Мареев лечение хронической сердечной недостаточности
Лечение больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), кроме устранения симптомов декомпенсации и улучшения качества жизни, в идеале должно быть направлено на улучшение прогноза и продления жизни больных. Это особенно важно, так как синдром ХСН имеет неблагоприятное течение и приводит большинство пациентов к гибели в течение нескольких лет. Приблизительные показатели годичной смертности составляют 10 – 12% при I ФК, 20-25% при II ФК, до 40% при III ФК и до 66% при самом тяжелом IV ФК. По данным Фремингемского исследования, средняя 5-летняя выживаемость мужчин составляла 38%, а женщин – 58%. И это при том, что в анализ были включены все пациенты, большинство из которых имели начальные признаки ХСН.
Смертность больных с выраженной ХСН сравнима с летальностью от осложненного рака легкого. По данным В.В.Герасимовой, анализировавшей течение ХСН у больных, наблюдавшихся в Институте кардиологии им. А.Л.Мясникова в 1977 – 1986 гг., 3-летняя выживаемость пациентов с ХСН составила лишь 27%. Поэтому столь много внимания уделяется в последнее время воздействию проводимой терапии на выживаемость больных с ХСН.
Специальное 16-летнее исследование выживаемости больных с ХСН в двух группах (1977 – 1986 гг., 323 больных и 1987 – 1992 гг., 141 больной) имело своей целью оценить изменение прогноза пациентов в соответствии с изменением взглядов на тактику лечения декомпенсации. Больные двух групп не различались по возрасту (50,2 ± 13,4 года против 48,7 ± 12,4 года), преобладанию мужчин (67,5% против 78,7%), длительности декомпенсации (45,8 ± 6,3 мес против 42,3 ± 7,5 мес) и тяжести ФК ХСН (3,58 ± 0,48 против 3,59 ± 0,62). Около половины пациентов имело мерцательную аритмию (47,7% в период с 1977 по 1986 г. и 52,5% в период с 1987 по 1992 г.), около 70% – желудочковые нарушения сердечного ритма (69,6% и 70,6% соответственно), средняя ФВ составила 20,2% и 20,6% соответственно.
Изменение тактики лечения ХСН за годы наблюдения привело к заметным различиям в назначении основных лекарственных средств пациентам двух групп. Все больные, учитывая тяжесть , регулярно получали лечение мочегонными средствами. Из остальных препаратов мы проанализировали динамику назначения сердечных гликозидов (в нашем исследовании в 97% случаев это был дигоксин), ингибиторов АПФ (в нашей группе 96% пациентов лечились каптоприлом), отрицательных ино- и хронотропных препаратов, к которым мы отнесли амиодарон и b-адреноблокаторы, а также вазодилататоров (в большинстве случаев нитраты и нифедипин). Результаты представлены в табл. 1.
Таблица 1. Назначение основных лекарственных средств (в %) у пациентов двух групп
| Препарат | 1977 – 1986 гг. (n = 323) | 1987 – 1992 гг. (n =141) |
| Дигоксин | 96,3 | 90,8 |
| Каптоприл | 4,3 | 58,2 |
| Амиодарон | 10,2 | 24,8 |
| b-Блокаторы | 1,2 | 9,8 |
| (-) Ино и хронотропные | 11,4 | 34,6 |
| Вазодилататоры | 66,4 | 65,0 |
Как видно из табл. 1, основные различия выявились в резком (более чем в 13 раз) увеличении частоты назначения каптоприла, значительном росте использования амиодарона или b-блокаторов (в 3 раза) и некотором снижении частоты назначения дигоксина. В последнем, подвергнутом анализу 1992 г., дигоксин применялся у 82,1% пациентов и у такого же процента больных использовались ИАПФ.
Анализ кривых дожития больных в двух группах выявил очевидные различия (рис. 1).
Как видно из рис. 1, достигнуто существенное улучшение выживаемости больных, леченных в 1987 – 1992 гг. Через 1 год лечения умерло 33% больных, через 2 года – 43% и через 3 года наблюдения – 53% (в группе сравнения 37, 53 и 64% соответственно). Снижение риска смерти составило 20%, расхождение кривых становилось достоверным, начиная с 39-го месяца.
