Варфарин и острый инсульт

Из 5000 первичных или повторных инсультов, диагностируемых в Республике Беларусь ежегодно, 80% составляют инфаркты мозга. Подбор адекватного лечения при ишемических цереброваскулярных заболеваниях зависит от точности определения причин инсульта. Гетерогенная структура инфаркта мозга в настоящее время подразумевает следующие варианты заболевания:

инсульты вследствие стеноза или окклюзии крупных артериальных сосудов каротидного или вертебрального бассейна;
закупорка мелких церебральных артерий;
кардиогенные эмболии;
инфаркты зон смежного кровоснабжения (так называемые гемодинамические);
васкулопатии неатеросклеротического генеза (диссекции артерий, церебральный васкулит, фибромускулярная дисплазия, болезнь мойя-мойя и др.);
инсульты вследствие гиперкоагулянтных состояний;
ишемические инсульты неизвестной этиологии.

В международных научных исследованиях распределение подтипов ишемического инсульта проводят согласно критериям TOAST: атеротромботический, кардиоэмболический, лакунарный и смешанный/неуточненный.

У большинства больных инфарктом мозга имеют место атеросклероз магистральных и внутримозговых артерий и артериальная гипертензия. Локальная ишемия мозговой ткани развивается вследствие атеротромботической закупорки сосудов, артерио-артериальной эмболии оторвавшимися атеросклеротическими бляшками или гипоперфузионных гемодинамических нарушений.

Помимо клинического неврологического осмотра и тщательного сбора анамнеза, основными методами подтверждения диагноза ишемического инсульта служит компьютерная и магнитно-резонансная томография головного мозга, так как внутримозговые кровоизлияния в ряде случаев могут давать клиническую симптоматику, схожую с симптомами инфаркта мозга. Для выявления патологии экстра- и интракраниальных артерий, уточнения состояния сердца выполняют ультразвуковое исследование сердца и сосудов.

Больным, госпитализированным в отделение интенсивной терапии, проводят базисную терапию инсульта. После исключения внутричерепных геморрагий начинают дифференцированную медикаментозную терапию, основным направлением которой является использование антитромботических средств следующих групп: антикоагулянтов, фибринолитических средств и антиагрегантов.

Необходимо подчеркнуть, что, по данным современной научной литературы, общепринятых схем антикоагулянтной терапии в остром периоде инфаркта мозга нет. Антикоагулянты инактивируют тромбин, предотвращают образование нитей фибрина внутрисосудистого тромба.

Наибольшее распространение как в нашей стране, так и в зарубежных неврологических клиниках получила антикоагулянтная терапия гепарином.

Гепарин является основным представителем антикоагулянтов прямого действия. Это эндогенное вещество синтезируется в организме человека в печени, легких, слизистой оболочке кишечника, мышцах; является смесью гетерогенных фракций гликозаминогликанов, состоящих из сульфатированных остатков D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты, с разной длиной полимерной цепи и молекулярной массой от 2000 до 50 000 дальтон. Для клинического применения препарат получают из слизистой оболочки кишечника свиней, а также из легких крупного рогатого скота.

В ангионеврологи используют ведущее действие гепарина, проявляющееся в ингибировании тромбина – основного фермента свертывания крови. Для осуществления антикоагулянтного действия гепарина необходим его кофермент – антитромбин III. Гепарин, изменяя конформацию молекулы антитромбина III, значительно ускоряет связывание кофермента с активными центрами ряда факторов свертывающей системы крови. Торможение тромбообразования развивается в результате инактивации IXa, XIa, XIIa факторов свертывания крови, калликреина, тромбина и фактора Xa. Препарат подавляет агрегацию и адгезию тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов, уменьшает проницаемость сосудистой стенки, тем самым улучшает коллатеральное кровообращение, угнетает липопротеид-липазу, что сопровождается умеренным снижением уровня холестерина и триглицеридов сыворотки крови.

