Тлт при ишемическом инсульте

II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

При наличии показаний (клинический диагноз ишемического инсульта, возраст от 18 до 80 лет, время не более 3 часов от начала заболевания –«терапевтическое окно») в экстренном порядке показана реперфузионная терапия  ишемического инсульта.
Экстренно необходимы:
1. Клинический осмотр с оценкой неврологического статуса по шкале NIHSS.
2. Мониторирование АД не реже, чем каждые 15 минут, в случаях когда АД систолическое более 185 мм.рт.ст., АД диастолическое более 105 мм.рт.ст. необходима коррекция АД.
3. Проведение лабораторных исследований крови (общий анализ крови с обязательным определением числа тромбоцитов, определение уровня гликемии, АЧТВ и МНО).
4. Установка периферического венозного катетера.
5. Мониторирование неврологического статуса.

Внутривенная тромболитическая терапия (ТЛТ) при ишемическом инсульте должна проводиться в условиях палаты блока интенсивной терапии многопрофильного стационара при обязательном наличии круглосуточных служб нейровизуализации и лабораторной диагностики. Показания и противопоказания к тромболизису оцениваются еще на этапе приемного покоя, см. протокол «Клинический протокол. Острый инсульт. Приемный покой». Риск  и потенциальная польза тромболизиса должны обсуждаться с пациентом и его семьей. После чего пациентом или его уполномоченным законным представителем подписывается информированное согласие.

Пациент, получающий тромболитическую терапию, также наблюдается в соответствии с основными принципами лечения острого инсульта, см. протокол «Клинический протокол. Ишемический инсульт. Блок нейрореанимации».

1. Базисная терапия (вне зависимости от характера инсульта)
– контроль и обеспечение функционирования жизненно важных функций (дыхание, центральная гемодинамика)
– мониторирование и коррекция уровня оксигенации
– контроль температуры тела
– контроль основных параметров гомеостаза
– контроль за глотанием
– контроль за состоянием мочевого пузыря, кишечника, кожных покровов.
2. Лечение сопутствующих неврологических нарушений (отек головного мозга, судорожный синдром, острая окклюзионная гидроцефалия, кровоизлияние в зону инфаркта, дислокация)
3. Ранние реабилитационные мероприятия
4. Профилактика и терапия висцеральных осложнений (пневмония, ТЭЛА, тромбоэмболии глубоких вен нижних конечностей, пептические язвы, пролежни и др.)

Реперфузионная терапия ишемического инсульта
Основные методы реперфузии:
1. Восстановление и поддержание системной гемодинамики (удержание АД на перфузионно достаточном уровне)
2. Тромболизис
3. Гемангиокоррекция (антикоагулянтная и антиагрегантная терапия).
Реперфузия должна быть активной и кратковременной с реперфузионным периодом не более 3-6 часов.

Тромболитическая терапия
Тромболитическая терапия (ТЛТ) – единственный метод с высокой степенью доказательности, приводящий к реканализации.

Виды тромболитической терапии:
Медикаментозная ТЛТ
– системный (внутривенный тромболизис)
– внутриартериальный (селективный тромболизис)
– комбинированный (внутривенный+ внутриартериальный, внутриартериальный+механический)
 
Механическая ТЛТ
– УЗ деструкция тромба
– аспирация тромба ( с использованием устройств Catch, Merci Retrieval System)
 
Показания для внутривенной ТЛТ
1. Клинический диагноз ишемического инсульта
2. Возраст от 18 до 80 лет
3. Время не более 3 часов от начала заболевания