Особенно выражено улучшение в группе пациентов с ДКМП, в ней снижение риска смерти составило 49%, расхождение кривых было достоверным, начиная с 15-го месяца. Смертность через 1, 2 и 3 года составила соответственно 36, 39 и 52%, в то время как в группе 1977 – 1986 гг. эти показатели были значительно хуже (52, 70 и 81% соответственно). Однако в группе пациентов с ишемической этиологией ХСН расхождения кривых выживаемости практически не было и снижение риска смерти составило только 2%. Очевидно, что летальность пациентов с ИБС и ХСН зависит не только от прогрессирования декомпенсации, но и от возможного обострения коронарной недостаточности. Поэтому реальным вкладом в улучшение прогноза этой категории больных может быть не только изменение медикаментозной терапии, но и мероприятия, направленные на реваскуляризацию миокарда.
Анализ влияния каждого из компонентов проводимой терапии был призван выявить “вклад” каждого из видов лечения ХСН в изменение прогноза больных с ХСН.
Дигоксин. Анализ выживаемости в группах больных, получавших и не получавших лечение дигоксином, показал очень малые различия. Суммарное снижение риска смерти было недостоверным и составило 5%. Годичная смертность составила 36% в обеих группах, двухгодичная – 49% в группе дигоксина и 56% – без дигиталиса, трехгодичная – 60 и 64% соответственно. Эти результаты были подтверждены в крупном многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании DIG, в котором наблюдали влияние дигоксина на прогноз больных с ХСН и синусовым ритмом (7788 больных, пять лет наблюдения). Результаты этого исследования подтвердили, что дигиталис не влияет на прогноз больных с ХСН. Риск смерти при использовании дигоксина увеличился на 1%, что, конечно, не значимо, в то же время лечение дигоксином позволило достоверно уменьшить (на 28%) число госпитализаций, связанных с обострением ХСН. Современный взгляд на роль дигоксина при лечении ХСН заключается в следующем: дигиталис позволяет улучшить симптоматику и снизить частоту обострений декомпенсации, но не улучшает прогноза больных с ХСН. Особенно осторожным должно быть назначение дигоксина у больных с постинфарктным кардиосклерозом при сохраненном синусовом ритме.
Диуретики. Специальных исследований по влиянию диуретиков на прогноз больных с ХСН не проводилось, так как создать группу плацебо из декомпенсированных больных с одышкой и гипергидратацией невозможно с этической точки зрения. Тем не менее известны многие побочные проявления применения диуретиков, которые могут негативно влиять на прогноз больных – активация нейрогормонов и электролитные нарушения. Поэтому принцип назначения мочегонных препаратов у больных с ХСН – только по показаниям, в минимальных действующих дозах и вместе с ингибиторами АПФ, блокирующими большинство негативных реакций от действия мочегонных препаратов.
Ингибиторы АПФ. В нашем исследовании был использован каптоприл, ставший “золотым стандартом” в лечении ХСН. Анализ кривых дожития проводили в группах больных, получавших или не получавших лечение каптоприлом. Эффект от назначения препарата был выражен как в группе в целом, так и во всех подгруппах пациентов с разной этиологией ХСН.
Как видно из рис. 2, снижение риска смерти при применении каптоприла составило 39%, причем достоверное расхождение кривых отмечалось уже через 6 мес после начала лечения.
Смертность через 1, 2 и 3 года лечения в группе, получавшей каптоприл, составила 24, 31 и 46% соответственно, что заметно ниже показателей у больных, не получавших ингибиторы АПФ (39, 54 и 64% соответственно). Каптоприл оказался единственным из исследованных нами препаратов, который достоверно снижал риск смерти у больных с ИБС (на 26%). У больных же с ДКМП использование каптоприла в буквальном смысле изменило жизнь – снижение риска смерти составило 60%.
Прослеживается определенная закономерность в частоте применения ингибиторов АПФ и смертности больных с ХСН. Так, в исследовании, проводившемся по заказу Института Здоровья США в 1994 г., было показано, что в группах больных, имеющих плохой прогноз (умершие внезапно или от прогрессирования ХСН), назначение ингибиторов АПФ было осуществлено достоверно реже, чем у пациентов, имевших благоприятный прогноз.