Основными осложнениями медикаментозной терапии гепарином являются кровотечения, тромбоцитопения, а также остеопороз, алопеция и гиперкалиемия при длительном применении. Полагают, что высокие цифры АД существенно увеличивают риск возникновения геморрагий у больных с инсультом. В исследованиях TAIST по лечению гепарином больных с инфарктом мозга показано, что частота развития внутримозговых кровоизлияний достигает 1-7%. При этом риск геморрагических осложнений коррелирует с величиной инфарктного очага.

Вторым опасным осложнением гепаринотерапии у 1-2% больных является гепарининдуцированная тромбоцитопения вследствие повышенной агрегации тромбоцитов. В связи с этим в инсультных отделениях введение гепарина пациентам должно проводиться на фоне систематического (каждые 2 дня) контроля числа тромбоцитов в общем анализе крови. Это связано с тем обстоятельством, что в ряде случаев на 6-8-е сутки антикоагулянтной терапии гепарином может развиться тромбоцитопения иммунного генеза, вызванная иммуноглобулинами IgG и IgM.

Противопоказаниями к введению гепарина служат кровотечения любой локализации, гемофилия, геморрагические диатезы, повышенная проницаемость сосудов, кровоточащие язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, подострый бактериальный эндокардит, тяжелые нарушения функции печени и почек, острые и хронические лейкозы, острая аневризма сердца, венозная гангрена, аллергические реакции.

Требует осторожности проведение гепаринотерапии, назначаемой по жизненным показаниям, при высоком артериальном давлении (200/120 мм рт. ст.), беременности, варикозном расширении вен пищевода, в ближайшем послеродовом и послеоперационном периоде.

Растворы гепарина вводят внутривенно или под кожу (в околопупочную жировую клетчатку живота). Дозы и способы применения гепарина подбирают индивидуально в зависимости от патогенетического варианта инфаркта мозга, клинических и лабораторных показателей, результатов нейровизуализации, наличия сопутствующих заболеваний.

При внутривенном способе гепаринотерапии вводят внутривенно струйно 5000 ЕД препарата, после чего переходят к внутривенному струйному введению со скоростью 800-1000 ЕД/ч. При внутривенном введении гепарина антикоагулянтное действие развивается сразу и длится 4-5 ч. При подкожной инъекции гепарина антикоагулянтный эффект начинается через 4060 мин и длится до 8 ч.

Активность гепарина выражается в единицах действия и определяется спектрофотометрически или по способности удлинять частичное тромбопластиновое время свертывания крови (АЧТВ). Для достижения терапевтического эффекта АЧТВ поддерживают на уровне, в 1,5-2 раза превышающем нормальные значения показателя. При титровании дозы гепарина забор крови для определения АЧТВ проводят каждые 6 ч, в последующем – ежедневно в течение всего периода гепаринотерапии.

Антагонистом гепарина является протамина сульфат. При развитии кровоизлияний на фоне гепаринотерапии 5 мл 1%-ного протамина разводят в 20 мл физиологического раствора хлорида натрия и медленно вводят внутривенно. Максимальная доза протамина не должна превышать 50 мг в течение 10-минутного времени введения или 200 мг в течение 2 ч.

В 1980-е гг. разработаны низкомолекулярные гепарины (НМГ) – специальные лекарственные средства, отличающиеся от нефракционированного гепарина (НФГ) постоянством молекулярной массы (4000-5000 дальтон) и обладающие высокой антитромботической активностью. НМГ в большей степени, чем нефракционированный гепарин, инактивируют фактор Ха, в то же время НМГ в меньшей степени, чем НФГ, инактивируют тромбин, поэтому риск геморрагических осложнений при их применении снижается. Кроме того, не наблюдаются тромбоцитопения и остеопороз. Период полувыведения НМГ составляет 1,5-4,5 ч, что позволяет назначать их 1-2 раза в сутки.

