Клинический опыт применения цитиколина при ишемическом инсульте

Инсульт представляет собой одно из наиболее тяжелых в медицинском, социальном и моральном плане заболеваний, которое способно буквально в течение нескольких минут привести к полной утрате трудоспособности, является серьезной угрозой для жизни и требует огромных организационных усилий и финансовых затрат на лечение и реабилитацию пациентов [1–4]. Поиск методов лечения, позволяющих уменьшить медицинское и социальное бремя инсульта, является одним из приоритетных направлений современной ангионеврологии [2]. В то же время, в течение последних нескольких десятилетий только два стратегических подхода к лечению ишемического инсульта были признаны перспективными: реканализация закупоренной артерии, снабжающей пораженный участок головного мозга, и защита нейронов в зоне гипоксии от ишемического повреждения [1]. Если в отношении первой стратегии лечения был достигнут определенный прогресс, и в настоящее время во всем мире рекомендуется проведение системного тромболизиса в течение 4,5 ч от начала инсульта [5,6], то поиск нейропротективного препарата, обладающего однозначно доказанной эффективностью, до настоящего времени оказался безуспешным [7,8]. Из огромного количества веществ, демонстрирующих нейропротективные свойства в эксперименте, лишь несколько десятков препаратов смогли попасть на фармацевтический рынок, и ни один из них не может считаться бесспорно эффективным у пациентов с инсультом [9]. Тем не менее, разработки в этом направлении не останавливаются, ведь конечная цель – препарат, подходящий для большинства пациентов, не нуждающийся в жесткой привязанности к срокам применения и при этом способный снизить выраженность неврологического дефицита и инвалидизацию, остается весьма привлекательной и может служить решением глобальной проблемы ишемического инсульта.

Одним из нейропротекторных препаратов, для которого была накоплена наиболее полная доказательная база, является цитиколин (Цераксон).
Цитиколин (цитидин–5–дифосфохолин) представляет собой мононуклеотид, природное эндогенное соединение, которое является промежуточным звеном в реакциях синтеза фосфолипидов клеточных мембран [10]. Цитиколин действует на целый ряд звеньев ишемического каскада, а также обладает нейрорепаративным эффектом. Профиль безопасности цитиколина был изучен более чем у 11 000 человек (как здоровых добровольцев, так и пациентов с различными неврологическими заболеваниями, включая острый ишемический инсульт) [11–13]. Эффективность цитиколина при остром ишемическом инсульте не нашла однозначного подтверждения в ряде крупных рандомизированных исследований, однако при проведении метаанализа и анализа объединенных данных пациентов из этих исследований было установлено, что цитиколин при приеме внутрь в дозе от 500 до 2000 мг/сут. увеличивает вероятность полного функционального восстановления и регресса неврологического дефицита у пациентов с умеренным и тяжелым ишемическим инсультом [14,15]. Для подтверждения этих результатов было спланировано и проведено международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое клиническое исследование ICTUS [16], обсуждению результатов которого посвящена данная статья.
В исследовании принимали участие 59 исследовательских центров в 3 европейских странах. В него включались пациенты в возрасте от 18 лет (верхняя граница не была определена) с острым ишемическим инсультом в бассейне средней мозговой артерии, развившимся в течение 24 ч и подтвержденным с помощью нейровизуализации; при этом неврологический дефицит должен был составлять не менее 8 баллов по Шкале инсульта Национального института здоровья США (NIHSS). Основными неврологическими критериями исключения были угнетение уровня сознания до комы и признаки отека головного мозга с клинически значимым объемным воздействием на срединные структуры и ствол мозга. Пациенты рандомизировались в соотношении 1:1 в группу лечения цитиколином в дозе 2000 мг/сут. (в течение первых 3 дней – внутривенно, затем – внутрь). Длительность периода двойного слепого лечения составляла 6 нед., за ним следовал период наблюдения длительностью еще 6 нед. При наличии соответствующих показаний пациентам разрешалось проведение системного тромболизиса.