Таблица 2. Влияние основных классов лекарственных препаратов на клинику, качество жизни и прогноз больных с ХСН.
| ПрепаратПрогноз | |||
| Дигиталис | + | ||
| Мочегонные | + | ?- | ? |
| ИАПФ | + | + | + |
| b-Блокаторы* | + | ? | + |
| Амиодарон* | ? | ?+ | |
| Вазодилататоры* | + | ? | |
| БМКК* | + | ? | ?+ |
| П р и м е ч а н и е. * – “сверху” (дополнительно) на ингибиторы АПФ. | |||
Однако необходимо напомнить, что согласно современным требованиям “медицины, основанной на доказательствах”, невозможно распространение данных, полученных при применении одного из препаратов на всю группу лекарственных средств. К настоящему времени лишь шесть ингибиторов АПФ (каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл, трандолаприл и зофеноприл) доказали свое положительное влияние на прогноз больных с декомпенсацией (большинство исследований перечислено в статьях публикуемых в этом номере журнала).
Положительное влияние ингибиторов АПФ на прогноз больных с ХСН отмечено практически во всех исследованиях. Именно это свойство ингибиторов АПФ и позволило им стать “краеугольным камнем” в лечении декомпенсации.
Препараты с отрицательным ино- и хронотропным действием. К этой категории препаратов относятся прежде всего b-адреноблокаторы и амиодарон. Вопросы, связанные с применением b-адреноблокаторов и их влиянием на прогноз больных с ХСН, подробно рассмотрены в специальной статье в этом номере журнала. Наши данные свидетельствуют о том, что использование b-адреноблокаторов дополнительно к ингибиторам АПФ, мочегонным препаратам и гликозидам приводит к снижению риска смерти больных на 61%. Как уже указывалось выше, сегодня b-адреноблокаторы становятся полноправным четвертым препаратом для комплексного лечения ХСН.
Рис. 1. Выживаемость больных с ХСН в периоды с 1977 по 1986 г. и с 1987 по 1992 г.
Менее однозначен вопрос о целесообразности применения амиодарона в комплексной терапии ХСН. Результаты многоцентровых иисследований во многом противоречивы. Метаанализ всех известных исследований по использованию амиодарона в комплексной терапии больных с симптомами ХСН свидетельствует о способности этого препарата снижать риск смерти на 13%. Однако окончательный ответ на вопрос о полезности и безопасности применения амиодарона в комплексной терапии ХСН требует дальнейших исследований.
Наши данные свидетельствуют, что амиодарон снижал риск смерти больных с выраженной ХСН на 34%, однако в группе больных с ишемической этиологией сердечной недостаточности эффект амиодарона был недостоверным и снижение риска смерти составило лишь 11%.
Поэтому сегодня можно говорить о целесообразности применения амиодарона (или b-блокатора со свойствами антиаритмика III класса – соталола) для лечения больных с ХСН, имеющих опасные для жизни желудочковые нарушения сердечного ритма. Именно в этих случаях амиодарон (соталол) наиболее вероятно может снижать риск смерти, преимущественно внезапной.
Рис. 2. Выживаемость больных с ХСН в зависимости от применения каптоприла
Периферические вазодилататоры. Вопрос о влиянии вазодилататоров на прогноз больных с ХСН достаточно противоречив. В давнем исследовании J.Cohn и соавт. было продемонстрировано, что комбинация изосорбида динитрата (нитросорбида) с гидралазином (апрессином), добавленная к комплексной терапии гликозидами и мочегонными, несколько снижала риск смерти декомпенсированных больных. Этот эффект без достаточных доказательств был отнесен к положительному действию нитрата. Никогда больше подобные результаты повторены не были. Более того, та же группа исследователей через 5 лет показала, что комбинация нитросорбида с апрессином достоверно уступает по влиянию на прогноз больных ингибитору АПФ эналаприлу. Наши данные свидетельствуют о способности нитратов недостоверно ухудшать прогноз больных с ХСН.