Одним из основных представителей НМГ является фраксипарин (надропарин кальция). Он представляет собой гликозаминогликан со средней молекулярной массой 4300 дальтон и характеризуется высокой анти-Ха-факторной активностью, сохраняющейся около суток после введения препарата. Фраксипарин отличают высокая биодоступность (98%), быстрое развитие антикоагулянтного действия и его пролонгированный эффект, комплексный механизм действия, меньшая связь с белками крови, эндотелием и макрофагами.

В настоящее время опубликованы результаты международных исследований TAIST, HAEST, TOPAS, убедительно свидетельствующих об эффективном применении фраксипарина в остром периоде ишемического инсульта. Препарат можно назначать уже в первые 24 ч заболевания. В мультицентровом рандомизированном триале FISS (Fraxiparine in Ischemic Stroke Study) установлено, что в группе лиц, леченных фраксипарином по поводу инфаркта мозга, доля лиц с летальным исходом или тяжелым неврологическим дефицитом была на 20% меньше, чем в группе больных, получавших плацебо.

Значительным преимуществом фраксипарина и других препаратов из группы НМГ (клексан, фрагмин и др.) является их более избирательное влияние на процесс образования сгустка крови. По сравнению с НФГ они в меньшей степени влияют на содержание тромбоцитов и тромбина и, соответственно, реже провоцируют тромбоцитопению и кровотечения. Поэтому фраксипарин в настоящее время рекомендован к применению у пациентов с гепарининдуцированной тромбоцитопенией, которые должны получать терапию прямыми антикоагулянтами по поводу инфаркта мозга. Высокая биодоступность и длинный период полувыведения НМГ по сравнению с НФГ были подтверждены при профилактике и лечении венозного тромбоза у больных с инсультом.

К настоящему времени опубликованы результаты рандомизированного контролируемого исследования по применению фраксипарина при остром инфаркте мозга. В качестве первой точки был определен неблагоприятный исход – общая летальность и неспособность к самообслуживанию в течение 6 месяцев после рандомизации. В качестве второй точки был установлен неблагоприятный исход в течение последующих 3 месяцев. Через 6 месяцев отмечено значительное дозозависимое уменьшение частоты неблагоприятных исходов ишемического инсульта у больных, леченных фраксипарином.

В январе 2006 г. широкой медицинской общественности доложены результаты испытания PROTECT, в котором больным с ишемическим инсультом для профилактики тромботических и эмболических осложнений назначали новый низкомолекулярный гепарин – Certoparin.

При анализе летальных случаев, обусловленных инфарктом мозга, показано, что 20% больных погибают в течение первых 30 дней. При этом у половины умерших причиной смерти являются потенциально курабельные медицинские причины. Частота развития пневмонии, тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии составляет соответственно 30%, 10 и 5%. В исследованиях зарубежных неврологов установлено, что при лечении больных с инсультом фраксипарин существенно лучше, чем НФГ, предупреждает развитие тромбоза глубоких вен и эмболии легких.

Проводится многоцентровое испытание гепариноида органон 10 172 при инфаркте мозга. Опубликованы результаты I и II фаз исследований. В процессе лечения у нескольких пациентов наблюдались геморрагические осложнения, но в целом лекарственный препарат признан безопасным, в течение 3 месяцев у пациентов наблюдалась положительная динамика клинических симптомов инсульта.

Крупные рандомизированные исследования позволили сократить показания к лечению ишемического инсульта НФГ. Полагают, что сразу после диагностики ишемического инсульта больному должна быть назначена ацетилсалициловая кислота (аспирин) в дозе 50-325 мг один раз в день.

При малом или среднем размере инфаркта мозга антитромботическую терапию начинают с немедленного внутривенного введения гепарина или фраксипарина, если есть угроза существенного нарастания первичного неврологического дефицита. В 2004 г. опубликованы рекомендации VII Международной конференции по антитромботической и тромболитической терапии по лечению пациентов с острым инфарктом мозга. Всех пациентов предлагают стратифицировать по степени риска тромбоэмболических осложнений. С профилактической целью при высоком риске эмболии (Grade 1A) показано подкожное введение НФГ, НМГ или гепариноида.