Первичной конечной точкой эффективности была частота клинического восстановления через 90 дней, которая оценивалась по комбинированному показателю, включавшему в себя оценку по 3 шкалам: NIHSS (0–1 балл), модифицированная шкала Рэнкина (0–1 балл) и индекс Бартель (95–100 баллов). Такой подход позволял дать всестороннюю оценку степени восстановления пациента и был максимально приближен к реальным клиническим задачам. Вторичные конечные точки включали в себя частоту благоприятного исхода при оценке по отдельным шкалам через 90 дней (NIHSS (≤1 балла), модифицированная шкала Рэнкина (≤1 балла) и индекс Бартель (≥95 баллов)), абсолютное различие при оценке по NIHSS через 90 дней по сравнению с исходной оценкой, а также переменные безопасности и переносимости. Статистический анализ проводился в популяции всех рандомизированных пациентов, подлежащих лечению (ITT–популяция), и популяции больных, завершивших лечение в соответствии с протоколом (PP–популяция), он основывался на методах логистической регрессии.
В период с 2006 по 2011 г. в исследование было рандомизировано 2298 пациентов: 1148 – в группу цитиколина и 1150 – в группу плацебо. Все пациенты были включены в ITT–популяцию; после исключения из нее 561 пациента в связи с отклонениями от протокола оставшаяся часть больных вошла в PP–популяцию. Средний возраст пациентов составил 72,9±12,0 лет. Обе группы были сбалансированы по исходным факторам. При оценке первичной точки эффективности (комбинированный показатель восстановления через 90 дней) достоверных различий между группами выявлено не было, скорректированное отношение шансов для ITT–популяции составило 1,03 (95% ДИ 0,86–1,25). Также не было выявлено различий и при анализе вторичных точек эффективности – оценок по отдельным шкалам. Результаты анализа в PP–популяции не отличались.
Была установлена гетерогенность эффекта от лечения в зависимости от ряда факторов. Так, применение цитиколина было более эффективным у пациентов в возрасте старше 70 лет (p=0,001), при инсульте умеренной тяжести c оценкой по NIHSS<14 баллов (p=0,021) и у пациентов, которым не проводился тромболизис (p<0,041). Смертность в обеих группах не отличалась (19% в группе цитиколина и 21% – в группе плацебо). Частота нежелательных явлений также не различалась между группами лечения. Неврологическое ухудшение регистрировалось у 16% пациентов в группе цитиколина и у 18% больных – в группе плацебо. Следует отметить, что частота геморрагических трансформаций у пациентов, получавших тромболизис, была одинаковой в обеих группах лечения. Таким образом, было отмечено отсутствие эффекта цитиколина на риск развития геморрагической трансформации при тромболизисе.
Причинами нейтрального результата исследования могли стать либо истинное отсутствие эффекта от лечения цитиколином в указанной популяции пациентов, либо низкая оценка величины ожидаемого эффекта от лечения, полученная в предыдущих метаанализах, либо особенности дизайна самого исследования, которые привели к низкой чувствительности по отношению к ожидаемому терапевтическому эффекту, несмотря на тщательное соблюдение протокола и хорошо сбалансированные при рандомизации группы пациентов. Несмотря на то, что протокол исследования ICTUS практически полностью повторял дизайн метаанализа объединенных данных предыдущих исследований, в котором было установлено преимущество цитиколина, подтвердить последнее не удалось, и этому мог способствовать ряд различий между исследуемыми популяциями. Так, в исследовании ICTUS пациенты были в среднем на 4 года старше, чем в других предыдущих исследованиях. Около 67% пациентов в исследуемой популяции были старше 70 лет. Далее, в исследование ICTUS были включены пациенты с более тяжелым неврологическим дефицитом (в среднем на 2 балла выше, чем в других исследованиях). Наряду с возрастом пациентов исходная тяжесть инсульта – один из самых важных прогностических факторов. Большая выраженность неврологического дефицита свидетельствует о меньших размерах зоны потенциально жизнеспособной ткани, в отношении которой, как было показано ранее, проявляется эффект цитиколина.
Таким образом, высокая доля пациентов с большой зоной инфаркта уменьшает шансы на то, что препарат сможет проявить свои благоприятные эффекты. Наконец, в исследовании ICTUS у значительно большей доли пациентов проводился системный тромболизис (46,3% больных), чем в проведенных ранее исследованиях, при том, что в рутинной практике этот показатель не превышает 15%. Это объясняется тем фактом, что исследование проводилось в специализированных клиниках, обеспечивающих наилучшее доступное лечение, на фоне которого эффект цитиколина может «размываться» ввиду наличия эффекта «потолка» как результат максимально достигнутого улучшения при применении тромболизиса. Косвенным свидетельством этого является результат анализа по подгруппам, согласно которому цитиколин был эффективнее у пациентов, которым не проводился тромболизис.