Рис. 3. Выживаемость больных с ИБС и ХСН III – IV ФК в зависимости от применения нифедипина
Учитывая крайне высокую популярность ингибиторов АПФ в лечении ХСН, вопрос о назначении вазодилататоров больным с ХСН в последние годы рассматривается лишь в контексте их комбинации с одним из ингибиторов АПФ. И с точки зрения наших сегодняшних взглядов, такая комбинация должна использоваться как можно реже и лишь при очевидных показаниях (например, приступы стенокардии достоверно урежающиеся при применении длительно действующих нитратов).
Блокаторы медленных кальциевых каналов. Вопрос о влиянии кальциевых антагонистов на прогноз больных с ХСН также весьма сложен. К сожалению, специальных многоцентровых исследований с верапамилом (исследования DAVIT I и DAVIT II предполагали включение больных, не имеющих признаков декомпенсации), позволяющих проанализировать его воздействие на прогноз больных с ХСН, не проводилось. В отношении дилтиазема известно, что у больных с ФВ менее 40% этот препарат достоверно ускоряет развитие декомпенсации и, хотя и недостоверно, но увеличивает смертность с 22 до 35% (р = 0,055). Остаются препараты группы дигидроперидинов. О негативных свойствах короткодействующей формы нифедипина в последнее время говорится достаточно много. На рис. 3 представлены полученные нашей группой кривые дожития больных с ишемической этиологией ХСН, леченных или не леченных нифедипином.
Как видно из рис. 3, повышенный риск смерти больных с ИБС и ХСН, которым назначается нифедипин, отмечается в первые полгода лечения (максимальное расхождение кривых регистрируется через 2 мес терапии). В дальнейшем кривые идут параллельно, т.е. больные, которые “переживают” первые месяцы лечения нифедипином, в дальнейшем переносят этот препарат вполне удовлетворительно.
Как известно, основные побочные реакции и осложнения от назначения блокаторов медленных кальциевых каналов группы дигидроперидинов при ХСН связаны с их способностью активировать нейрогуморальные системы организма. Ситуация может быть изменена двумя путями: назначением новых препаратов длительного действия, в меньшей степени активирующих нейрогормоны, а также назначением дигидроперидинов “сверху” на ингибиторы АПФ, блокирующие активность нейрогормональных систем организма.
Подобная попытка была сделана в исследовании PRAISE, в котором с успехом был применен амлодипин. На данных более 1000 пациентов было продемонстрировано недостоверное снижение риска смерти на 16%. И если в группе больных с ишемической этиологией ХСН прогноз пациентов, к сожалению, не менялся, то у пациентов с ДКМП снижение риска смерти с высокой достоверностью составило 55%. Следует предположить, что антагонисты кальция нового поколения (амлодипин) могут иметь хорошие перспективы для лечения ХСН (“сверху” на ингибиторы АПФ).
Рис. 4. Средняя длительность дожития больных с ХСН при разных видах терапии
В заключение представим данные о влиянии основных классов лекарственных препаратов на симптомы ХСН, качество жизни и прогноз больных с ХСН (табл. 2).
Пользуясь представленной таблицей, можно выбрать оптимальный для каждой клинической ситуации препарат.
Однако, как хорошо известно, лечение ХСН это вопрос комплексной терапии. Мы выделили четыре основных вида комплексной терапии ХСН и оценили их влияние на длительность жизни пациентов с декомпенсацией сердечной деятельности (рис. 4).
Как видно, использование комбинации гликозидов с диуретиками, бывшей “золотым стандартом” в 60-е годы, обеспечивает среднюю продолжительность жизни больного с выраженной ХСН до 20,5 мес. Добавление к терапии вазодилататоров и переход к “золотому стандарту” 70-х годов, позволяет увеличить продолжительность жизни до 24,1 мес. Использование в качестве третьего препарата ингибитора АПФ, что стало “золотым стандартом” 80-х годов, позволяет увеличить среднюю продолжительность жизни больных до 31,9 мес. И, наконец, применение четверной терапии – гликозиды + диуретики + ингибиторы АПФ + b-блокаторы позволяет увеличить продолжительность жизни больных с ХСН еще больше – до 36 мес. Именно эту комбинацию можно назвать “золотым стандартом” 90-х годов, ее применение позволяет оптимально улучшать прогноз декомпенсированных больных.