О. Д. Виберс и др. (2005) основными показаниями к назначению прямых антикоагулянтов считают:

состояние после перенесенной транзиторной ишемической атаки (ТИА);
учащение ТИА, увеличение продолжительности и степени тяжести;
прогрессирующий инсульт при стенозе крупных артерий;
наличие тромба в просвете магистральной или внутримозговой артерий;
при операциях на артериях головы и шеи;
церебральный венозный синус-тромбоз;
инсульты вследствие гиперкоагуляции.

Рядом авторов показано, что назначение гепарина или НМГ (фраксипарина и др.) может быть особенно эффективно при кардиоэмболическом инсульте.

При кардиоэмболическом ишемическом инсульте эффективность применения гепарина еще не доказана. Более того, в 1994 г. Совет по инсульту Американской кардиологической ассоциации рекомендовал избегать использования гепарина при кардиоэмболическом инсульте. В то же время есть данные об относительной безопасности применения гепарина у больных с небольшими и средними по величине эмболическими инфарктами мозга, главным условием которой должен быть тщательный контроль АЧТВ. В случае обширного кардиоэмболического инфаркта мозга (который захватывает всю зону кровоснабжения средней мозговой или внутренней сонной артерий), в первые дни инсульта внутривенное лечение гепарином не используют. Через несколько дней проводят повторное компьютерно-томографическое сканирование головного мозга. При отсутствии геморрагической трансформации инфаркта начинают внутривенное введение гепарина в дозе 1000 мг/ч, обеспечивая тщательное мониторирование АЧТВ.

В отечественной неврологии наряду с инфузионным капельным введением гепарина применяют подкожные инъекции гепарина в дозе 5000 ЕД 2-4 раза в день или фраксипарин подкожно 1 раз в сутки в дозе 0,3-0,6 мл в течение 10 дней, что соответствует 2850-5700 МЕ анти-Ха-фактора.

С 10-14 дня после кардиоэмболического инсульта при отсутствии противопоказаний назначают лечение непрямыми антикоагулянтами (варфарином). Целесообразность предварительного назначения НМГ в течение 5-7 дней до назначения варфарина в настоящее время является предметом клинических исследований. Первичная и вторичная профилактика инсульта у больных с фибрилляцией предсердий без поражения клапанов, с ревматическим поражением клапанного аппарата или протезированными клапанами сердца подразумевает собой прием прямых и непрямых антикоагулянтов. При приеме пероральных антикоагулянтов у взрослого пациента средняя доза варфарина составляет 5,0-7,5 мг в первые 2 суток, затем – по 2,5-5,0 мг в день. Ежедневно контролируют международное нормализованное отношение (МНО). Рекомендуемый уровень МНО для первичной или повторной профилактики инфаркта мозга составляет от 2,0 до 3,0 единиц. При высоком риске повторного кардиоэмболического инсульта у больных с искусственными клапанами сердца, повторными кардиогенными эмболиями – от 3,0 до 4,5 единиц МНО. Введение гепарина продолжают 5-7 дней на фоне приема варфарина до достижения терапевтических значений МНО. В течение первой недели варфаринотерапии контроль показателей свертываемости осуществляют ежедневно или через день, при стабилизации показателя МНО – 1 раз в месяц. В случае длительного лечения антикоагулянтами риск развития геморрагических осложнений равен 0,5-1,5% в год. Превышение рекомендуемых уровней гипокоагуляции, преклонный возраст больных и высокие значения АД повышают риск возникновения кровоизлияний на фоне варфарина.

В исследовании European Atrial Fibrillation Trial (1994) было продемонстрировано, что у пациентов с малыми инсультами или ТИА на фоне мерцательной аритмии антикоагулянты на 62% эффективнее снижают риск повторного инфаркта мозга, чем аспирин.

К экспериментальным методам нормализации кровотока в окклюзированных церебральных сосудах при ишемическом инсульте относится тромболизис с помощью урокиназы, стрептокиназы, активатора тканевого плазминогена, применение фибринолитических препаратов (анкрод), ингибиторов миграции/адгезии нейтрофилов (анти-ММА антитела), ингибиторов тромбина (ксимегалатран). В мультицентровых испытаниях изучают эффективность этих препаратов при инфаркте мозга.