Основываясь на результатах исследования ICTUS, был обновлен метаанализ эффективности цитиколина при остром ишемическом инсульте, в соответствии с которым был подтвержден общий благоприятный эффект препарата (отношение шансов 1,140 (95% ДИ: 1,001–1,299)).
Таким образом, исследование ICTUS стало одним из наиболее масштабных исследований эффективности нейропротекторного препарата, проведенных с соблюдением современных методических рекомендаций и стандартов наиболее эффективного лечения. Была подтверждена безопасность цитиколина, в том числе в условиях проведения системного тромболизиса. Несмотря на в целом нейтральные результаты исследования, наличие хорошо объяснимых различий при анализе по подгруппам позволяет указать на важное место цитиколина в лечении пациентов с острым ишемическим инсультом, не получающих тромболитическую терапию, которые на данный момент составляют большинство в повседневной клинической практике во всем мире и имеют зону пенумбры, которую можно сохранить. Обновленные результаты метаанализа подтверждают общий благоприятный эффект препарата. Наибольшую эффективность препарат демонстрирует при применении в дозе 2000 мг/сут. внутрь или при в/в введении. Длительность лечения должна составлять не менее 6 нед.

Литература
1. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика / Под ред. З. А. Суслиной, М. А. Пирадова. – М.: МЕДпресс–информ, 2008.
2. Warlow C. et al. Stroke: practical management– 3rd ed., 2008.
3. Feigin V., Lawes C.M.M., Bennett D.A. et al. Worldwide stroke incidence and early case fatality reported in 56 population–based studies: a systematic review // Lancet Neurol. 2009. Vol. 8. P. 355–369.
4. Суслина 3.А., Варакин Ю.Я. Эпидемиологические аспекты изучения инсульта. Время подводить итоги // Анналы клинич. и эксперим. неврологии. – 2007. – Т. 1,№ 2. – С. 22–28.
5. Adams H.P., del Zoppo G., Alberts M.J. et al. Guidelines for the Early Management of Adults With Ischemic Stroke // Stroke. 2007. Vol. 38. P.1655–1711.
6. Hacke W., Kaste M., Bluhmki E. et al. Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 Hours after Acute Ischemic Stroke // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. P. 1317–1329.
7. Ford G.A. Clinical pharmacological issues in the development of acute stroke therapies // Br. J. Pharmacol. 2008. Vol. 153 (Suppl 1). S.112–119.
8. Ginsberg M.D. Current status of neuroprotection for cerebral ischemia: synoptic overview // Stroke. 2009. Vol. 40(3 Suppl). S.111–114.
9. O’Collins V.E., Macleod M.R., Donnan G.A. et al. 1026 experimental treatments in acute stroke // Ann. Neurol. 2006. Vol. 59. P. 467–477.
10. Secades J.J., Lorenzo J.L. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2006 update // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 2006. Vol. 28 (Suppl B). P. 1–56.
11. Cho H.J., Kim Y.J. Efficacy and safety of oral citicoline in acute ischemic stroke: drug surveillance study in 4,191 cases // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 2009. Vol. 31(3). P. 171–176.
12. Clark W.M., Wechsler L.R., Sabounjian L.A. et al. A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients // Neurol. 2001. Vol. 57(9). P. 1595–1602.
13. Secades J.J., Alvarez–Saben J., Rubio F. et al. Citicoline in intracerebral haemorrhage, a doubleblind randomized, placebo–controlled, multi–centre pilot study // Cerebrovasc. Dis. 2006.
Vol. 21. P. 380–385.
14. Davalos A., Castillo J., Alvarez–Sabin J. et al. Oral Citicoline in Acute Ischemic Stroke: An Individual Patient Data Pooling Analysis of Clinical Trials // Stroke. 2002. Vol. 33. P. 2850–2857.