Литература:
1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных хронической сердечной недостаточностью.// Москва, Инсайт, 1997, 77 с.
2. Stevenson WG, Stewenson LW, Middlekauf HR, et al. Improving survival for patients with advanced heart failure: a study of 737 consecutive patients. J Am Coll Cardiol 1995;26:1417-23.
Источник
На протяжении более 200 лет с развитием медицинских знаний и внедрением новых лекарственных препаратов менялись принципы рациональной терпапии хронической сердечной недостаточности (ХСН). Незыблемым же оставалось лишь одно правило – при слабости сердечной мышцы необходимо применять лекарственные препараты, усиливающие сократимость миокарда. И очевидным казалось обратное – не возможно применять при слабости сердечной мышцы препараты, которые еще больше снижают сократимость миокарда. Поэтому все препараты с отрицательным инотропным эффектом априори считались противопоказанными для лечения ХСН. Во всех инструкциях к применению b-адреноблокаторов в качестве основного противопоказания указывалась сердечная недостаточность.
Впервые сомнения в правильности такой трактовки появились после неудачных попыток применения мощных положительных инотропных средств (см. статью С.Н.Терещенко в этом номере журнала), которые, несмотря на улучшение сократимости, при длительном лечении увеличивали смертность больных с ХСН. Для объяснения этих фактов потребовалось посмотреть на патофизиологические особенности ХСН под новым углом зрения. Рассмотрим ситуацию на примере. Если сравнить сердце больного с ХСН с усталой лошадью, везущей в гору тележку с грузом, то положительные инотропные средства сравнимы с хлыстом, которым возница подгоняет лошадь. Однако, с позиций здравого смысла, невозможно подгонять лошадь беспрерывно, так как все запасы ее сил в конечном итоге будут исчерпаны и она упадет замертво. И наоборот, если распрячь лошадь, дать ей отдохнуть, покормить, то, восстановив силы, она успешно сможет выполнить необходимую работу. Как гласит известная поговорка: тише едешь – дальше будешь. Иными словами, к началу 90-х годов стало возможным вполне логично обосновать, что применение препаратов с умеренным отрицательным инотропным действием может быть не противопоказано больным с декомпенсацией сердечной деятельности. Это направление поучило название – “новой концепции в лечении ХСН” [1].
Метаанализ 17 небольших плацебо-контролируемых исследований с разными b-блокаторами у больных с ХСН доказал правильность такого предположения. Снижение сердечного выброса происходило, как правило, лишь в первые дни (недели) лечения, затем фракция выброса (ФВ) начинала даже увеличиваться. Данные по 1902 больным свидетельствовали о среднем снижении частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 11 уд/мин и увеличении ФВ на 6% (с 24 до 30%) при длительном лечении b-блокаторами больных с декомпенсацией. При этом лишь у 15% пациентов препараты были отменены из-за побочных реакций [2].
Таким образом, было снято главное препятствие к попыткам использования отрицательных инотропных средств (прежде всего b-адреноблокаторов) в лечении ХСН.
С другой стороны, основным направлением в лечении декомпенсации к 90-м годам стало применение нейрогормональных модуляторов, прежде всего ингибиторов ангиотензинпревращающих ферментов (ИАПФ), блокирующих активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Но если посмотреть на функционирование основных нейрогормональных систем организма при ХСН, то очевидна связь между РААС и симпатико-адреналовой системой (САС) организма.
Взаимодействие САС и РАС при ХСН
Как видно из рисунка, основной эффектор РААС ангиотензин II , действуя на первый тип пресинаптических рецепторов, стимулирует повышенное образование норадреналина (НА), являющегося главным эффектором САС. В свою очередь, НА через стимуляцию b-рецепторов усиливает синтез ренина. Так замыкается порочный круг взаимной активации РААС и САС. Естественно возникает вопрос: если блокада АПФ, разрывающая этот порочный круг, хороша для лечения ХСН, почему не будет столь же разумной попытка разрыва этого порочного круга на уровне b-рецепторов?