Противопоказания для внутривенной ТЛТ
1. Время появления первых симптомов больше 3 часов от начала заболевания или не известно (например «ночной» инсульт).
2. АД систолическое более 185 мм.рт.ст., АД диастолическое более 105 мм.рт.ст.
3. КТ- иили МРТ- признаки внутричерепного кровоизлияния, опухоли мозга, артериовенозной мальформации, абсцесса мозга, аневризмы церебральных сосудовили МРТ признаки.
4. КТ- иили МРТ-признаки обширного инфаркта мозга: очаг ишемии распространяется на территорию более бассейна средней мозговой артерии.
5. Бактериальный эндокардит.
6. Гипокоагуляция.
– прием непрямых антикоагулянтов и МНО менее 1,5
– в предшествующие 48 часов вводился гепарин и АЧТВ выше нормы
7. Предшествующие инсульт или тяжелая черепно-мозговая травма в течении 3 месяцев.
8. Неврологические симптомы за время наблюдения существенно регрессировали, легкий инсульт (NIHSS менее 4 баллов).
9. Тяжелый инсульт (NIHSS более  24 баллов).
10. Легкие и изолированные неврологические симптомы (дизартрия, атаксия)
11. Проводится дифференциальная диагностика с субарахноидальным кровоизлиянием.
12. Геморрагические инсульты в анамнезе.
13. Инсульты любого генеза в анамнезе у больного сахарным диабетом.
14. Инфаркт миокарда в течении последних 3 месяцев.
15. Желудочно-кишечные кровотечения или кровотечения из мочеполовой системы за последние 3 недели.
16. Большие операции или тяжелые травмы за последние 14 суток, малые операции или инвазивные вмешательства в последние 10 дней.
17. Пункции трудно прижимаемых артерий за последние 7 суток.
18. Беременность, а также 10 дней после родов.
19. Количество тромбоцитов менее 100*109л.
20. Глюкоза крови менее 2,7 ммольл или более 22 ммольл.
21. Геморрагические диатезы, включая почечную и печеночную недостаточность
22. Данные о кровотечении или острой травме (переломе) на момент осмотра.
23. Низкая степень самообслуживания до инсульта (по модифицированной шкале Рэнкина менее 4 баллов), (приложение 2).
24. Судорожные приступы в дебюте заболевания, если нет уверенности, что приступ является клинической манифестацией ишемического инсульта с постиктальным резидуальным дефицитом в анамнезе.

Дозы и методика введения препарата
В качестве тромболитика  на сегодняшний день (опираясь на доказательность) возможно применение  единственного препарата- рекомбинантный тканевой активатор фибриногена (rt-PA) (Альтеплаза, Актилизе, «Берингер Ингельхайм) в дозе 0,9 мгкг массы тела пациента, 10% препарата вводят внутривенно болюсно, остальную дозу внутривенно капельно в течении 60 минут как можно раньше в пределах 3 часов после начала ишемического инсульта.

Протокол ведения пациентов при ТЛТ
– Оценивать витальные функции (частоту пульса и дыхания, сатурацию крови кислородом, температуру тела) и неврологический статус с оценкой по шкале NIHSS каждые 15 минут в процессе введения альтеплазы, каждые 30 минут в последующие 6 часов и каждый час до истечения 24 часов после введения препарата.
– Контролировать АД каждые 15 минут в первые 2 часа, каждые 30 минут последующие 6 часов и каждый час до истечения 24 часов после введения препарата.
– Измерять АД каждые 3-5 минут при систолическом АД выше 180 мм.рт.ст. или диастолическом выше 105 мм.рт.ст. и назначить антигипертензивные препараты для поддержания его ниже этих пределов.
– Контролировать и корректировать уровень глюкозы на рекомендуемом уровне.
– Воздержаться от использования назогастральных зондов, мочевых, внутрисосудистых катетеров в первые сутки после ТЛТ (при необходимости установка их до ТЛТ).
– При наружных кровотечениях применять давящие повязки.
– Следить за признаками появления крови в моче, кале, рвотных массах.

Если у пациента повысилось АД , появилась сильная головная боль, тошнота или рвота, прекратить введение альтеплазы и срочно провести повторную КТ мозга.
Пациент должен соблюдать постельный режим и воздержаться от еды в течении 24 часов.
Повторные нейровизуализационные исследования (КТ или МРТ головного мозга) необходимо провести через 24 часа или ранее при ухудшении состояния пациента. Транскраниальное доплерографическое мониторирование  оказывает дополнительное воздействие ультразвуком, улучшая эффект фибринолиза (при постоянном  зондировании в диагностическом режиме  2 МГц), осуществляет верификацию реканализации или реокклюзии.
Из-за высокого риска геморрагических осложнений следует избегать назначения антиагрегантов и антикоагулянтов первые 24 часа! после проведения ТЛТ. Перед назначением антикоагулянтов и антиагрегантов у пациентов после ТЛТ необходимо проведение КТМРТ головного мозга для исключения геморрагических осложнений.