Таким образом, вопрос о целесообразности назначения гепарина в остром периоде инфаркта мозга до сих пор является спорным. В то же время признано, что антикоагулянтная терапия – один из немногих реальных способов профилактики и лечения тромбоэмболического инсульта. Установленными показаниями к терапии прямыми антикоагулянтами являются случаи инфаркта мозга, когда существует угроза нарастания неврологического дефицита. Исследования последних лет характеризуются применением при инфаркте мозга НМГ (фраксипарина и др.) в связи с их более избирательным действием на механизм гемокоагуляционного каскада и низким количеством геморрагических осложнений. Особые перспективы применения фраксипарина могут быть связаны с профилактикой и лечением кардиоэмболических ишемических инсультов у больных с нарушением сердечного ритма, острым коронарным синдромом и застойной сердечной недостаточностью.

Гончар И. А., Лихачев С. А., Недзьведь Г. К. РНПЦ неврологии и нейрохирургии МЗ РБ.
Опубликовано: журнал «Медицинская панорама» № 6, декабрь 2006 года.

Источник

Warfarin Use and Risk of Stroke in Patients With Atrial Fibrillation Undergoing Hemodialysis
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4753914/

Несмотря на существенное бремя фибрилляции предсердий и связанный с ним повышенный риск ишемического инсульта у пациентов, подвергающихся гемодиализу, роль варфарина у этих пациентов с высоким риском остается неопределенной. Наша цель состояла в том, чтобы прояснить связь между использованием варфарина и риском развития инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, проходящих диализ.

PubMed и Embase с января 1966 года по январь 2015 года были найдены для выявления соответствующих исследований. Критериями включения были когортные исследования, пациенты с фибрилляцией предсердий, подвергающиеся гемодиализу, и сообщали количественные оценки мультивариантного скорректированного относительного риска (RR) и 95% доверительного интервала (CI) для будущего инсульта, связанного с использованием варфарина. Мы определили 8 исследований, в которых участвовало в общей сложности 9539 участников и 706 случаев инсульта. В трех исследованиях сообщалось об общем инсульте в качестве первичной конечной точки, а в других исследованиях сообщалось об ишемическом инсульте в качестве первичной конечной точки. Объединение результатов показало, что использование варфарина было связано с более высоким риском любого инсульта (ОР 1,50, 95% ДИ: 1,13-1,99). По типу инсульта варфарин не был в значительной степени связан с риском ишемического инсульта (ОР 1,01, 95% ДИ: 0,65-1,57, P = 0,97), но был связан с большим риском геморрагического инсульта (2,30 Р., 95% ДИ: 1,62-3,27 ). Варфарин повышал общий риск кровотечения (1,27 руб., 95% ДИ: 1,03-1,56), но не умер (ОР 0,67, 95% ДИ: 0,37-1,21).

Среди пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся гемодиализу, использование варфарина связано с более высоким риском геморрагического инсульта, но не увеличивает общую смертность.

Пациенты, подвергающиеся гемодиализу, подвергаются повышенному риску как ишемического, так и геморрагического инсульта.1 Фибрилляция предсердий является наиболее распространенным сердечным источником эмболии и связана с 5-кратным повышенным риском развития инсульта по сравнению с контрольными по возрасту.2,3 Около 1 % взрослых людей в целом имеют фибрилляцию предсердий4 и среди пациентов, подвергающихся гемодиализу, распространенность фибрилляции предсердий оценивается в 7-20% 5. Исследования также показывают, что фибрилляция предсердий повышает риск ишемического инсульта у пациентов с гемодиализом.6, 7

Антикоагулянтная терапия, такая как варфарин, рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий для предотвращения ишемического инсульта.8,9 Несмотря на существенное бремя фибрилляции предсердий и связанный с этим повышенный риск ишемического инсульта у пациентов, подвергающихся гемодиализу, роль варфарина в этих высокоэффективных препаратах, пациенты с риском остаются неопределенными. У пациентов с гемодиализом дисфункциональные тромбоциты и прием гепарина во время их диализного лечения, поэтому использование варфарина у пациентов с диализом может принести дополнительный риск кровотечения по сравнению с общей популяцией.10-12 Клинические испытания, проверяющие эффективность антикоагулянтов для профилактики инсульта, в основном исключали пациентов, получавших гемодиализ. Таким образом, неясно, выгодно или вредно для этих пациентов использование варфарина.