15. Saver J.L., Wilterdink J. Choline precursors in acute and subacute human stroke: a meta–analysis // Stroke. 2002. Vol. 33. P. 353.
16. Davalos A., Alvarez–Sabin J., Castillo J. et al. Citicoline in the treatment of acute ischaemic stroke: an international, randomised, multicentre, placebo–controlled study (ICTUS trial). Lancet. 2012. Vol. 380(9839). P. 349–357.

Источник

Инсульт – одна из наиболее актуальных медико–социальных проблем нашего общества и человечества в целом. В России в течение года регистрируется более 450 тыс. новых случаев инсульта [2]. Согласно ориентировочным подсчетам каждую минуту в нашей стране возникает новый случай инсульта. Остается высокой и смертность от инсульта, а среди выживших больных более чем у половины не восстанавливается бытовая независимость, а почти 80% необратимо утрачивают трудоспособность. Таким образом, инсульт – наиболее частая причина стойкой инвалидизации лиц трудоспособного возраста [2]. Кроме того, инсульт – одна из самых частых причин развития деменции, депрессии и эпилепсии у пожилых людей.
В последние годы на основе результатов масштабных контролируемых исследований разработана система мер, направленных на предупреждение, раннее выявление, лечение и реабилитацию больных с инсультом. Ключевым звеном этой системы мер является создание специализированной службы, способной обеспечить раннюю госпитализацию, оказание квалифицированной помощи в острой стадии инсульта, своевременные реабилитационные мероприятия [17].
Инсульт (независимо от его тяжести) является одним из основных неотложных неврологических состояний, поскольку прогноз прежде всего зависит от ведения больного в первые часы заболевания. При ишемическом инсульте вследствие закупорки одного из сосудов (например, вследствие тромбоза или тромбоэмболии) происходит критическое падение перфузии в зоне кровоснабжения его дистальных ветвей. В результате прекращения доступа к соответствующему участку мозговой ткани кислорода и глюкозы в течение нескольких минут формируется центральная зона некроза, которая окружена по периферии зоной так называемой «ишемической полутени», где перфузия падает не столь резко и происходит лишь функциональная инактивация нейронов. Однако если адекватный уровень перфузии не восстановится в течение нескольких часов, могут погибнуть и эти нейроны, что приведет к увеличению объема инфаркта мозга. Таким образом, при инсульте остается «терапевтическое окно»: восстановление кровотока в пределах этого временного окна может предупредить гибель клеток в ишемической полутени и увеличение размеров инфаркта мозга [1]. Более того, если недостаточная перфузия мозга сохраняется длительное время, то при восстановлении кровотока (например, в результате спонтанного лизиса тромба) происходит дополнительное реперфузионное повреждение мозга, что также приводит к увеличению объема повреждения. Таким образом, острый период инсульта следует рассматривать, как непрерывный процесс, в ходе которого каждую минуту погибает около 2 млн. нейронов [15].
Лечебные действия в период «терапевтического окна» могут быть направлены на восстановление перфузии и повышение выживаемости тканей мозга [1]. Первое направление в настоящее время представлено тромболизом, который проводится с помощью рекомбинантного активатора плазминогена (альтеплазы). Введение альтеплазы в первые 3 часа после появления симптомов ишемического инсульта способствует более полному восстановлению неврологических функций при приемлемом риске геморрагических осложнений. Недавние исследования показали, что тромболитическая терапия сохраняет эффективность, если ее временные рамки расширяются до 4,5 ч [15]. Тем не менее, учитывая значительное число ограничений, число пациентов с ишемическим инсультом, у которых возможно эффективное и безопасное проведение тромболиза, ограничивается несколькими процентами.
Второе основное направление лечения инсульта в острой стадии представляет собой нейропротекторную терапию, которую потенциально можно проводить во всех случаях. Условно выделяют первичную и вторичную нейропротекцию [4]. Первичная нейропротекция прерывает глутамат–кальциевый каскад и блокирует высвобождение свободных радикалов; она наиболее эффективна в первые часы инсульта и может продолжаться в течение первых нескольких дней. Вторичная нейропротекция направлена на ослабление отсроченных реакций, связанных с воспалительными изменениями и развитием апоптоза, которые развиваются спустя 3–6 часов и реализуются в течение первой недели. Отдельно выделяют нейрорепаративые средства, способствующие восстановлению поврежденной ткани и процессам пластичности, которые связаны с образованием новых ассоциативных связей [1].