Осложнения ТЛТ и неблагоприятные реакции
Наиболее частыми  неблагоприятными  реакциями при введении альтеплазы являются геморрагические осложнения. Выделяют следующие типы кровотечений, связанных с ТЛТ:
– Поверхностные кровоизлияния (подкожные, внутримышечные- в местах инъекций, ушибов; кровотечения со слизистой ротовой полости)
– Внутренние кровоизлияния  (в желудочно-кишечном или урогенитальном тракте, в забрюшинном пространстве, центральной нервной системе или кровотечения из паренхиматозных органов).

При лечении острого ишемического инсульта наиболее грозными являются симптомные внутримозговые кровоизлияния, в первую очередь:
1. Геморрагические трансформации ишемического очага.
Выделяют следующие формы:
1. Геморрагический инфаркт:
– геморрагический инфаркт 1 типа (небольшие петехии)
– геморрагический инфаркт  2 типа (сливающиеся петехии)
2. Паренхиматозное кровоизлияние:
– паренхиматозное кровоизлияние 1 типа (менее 30% объема инфаркта)
– паренхиматозное кровоизлияние 2 типа (более 30% объема инфаркта)-симптомное внутримозговое кровоизлияние. Геморрагические трансформации ишемического очага определяются как симптомные, если развитие трансформации приводит к усугублению неврологической симптоматики на 4 балла по шкале  NIHSS или смерти пациента.

2. Кровоизлияние вне очага
Кроме этого, различают ранние, возникающие в интервале до 24-36 ч. От проведения ТЛТ и поздние геморрагические трансформации.
В случае развития потенциально опасного кровотечения ведение альтеплазы должно быть прекращено. В большинстве случаев необходимости в замещении факторов свертывания не возникает вследствие короткого периода полувыведения альтеплазы. У большинства пациентов с геморрагическим осложнением достаточно прекращения введения альтеплазы и осуществления  мануальной компрессии кровоточащего сосуда. В случаях, когда консервативные меры недостаточны, показано использование препаратов крови (криопреципитата, свежезамороженной плазмы).
Значительно реже на фоне введения альтеплазы возникают аллергические реакции м ангионевротический отек язвка и губ. У некоторых пациентов введение альтеплазы сопровождается тошнотой и рвотой.

Внутриартериальный тромболизис при ишемическом инсульте
Внутриартериальный тромболизис показан пациентам с окклюзией проксимальных сегментов интрацеребральных артерий. Применение  внутриартериального тромболизиса предполагает пребывание пациента в инсультном центре высокого уровня с круглосуточным доступом к церебральной ангиографии. Внутриартериальный тромболизис является методом выбора у пациентов с тяжелым ишемическим инсультом давностью до 6 часов, при инсульте в вертебро-базилярном бассейне до 12 часов. Во время эндоваскулярного вмешательства возможны внутриартериальное  введение тромболитика (Альтеплаза) и применение  механических методов реканализации. Важным является то, что возможность проведения эндоваскулярного вмешательства в большинстве случаев не должно быть основанием для отказа от внутривенной ТЛТ согласно показаниям.
 
Показания для внутриартериального тромболизиса
1. Клинический диагноз ишемического инсульта с оценкой по шкале NIHSS не менее 10 баллов и не более 24 баллов.
2. Возраст от 18 до 75 лет.
3. Время не более 6 часов от начала заболевания.
 
Противопоказания для внутриартериального тромболизиса
Отбор пациентов для эндоваскулярных (внутриартериальных) вмешательств при остром ишемическом инсульте осуществляется на основании критериев исключения аналогичных противопоказаниям для внутривенной ТЛТ. Эндоваскулярные вмешательства проводятся под многокомпонентным медикаментозным наркозом в отделении рентгенохирургических методов диагностики и лечения.