Активация САС – это один из основных ранних компенсаторных механизмов при снижении сердечного выброса и начале развития сердечной недостаточности. Однако при ХСН имеет место длительная хроническая гиперактивация САС, которая из компенсаторной реакции превращается в фактор патогенный, способствующий прогрессированию и усугублению течения ХСН. Еще в 1984 г. была показана прямая связь между повышенным уровнем НА плазмы и смертностью больных с ХСН [3]. Исследования последних лет позволили суммировать негативное воздействие гиперактивации САС при ХСН:
1. Дисфункция и гибель кардиомиоцитов (путем некроза и апоптоза)
2. Ухудшение гемодинамики
3. Снижение плотности и аффинности b-адренорецепторов
4. Хроническая тахикардия
5. Гипертрофия миокарда
6. Провокация ишемии миокарда (за счет тахикардии, гипертрофии миокарда и вазоконстрикции)
7. Провокация аритмий
Исходя из изложенного, становится понятным, что теоретически имеется множество точек приложения действия b-адреноблокаторов при ХСН. Однако, как известно, только практика может быть критерием истины. Следовательно, необходимо проанализировать результаты клинических исследований с b-адреноблокаторами у больных с ХСН.
Впервые попытка применения b-блокаторов для лечения больных с дилатационной кардиомиопатией была сделана еще в середине 70-х годов группой исследователей в Швеции. Эти же авторы впервые опубликовали результаты неконтролируемых исследований, показавшие, что применение b-адреноблокаторов ассоциируется не только с уменьшением симптоматики, но и с лучшей выживаемостью больных с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) и ХСН [4].
Однако в 80-е годы эти данные воспринимались как курьез. Несмотря на положительные результаты применения b-блокаторов у больных после инфаркта миокарда, полученные в многоцентровых двойных слепых, рандомизированных исследованиях с разными препаратами этой группы (метопрололом, тимололом, соталолом и пропранололом), ХСН продолжали считать противопоказанием к их применению.
И только в 90-е годы был проведен ряд специальных исследований, включивший тысячи больных, позволивших окончательно ответить на вопрос о целесообразности и безопасности применения b-адреноблокаторов в лечении ХСН.
В первое из таких исследований, проводившееся в шведском городе Гетеборге, было включено 383 больных с ДКМП и ХСН, получавших метопролол в сравнении с плацебо на фоне стандартной терапии ИАПФ, мочегонными и, при необходимости, сердечными гликозидами [5]. Авторы назвали отчет о результатах этого исследования: ” Положительное действие b-блокаторов при ДКМП” и сообщили о значительном (на 34%), хотя и недостоверном снижении “конечных точек”, включивших случаи смерти или пересадки сердца. Однако этот эффект был достигнут за счет значительного снижения частоты пересадок, в то время как смертность в группе метопролола оказалась даже чуть выше (23 случая против 19).
Результаты исследования CIBIS, в котором анализировалась эффективность другого кардиоселективного b-адреноблокатора бисопролола у 641 больного с ХСН, оказались более значимыми и многообещающими. Показатель смертности, хотя и недостоверно, но снизился на 20%, а заболеваемость и госпитализация в связи с обострением ХСН уменьшились достоверно на 28%. Однако анализ показал, что достоверно благоприятный эффект b-адреноблокатора бисопролола был отмечен у больных с неишемической этиологией ХСН, ЧСС > 80 уд/мин и наиболее тяжелой (IV функциональный класс – ФК) декомпенсацией, в то время как у больных с постинфарктным кардиосклерозом эффективности препарата практически не было [6].
И, наконец, завершенные в 1996 г. два исследования с применением современного не кардиоселективного b-блокатора карведилола, обладающего дополнительно свойствами a-блокатора, вазодилататора и антиоксиданта, оказались удачными [7]. В Американской программе (1094 больных) по изучению карведилола впервые была продемонстрирована способность b-блокатора достоверно уменьшать риск смерти больных с декомпенсацией (на 65%) и частоту госпитализаций (на 38%). Эффективность карведилола у больных с умеренной ХСН была подтверждена в Австралийско-Новозеландском исследовании (415 больных), показавшем снижение риска смерти больных на 28% (р = 0,034). Причем, как и в исследовании CIBIS, эффективность препарата была более выражена у пациентов с тахикардией (ЧСС > 82 уд/мин) и низкой фракцией выброса (ФВ < 23%). Однако в отличие от предыдущего исследования положительное действие карведилола сохранялось и при ишемической этиологии ХСН и у больных с ДКМП.