В последние десятилетия активно велся поиск препаратов, способных оказать нейропротекторный эффект при инсульте. Как правило, оценивались препараты, действующие на те или иные звенья «ишемического каскада» – многоэтапного процесса, инициируемого ишемией и приводящего в конечном итоге к гибели клеток: препараты, противодействующие окислительному стрессу, блокирующие или нейтрализующие последствия усиленного выброса возбуждающих аминокислот, блокирующие вхождение кальция в клетку, оказывающие противовоспалительное действие и т.д. [23,27]. Даже если подобные препараты на стадии экспериментальных исследований показывали обнадеживающие результаты, их клинические испытания неизменно (хотя и, возможно, в силу разных причин) оказывались отрицательными. Одним из немногих средств, показавших обнадеживающие результаты и на этапе клинических испытаний, явился цитиколин [4,17,23].
Клиническая фармакология
и механизм действия цитиколина
По химической структуре цитиколин (Цераксон, Никомед) представляет собой цитидин 5’–дифосфохолин (ЦДФ–холин) и состоит из двух компонентов – цитидина и холина, связанных дифосфатным мостиком. Цитиколин – природное эндогенное соединение, которое является промежуточным метаболитом в синтезе фосфатидилхолина – одного из основных структурных компонентов клеточной мембраны [31].
В условиях ишемии под действием фосфолипаз, активированных резким повышением концентрации кальция в клетках, фосфатидилхолин распадается с образованием свободных жирных кислот (в том числе арахидоновой кислоты) и свободных радикалов, что ведет к перекисному окислению липидов и окислительному стрессу. Введенный в организм экзогенный цитиколин в результате гидролиза в стенке кишечника и печени распадается на свои основные компоненты цитидин и холин, которые попадают в системный кровоток и участвуют в различных метаболических процессах. Они пересекают гематоэнцефалический барьер, после чего в клетках мозга из них вновь ресинтезируется цитиколин. Биодоступность препарата при пероральном и парентеральном введении достигает 100%. Выводится препарат в основном с выдыхаемым воздухом и мочой [31].
Экспериментальные данные свидетельствуют, что цитиколин оказывает плейотропный эффект при ишемии мозга, противодействуя прогрессированию ишемического повреждения тканей. Прежде всего цитиколин усиливает ресинтез фосфолипидов клеточной мембраны (мембранотропное действие), способствуя репарации и стабилизации мембран нейронов и их органелл, прежде всего митохондрий. Более того, показано, что цитиколин способствует восстановлению уровня и других фосфолипидов клеточных мембран (по–видимому, за счет снижения высвобождения арахидоновой кислоты и предотвращения активации фосфолпипазы А2). С мембранотропным действием препарата может быть связана его способность восстанавливать активность Na+/K+ насосов [31]. Кроме того, цитиколин может способствовать повышению уровня глутатиона и активности глутатионредуктазы, усиливая активность антиоксидантных систем. Благодаря снижению проницаемости гематоэнцефалического барьера препарат может способствовать уменьшению выраженности отека мозга, играющего важную роль в развитии вторичного повреждения мозга. Нейропротекторный эффект может быть связан и со снижением выброса глутамата, что ослабляет ишемический каскад на его ранней стадии [1,4].
На экспериментальных моделях фокальной ишемии продемонстрирована способность цитиколина снижать активацию прокаспаз, что противодействует процессам апоптоза. Проведенное в эксперименте совместное введение цитиколина и тромболитика привело к снижению смертности животных по сравнению с одной тромболитической терапией и продемонстрировало способность цитиколина уменьшать выраженность реперфузионного повреждения мозга. Важное значение при инсульте может также иметь способность цитиколина усиливать активность холинергической, дофаминергической и норадренергической систем, что на этапе восстановления функций может усиливать процессы пластичности и уменьшать выраженность нейропсихологических нарушений [26,31].