Введение

Ишемический инсульт (ИИ) — одна из ведущих причин смертности и инвалидизации во всем мире. Широкая распространенность и тяжесть последствий этого недуга делают его острой медико-социальной проблемой.

В марте 2018 г. в ходе обсуждения проекта «В объективе — инсульт» главным специалистом по медицинской реабилитации Минздрава России профессором Г.Е. Ивановой в качестве одной из проблем совершенствования системы медицинской помощи при инсульте было названо недостаточно частое применение тромболитической терапии (ТЛТ), которая в России проводится лишь в 3,5% случаев. В качестве ближайшей задачи определено увеличение этого числа до 5%, а в перспективе, с появлением новых технологий и средств, — до 40%[1].

Первый опыт использования тромболитических препаратов при ИИ был обнародован в США еще в 1958 г. [2].Исследование результативности ТЛТ с применением фибринолизин-гепариновой смеси при ИИ, начатое в Советском Союзе в первой половине 1960-х гг., показало ее эффективность в первые 3–6 ч от начала ИИ. Тогда же были определены и основные показания и противопоказания к ТЛТ. Однако «широкое клиническое внедрение ТЛТ было отложено вследствие отсутствия точной диагностики характера церебрального инсульта и значительной частоты геморрагических осложнений» [2].Новый этап в развитии ТЛТ при ИИ начался с внедрением в клиническую практику рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (ТАП) в сочетании с компьютерной и магнитно-резонансной томографией (КТ/МРТ-диагностикой), позволяющими точно установить характер инсульта [2]. В настоящее время частота ТЛТ в Европе и Северной Америке составляет 5–15%. В Российской Федерации число ТЛТ при ИИ в 2017 г. превысило 13 500 процедур, а, по данным Департамента здравоохранения, за первые 6 мес. 2018 г. в Москве ТЛТ получили 18,7% больных с ИИ, поступивших в специализированные сосудистые центры в первые 4,5 ч заболевания [2].

Системную ТЛТ с использованием альтеплазы исследователи оценивают как наиболее эффективный и безопасный метод реперфузии в первые 4,5 ч от начала развития ИИ [3].Неинвазивное вмешательство, которое представляет собой внутривенный тромболизис, — его главное достоинство; недостаток же заключается в невозможности полноценного контроля введения фибринолитика [3].Применение альтеплазы называют «золотым стандартом» ТЛТ (системной и селективной) ИИ, поскольку данный препарат обладает умеренной избирательной активностью, у него отсутствуют антигенные свойства и крайне низок риск развития аллергических реакций [4].

Освоение методики системной ТЛТ севастопольскими неврологами началось в 2016 г. и стало возможным, как было сказано, благодаря внедрению в клиническую практику КТ и МРТ, позволяющих диагностировать характер инсульта. Создание в 2017 г. на базе 1-й городской больницы им. Н.И. Пирогова Регионального сосудистого центра (РСЦ) открыло возможность более широкого применения системной ТЛТ при остром ИИ, постепенно ставшей обычной практикой в неврологическом отделении для больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения. Так, по итогам 8 мес. 2019 г. в РСЦ поступили 1226 больных с диагнозом ИИ, из которых в терапевтическом окне находились 217 (16,8%) человек. Из них тромболизис выполнен 127 (13,6%) пациентам (при целевом показателе 4%). Однако как на этапе освоения, так и в настоящий момент по-прежнему актуальными для нас, врачей-практиков, остаются вопросы, связанные с безопасностью и эффективностью данного метода, а также с индивидуальными проблемами пациентов, ограничивающими его применение.

Цель работы: на основе личного опыта применения ТЛТ попытаться: 1) систематизировать результаты, полученные при проведении тромболитических процедур, оценив их безопасность (развитие/отсутствие геморрагических осложнений и аллергических реакций) и эффективность с учетом пола и возраста пациентов; 2) определить факторы, ограничивающие применение ТЛТ.

Собственные результаты

Ниже приведены данные, характеризующие опыт одного врача. Подсчет примененных тромболитических процедур начат в июне 2018 г. (рис. 1). Всего с июня по декабрь 2018 г. проведено 44 процедуры ТЛТ, с января по июль 2019 г. — 37, таким образом, суммарно за рассматриваемый период эту процедуру выполнили 81 раз.