После этого в 1997 г. карведилол был официально зарегистрирован в качестве четвертого препарата (“сверху” на ИАПФ, мочегонные и сердечные гликозиды) для терапии умеренной (I – II ФК) ХСН. Но это еще не являлось признанием идеи лечения b-адреноблокаторами больных с ХСН.
Во-первых, неубедительные результаты с кардиоселективными b-блокаторами не позволяли распространить итоги исследований с карведилолом на всю группу b-адреноблокаторов.
Во-вторых, сам карведилол обладает многими дополнительными свойствами, позволяющими считать его комплексным нейрогормональным модулятором со сложным механизмом действия, который включает как один компонент блокаду b1- и b2-рецепторов.
В-третьих, отсутствовало достаточное количество данных о способности карведилола улучшать прогноз больных с выраженной (III – IV ФК) ХСН.
Особое внимание было обращено на различия в действии некардиоселективных, “классических” препаратов, блокирующих и b1- и b2-рецепторы, и так называемых кардиоселективных препаратов, действующих преимущественно на b1-рецепторы. Понятие кардиоселективности на самом деле очень условно, так как все b-блокаторы в какой-то степени воздействуют на оба типа рецепторов. В норме у здоровых людей в миокарде существенно преобладают (80 – 85%) b1-рецепторы, поэтому препараты, преимущественно влияющие на этот тип рецепторов, и получили условное название “кардиоселективные”. За счет относительно слабого действия на b2-рецепторы в легких, периферических сосудах и других органах такие препараты вызывают меньше побочных реакций. Однако при ХСН ситуация существенно меняется, так как количество b1-рецепторов в миокарде декомпенсированных больных снижается, а b2-практически не изменяется. В итоге соотношение между b1 и b2 становится 60:40, а при тяжелой ХСН и менее. Поэтому при ХСН слабое влияние на b2-рецепторы определяет не только и не столько малое количество побочных реакций, сколько меньшую выраженность клинических эффектов. Можно суммировать возможные преимущества “классических” блокаторов b1- и b2-рецепторов в лечении декомпенсированных больных:
1) не происходит чрезмерного увеличения плотности b-рецепторов;
2) уменьшается синтез НА в миокарде (преимущественно за счет блокады пресинаптических b2-рецепторов);
3) при длительном лечении достоверно снижается уровень НА;
4) более существенно растет толерантность к физическим нагрузкам при большей экономичности выполнения работы.
Поэтому наибольшее внимание уделялось неселективным b-адреноблокаторам нового поколения с дополнительными механизмами действия. Считалось, что такие эффекты карведилола, как вазодилатация и антиоксидантная активность еще больше повышают его действенность у больных с ХСН. Очень выгодным оказалось и использование соталола, обладающего помимо b-блокады и свойствами антиаритмика III класса [8].
Предположения о том, что и кардиоселективные препараты могут быть эффективными в лечении ХСН, уже высказывались нами ранее [9] и получили подтверждение при оценке длительности дожития пациентов с ХСН в зависимости от типа проводимого лечения [10]. Однако необходимо было подтверждение этих гипотез результатами крупного многоцентрового исследования.
И, наконец, 1998 г. стал во многом знаменательным и переломным в отношении использования b-адреноблокаторов в лечении больных с сердечной недостаточностью, так как было закончено исследование СIBIS – II, включившее 2647 больных с выраженной ХСН (III – IV ФК). На фоне стабильного лечения ИАПФ, мочегонными и, при необходимости, сердечными гликозидами, был назначен один из наиболее высоко селективных b1-блокаторов бисопролол в сравнении с плацебо. Итоги этого исследования полностью доказали правильность идеи блокады b-рецепторов для лечения ХСН. Лечение бисопрололом ассоциировалось со снижением риска смерти больных на 32%, причем риск внезапной смерти уменьшался на 45%. Достоверно снизилось и общее число госпитализаций (на 15%) и число госпитализаций в связи с обострением ХСН (на 30%). Эффект препарата прослеживался во всех подгруппах больных и, что очень важно, был даже более выраженным у пациентов с ишемической этиологией, чем у больных c ДКМП.