Результаты клинических испытаний цитиколина в острой стадии инсульта
Уже первые клинические испытания цитиколина в острой стадии ишемического инсульта, проведенные в Испании, Италии, Франции, Японии в 80–х годах XX века, продемонстрировали его способность уменьшать выраженность неврологической симптоматики у пациентов с ишемией мозга [28]. Так, Hazama et al. (1980) в двойном слепом исследовании, включавшем 165 пациентов с ишемическим инсультом, показали, что цитиколин, вводимый в дозе 1000 мг/сут. на протяжении 8 недель, ускоряет регресс гемиплегии [22]. Аналогичные результаты были получены Goas et al. (1980) в двойном слепом исследовании, включавшем 64 пациента: в/в введение цитиколина в дозе 750 мг/сут. в течение 10 дней, начиная с первых 48 часов после появления симптомов инсульта, способствовало восстановлению двигательных и когнитивных функций [21]. В результате спустя 3 месяца от начала заболевания бытовая независимость восстановилась у 51,6% пациентов, которым вводили цитиколин, и лишь у 24,2% пациентов, которым вводили плацебо. В крупное многоцентровое плацебо–контролируемое исследование цитиколина при ишемическом инсульте, проведенное в Японии Tazaki et al. (1988), было включено 272 пациентов [34]. В группе пациентов, которым вводился цитиколин (1 г в/в в течение 14 дней), отмечены более быстрое восстановление сознания, более значительное улучшение общего состояния и функционального статуса, более низкое число осложнений.
Во второй половине 90–х годов 4 крупных контролируемых исследования пероральной формы цитиколина были проведены в США. В первое из них были включены 259 пациентов с ишемическим инсультом в бассейне средней мозговой артерии [11]. В исследовании сравнивалась эффективность 3 доз цитиколина (500, 1000, 2000 мг/сут.). Лечение было начато в первые 24 часа после появления симптомов и продолжалось в течение 6 нед. Заключительное исследование через 12 недель показало статистически достоверное различие с плацебо в пользу цитиколина при сравнении индекса Бартель, показателей Модифицированной шкалы Ренкина, Шкалы инсульта NIHSS, Краткой шкалы исследования психического статуса (MMSE). Относительно высокого функционального статуса (индекс Бартель 85–100) достигли 61,3% пациентов, принимавших цитиколин в дозе 500 мг/сут., 39,4% пациентов, принимавших цитиколин в дозе 1000 мг/сут., 52,3% пациентов, принимавших цитиколин в дозе 2000 мг/сут., и лишь 39,1% пациентов, принимавших плацебо. Степень улучшения в группах принимавших цитиколин в дозе 500 и 2000 мг, была примерно одинакова, но в последнюю группу входили пациенты с более выраженным неврологическим дефектом.
Второе многоцентровое плацебо–контролируемое исследование включало 394 пациента с ишемическим инсультом в бассейне средней мозговой артерии с оценкой по шкале NIHSS 5 баллов и выше [12]. Цитиколин назначался в первые 24 часа после появления симптомов в дозе 500 мг/сут. В среднем первый прием цитиколина проводился через 12 часов после появления симптомов. Хотя средняя оценка по шкале NIHSS в группе, принимавшей цитиколин, и в группе, принимавшей плацебо, была примерно равна, большая часть пациентов в основной группе имела относительно легкий неврологический дефицит (оценка по NIHSS < 8: 34% vs. 22%). В результате не удалось достигнуть статистически достоверного различия с плацебо по оцениваемым показателям. Однако последующий анализ показал, что на фоне приема цитиколина большее число пациентов с умеренным и тяжелым инсультом (оценка по шкале NIHSS 8 баллов и выше) к концу 12–й недели достигла практически полного восстановления и имела индекс Бартель не менее 95 (33% vs. 21% на фоне приема плацебо). В то же время у пациентов с легким инсультом достоверных различий с плацебо не отмечено ввиду хорошего спонтанного восстановления.