Анализ возможностей использования, эффективности ТЛТ выполнен на основе данных, полученных за период с января по июль 2019 г.

Заметим, что применить ТЛТ для оказания помощи пациентам с ИИ нам удалось лишь в 30% случаев. Какие же факторы ограничили применение ТЛТ?

По мнению исследователей данной проблемы [3], такими факторами являются:

время начала проведения терапии;

наличие и размер области мозга с потенциально обратимыми изменениями;

особенности системной и локальной гемодинамики;

факторы гемостаза;

чувствительность вещества головного мозга к ишемии;

степень повреждения гематоэнцефалического барьера [3].

Временной фактор, стоящий в этом перечне на первом месте, определяется наличием/отсутствием окна терапевтических возможностей (4,5 ч от момента начала развития инсульта). Наши наблюдения подтверждают его значимость среди всех препятствий, ограничивающих применение ТЛТ: из 103 больных, госпитализированных нами с диагнозом ИИ, 52 (50,5%) находились вне терапевтического окна (табл. 1). Однако в большинстве случаев даже при наличии окна терапевтических возможностей действовать приходилось в условиях крайнего срока, поскольку в реальных условиях мы часто сталкиваемся с одновременным поступлением сразу нескольких больных, требующих немедленного осмотра и диагностических процедур. Связанные с этим объективные затруднения приводят к неизбежным потерям и без того строго ограниченного времени. Быстрота и слаженность действий медперсонала, участвующего в процедуре ТЛТ, бесперебойная работа диагностического оборудования имеют при этом большое, часто решающее значение. В таблице 1 приводятся данные, иллюстрирующие соотношение между фактором времени и другими факторами, препятствующими проведению ТЛТ. Так, невозможность проведения тромболизиса в 17,5% случаев оказалась связана с наличием у пациентов таких противопоказаний, как неконтролируемая артериальная гипертензия, нарушение трофики в суставах и конечностях, проблемы свертываемости крови. Примерно в 2% случаев мы столкнулись с отказом пациентов от ТЛТ.

Помимо временного фактора, наличия противопоказаний, согласия больного и его родственников при проведении ТЛТ важно учитывать и возраст пациентов. Согласно инструкции по применению препарата альтеплазы, рекомендациям Европейской организации по борьбе с инсультом (European Stroke Organisation), Российским клиническим рекомендациям по проведению тромболитической терапии при ишемическом инсульте [5] больным моложе 18 лет проводить ТЛТ не следует, а пациентам старше 80 лет — проводить с особой осторожностью.Большинство исследователей сходятся во мнении, что проведение ТЛТ у лиц старше 80 лет не ассоциировано с увеличением осложнений, например геморрагической трансформацией очага поражения головного мозга, и, следовательно, не приводит к увеличению смертности [6]. Хорошая степень восстановления нарушенных неврологических функций (26–30%) служит доказательством того, что проведение тромболизиса у пациентов как в возрасте 80–89 лет, так и в возрасте 90–99 лет одинаково безопасно и эффективно [6].

Относительно пациентов молодого возраста (до 45 лет) приводятся данные, свидетельствующие о более благоприятном исходе заболевания с низкой частотой симптомной геморрагической трансформации илучшей степенью восстановления нарушенных неврологических функций [6]. На этом основании делается вывод о том, что ТЛТ эффективна и безопасна во всех возрастных группах. Однако чем старше больные, тем выше количество функционально неблагоприятных исходов и смертей [6].

Далее в нашей работе мы постарались проследить взаимосвязь эффективности и безопасности ТЛТ с полом и возрастом пациентов. Результаты ТЛТ оценивались следующим образом:

положительная динамика — регресс неврологического дефицита при успешности реканализации и реперфузии;

отсутствие динамики — не наблюдается каких-либо изменений вследствие отсутствия реканализации и/или развития необратимого повреждения вещества мозга в очаге поражения;

отрицательная динамика — клиническое ухудшение (проявляется развитием осложнений, прежде всего геморрагических, реокклюзии или реэмболии или нарастанием отека головного мозга в случае незначительного эффекта ТЛТ).