Таким образом, с конца 1998 г. b-адреноблокаторы стали одним из основных средств (наряду в ИАПФ, мочегонными и гликозидами) лечения ХСН. Конечно, как и в случае с сердечными гликозидами, нужно соблюдать известную осторожность и не назначать b-блокаторы всем подряд декомпенсированным пациентам. Исследование CIBIS – II подтвердило предыдущие наблюдения, показавшие, что около 15% пациентов с ХСН не переносят лечение b-блокаторами. Естественно, невозможно или затруднено их применение у больных с выраженной легочной патологией, облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей и с другими противопоказаниями к назначению препаратов данной группы. Однако в остальных случаях неназначение b-адреноблокаторов декомпенсированным больным не имеет оправданий, так как врач сознательно уменьшает шансы своего пациента на лучшее течение заболевания и продление его жизни. Для того чтобы минимизировать возможные осложнения терапии, следует придерживаться следующих правил:
1. Лечение должно начинаться с малых доз (1/8 средней терапевтической) с медленным титрованием дозировок (удвоение доз не ранее чем через 2 – 3 нед при отсутствии противопоказаний) оптимальных. Этот процесс может растягиваться на месяцы (в исследовании CIBIS – II постепенное повышение дозы бисопролола с 1,25 до 10 мг производили в течение 6 мес).
2. Наиболее вероятен положительный эффект у больных с тяжелой ХСН (III – IV ФК), низкой ФВ (< 30%) и тахикардией (> 80 уд/мин).
3. При сопутствующих желудочковых нарушениях сердечного ритма обычно более эффективны некардиоселективные b-адреноблокаторы, особенно соталол с его дополнительными свойствами антиаритмика.
4. У больных с умеренной ХСН при отсутствии противопоказаний можно предпочесть назначение карведилола, обладающего дополнительно к блокаде b1- и b2-рецепторов целым комплексом свойств (вазодилатация, a-блокада, антиоксидантные эффекты).
5. Назначение b-адреноблокаторов должно осуществляться “сверху” (дополнительно) к лечению ИАПФ, мочегонными и, при необходимости, гликозидами.
Соблюдение данных правил позволит избежать возможных осложнений, особенно в первые дни и недели терапии, и позволит максимально эффективно использовать b-адреноблокаторы в качестве нового эффективного пути лечения ХСН.
Литература:
1. Bristow MR, Gilbert EM. Improvement of cardiac myocyte function by biological effects of medical therapy: a new concept in the treatment of heart failure. Eur Heart J 1995;16(suppl.F):20-31.
2. Мареев В.Ю. Лечение сердечной недостаточности: инотропная стимуляция или разгрузка сердца. (Сообщение 3). // Кардиология. – 1995. – № 12. – С. 4-12.
3. Cohn JN, Levine TB, Olivari MT, et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with congestive heart failure. New Engl J Med 1984;311:819-23.
4. Swedberg K, Hjalmarson A, Waagstein F, et al. Prolongation of survival in congestive cardiomyopathy during treatment with beta-receptor blockade. Lancet 1979;1:1374-6.
5. Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K, et al. for the Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDS) Trial Study Group. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1993;342:1441-6.
6. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of beta-blocade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation 1995;345:1756-63.
7. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996;334:1349-55.
8. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Сангонова Д.Ф., Агеев ФТ. Сравнительное исследование длительного применения соталола, метопролола и амиодарона у больных с тяжелой сердечной недостаточностью. // Кардиология. – 1996. – № 12. – С. 23-29.
9. Мареев В.Ю., Гхани Первез, Лопатин Ю.М. и соавт. Отрицательные инотропные средства как один из путей лечения сердечной недостаточности. Сравнительная эффективность метопролола и дилтиазема. // Кардиология. – 1994. – № 6. – С. 99-105.
10. Беленков Ю.Н.,Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных хронической сердечной недостаточностью. (Данные 20-летнего наблюдения). // Москва. Инсайт., 1997. – 77 с.
Источник