В 2000 году в США было проведено самое крупное до настоящего времени исследование цитиколина (ECCO), которое включало 899 пациентов с умеренным и тяжелым инсультом (оценка по NIHSS выше 8 баллов) [20]. В основной группе цитиколин был назначен в дозе 2000 мг/сут. в течение 6 недель, вторая группа получала плацебо. Первичной точкой было выбрано снижение оценки на 7 и более баллов по шкале NIHSS к концу 12–й недели. Этой точки достигли 51% пациентов, принимавших плацебо, и 52% пациентов, принимавших цитиколин. Однако на фоне применения цитиколина у большего числа больных отмечалось полное восстановление неврологических функций (40% пациентов, принимавших цитиколин, и лишь 35% пациентов, принимавших плацебо, имели к концу исследования оценку по NIHSS не более 1 балла), а также полное функциональное восстановление (индекс Бартель не менее 95 баллов имели 40% пациентов, принимавших цитиколин, и лишь 35% пациентов, принимавших плацебо). Достоверно большее число пациентов, принимавших цитиколин, имели оценку по модифицированной шкале Ренкина не более 1 балла (26% vs. 20%). Более того, на фоне цитиколина отмечены значительное снижение частоты случаев нарастания симптомов инсульта, чем на фоне применения плацебо (соответственно 3% vs. 6%), а также более низкая частота повторения инсульта (соответственно 1,8% vs. 2,9%), то есть 62%–е снижение риска. Последующий анализ показал, что полное восстановление функций по данным 3 шкал (достижение оценки 0–1 балл по шкале NIHSS, 0–1 балл по модифицированной шкале Ренкина, а также индекс Бартель

≥ 95) отмечено у 19% пациентов, принимавших цитиколин, и лишь у 14% пациентов, принимавших плацебо (p=0,03).
Параллельно было показано, что применение цитиколина уменьшает объем инфаркта мозга по данным диффузионно–взвешенной МРТ [35]. Пилотный проект включал 12 пациентов из первого исследования, проведенного в США. Увеличение размеров очага было отмечено у 3 из 4 пациентов, принимавших плацебо, тогда как у 7 из 8 пациентов, принимавших цитиколин, первоначальные размеры очага уменьшились [36]. Во втором исследовании динамика размеров очага оценивалась с помощью МРТ уже у 100 пациентов [37]. Мультимодальное МР исследование включало МРТ в Т2–, диффузионно–взвешенном и перфузионно–взвешенном режимах, МР ангиографию и было выполнено при включении в исследование, на 1–й и 12–й неделях. На фоне приема плацебо объем очага на 12–й неделе был больше первоначального на 180%, тогда как на фоне приема цитиколина – лишь на 34%. При сравнении размеров очага на 12–й и 1–й неделях было показано, что на фоне применения цитиколина объем снизился на 17,2 мм3, тогда как на фоне плацебо – на 6,9 мм3. В данном исследовании отмечена также значительная корреляция между снижением объема повреждения и клиническим улучшением.
В ходе третьего исследования, включавшего 676 пациентов, не отмечено достоверного различия в итоговых размерах инфаркта, оцениваемых в Т2–режиме МРТ. Итоговый средний объем очага оказался 25 мм3 на фоне цитиколина и 31,3 мм3 на фоне плацебо [38]. Однако при оценке динамики объема очага, измеряемого в диффузионно–взвешенном режиме МРТ по сравнению с исходным, на фоне приема цитиколина отмечено увеличение лишь на 1,3%, тогда как на фоне плацебо – на 30,1%, из–за высокого разброса значений разница достигла порога статистической достоверности лишь при учете исходного показателя шкалы NIHSS. У 54% пациентов на плацебо и 67,5% на цитиколине отмечено снижение объема повреждения в сравнении с исходным уровнем. У лиц с корковыми очагами размером 1–120 мм3 на плацебо отмечено увеличение объема повреждения на 40,5%, тогда как на цитиколине отмечено увеличение лишь на 7,3%. В этой же группе отмечено снижение объема очага на 47% на фоне плацебо и на 70% на фоне цитиколина по сравнению с показателями, полученными в первые сутки. Снижение объема коррелировало с клиническим улучшением.
По данным мета–анализа 4 исследований в США, проведенного по методике Кохрейновской библиотеки (Cochrane Library) и включавшего 1652 пациента, показано, что цитиколин превосходил плацебо в достижении практического полного восстановления повседневной активности (индекс Бартель

≥ 95) и степени функционального восстановления (показатель модифицированной шкалы Ренкина не более 1 балла) (p=0,01) [14]. При этом отмечено, что препарат более эффективен у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями (оценка по шкале NIHSS

Источник