В таблице 2 представлены данные, позволяющие проследить взаимосвязь эффективности ТЛТ и пола и возраста пациентов. Мы разделили наших пациентов на 6 возрастных групп: 1-ю (20–49 лет), 2-ю (50–59 лет), 3-ю (60–69 лет), 4-ю (70–79 лет); 5-ю (80–89 лет), 6-ю (90 и более лет). Оценка эффективности и безопасности ТЛТ (положительная динамика, отсутствие динамики, отрицательная динамика, отсутствие/наличие аллергических реакций) выполнена по результатам суточного наблюдения. Согласно Российским клиническим рекомендациям по проведению тромболитической терапии при ишемическом инсульте в течение суток необходимо контролировать динамику неврологического статуса; положительная динамика в течение первых 24 ч после проведения ТЛТ, как правило, позволяет прогнозировать последующее хорошее восстановление [5].

Обобщая наши наблюдения, можно привести следующие данные.

Общее количество пациентов, перенесших процедуру ТЛТ, — 37. Случаев аллергической реакции не установлено.

Количество мужчин и женщин среди наших пациентов оказалось почти равным (19 и 18 человек соответственно).

Самая старшая возрастная группа (90–99 лет) представлена единственным пациентом — женщиной 92 лет, у которой в результате ТЛТ отмечена положительная динамика (восстановление нарушений мимики и речи).

Самая многочисленная группа (10 человек) — пациенты 60–69 лет, число мужчин и женщин одинаковое. Результаты ТЛТ в каждой из подгрупп совпали: у 4 мужчин и 4 женщин отмечено полное или частичное восстановление нарушенных функций (положительная динамика); у 1 мужчины и 1 женщины динамика отсутствовала (не произошло каких-либо изменений); показатель эффективности ТЛТ в этой группе самый высокий — 82%; отрицательная динамика у представителей этой группы не наблюдалась.

По эффективности тромболитической процедуры возрастные группы могут быть ранжированы следующим образом:

60–69 лет — 82%;

20–49 лет — 80%;

50–59 лет — 75%;

70–79 лет — 43%;

80–89 лет — 33%.

(Группа 90–99 лет, состоящая из 1 человека, в рейтинг не включена.)

Случаи отрицательной динамики с летальным исходом отмечены в 2 группах (70–79 лет и 80–89 лет): у женщины 79 лет и мужчины 84 лет. Однако в обоих случаях, по данным патолого-анатомического исследования, непосредственная связь летального исхода с перенесенной процедурой ТЛТ не установлена. В возрастной группе 80–89 лет отмечен 1 случай геморрагической трансформации (у мужчины 88 лет).

Общее количество женщин, у которых после ТЛТ отмечено полное или частичное восстановление нарушенных функций (14 человек, 58%), превышает количество мужчин с положительной динамикой (10 человек, 42%).

Общий показатель эффективности ТЛТ довольно высок и составляет 64,9% (24 человека из 37) против 8,1% (3 человека) случаев отрицательного эффекта и 27% (10 человек) — отсутствия какого-либо эффекта данной процедуры.

Заключение

Результаты проведенных нами наблюдений позволяют сделать следующие выводы о достоинствах ТЛТ:

достаточно высокая эффективность и безопасность системного тромболизиса с применением альтеплазы;

неинвазивность и низкий риск развития аллергических реакций;

несмотря на определенное снижение показателей эффективности ТЛТ с увеличением возраста пациентов, они остаются достаточно высокими для того, чтобы рекомендовать этот метод лечения, в т. ч. пациентов старших возрастных групп.

Метод системной ТЛТ в современной практике врача-невролога — очень важный и достаточно эффективный инструмент оказания экстренной помощи больным с острым ИИ; однако целый ряд объективных факторов (в частности, жесткие временные рамки, наличие противопоказаний, невозможность полноценного контроля введения фибринолитика) ограничивают его применение. Следовательно, проблема поиска оптимальных способов лечения больных с острым ИИ по-прежнему актуальна.