Поэтому мы провели систематический обзор и метаанализ когортных исследований, чтобы уточнить связь использования варфарина и риска развития инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся гемодиализу.

Стратегия поиска проводилась в соответствии с рекомендациями группы консенсуса по метаанализу наблюдательных исследований в эпидемиологии (MOOSE). 13 Этический обзор был отменен, поскольку это метаанализ с данными, извлеченными из опубликованных статей. Мы искали PubMed (январь 1966 г. по 3 января 2014 г.) и Embase (январь 1966 г. по 3 января 2014 г.), используя следующую стратегию поиска: «скорость клубочковой фильтрации» или «почечная болезнь» или «дисфункция почек» или «хроническая болезнь почек» «Или« конечная стадия почечной болезни »или« диализ »и« варфарин »или« кумадин »или« антикоагулянт »или« антагонист витамина К »и« фибрилляция предсердий ». Наш поиск ограничивался исследованиями на людях. Мы сосредоточились только на данных в опубликованных работах. Языковые ограничения не применялись. Один из исследователей (ML) будет отвечать за статьи, опубликованные только на китайском языке, а другой следователь (KSH) будет отвечать за статьи, опубликованные только на корейском языке. Дополнительная информация была получена путем ручного поиска ссылок из соответствующих опубликованных оригинальных исследований и обзоров. Мы не обращались к авторам за дополнительной информацией.

Критерии включения были проспективными или ретроспективными когортными исследованиями, пациенты с фибрилляцией предсердий, подвергающиеся гемодиализу на исходном уровне, оценивали инсульт как конечную точку в течение последующего периода, предполагали последующее наблюдение за по меньшей мере 1 годом для всех участников и сообщали оценки многовариантного скорректированного , или сравнительный показатель склонности, относительный риск (RR) и доверительный интервал 95% (CI) для будущего инсульта, связанного с использованием варфарина. Были включены исследования, включающие небольшие количества (

Мы получили следующую информацию об исследованиях: характеристики исследования (имя первого автора, год публикации, страна исследования, популяция, последующие годы, количество участников, количество участников с использованием варфарина), характеристики участников (средний возраст, процент женщины,% истории инсульта в начале исследования), сообщили о конечных точках (общий инсульт, ишемический инсульт, геморрагический инсульт, смертность от всех причин и кровотечение), продолжительность использования варфарина и время, проведенное в терапевтическом диапазоне, продолжительность времени, проведенного на диализе , диагностика или определение фибрилляции предсердий, использование сопутствующих лекарств (например, аспирин и клопидогрель), нейровизуализация, упомянутая как часть процесса определения инсульта, и скорректированные ковариаты, включенные в модели анализа. Два исследователя (ML и KSH) самостоятельно осуществляют поиск в базе данных и извлекают данные из подходящих исследований. Расхождения были разрешены путем обсуждения с третьим исследователем (BO) и ссылкой на исходный отчет.

Качество исследований оценивалось по следующим аспектам: предполагаемый дизайн, поддержание сопоставимых групп, корректировка показателей CHADS2 или каждого компонента CHADS2 (застойная сердечная недостаточность, гипертония, возраст, сахарный диабет и инсульт), общий инсульт (не ишемический или смертельный инсульт) и обобщаемость для других популяций. Исследования оценивались как высокое качество, если они удовлетворяли по крайней мере 3 из 5 критериев и низкого качества, если они встречались менее 3.

Первичным результатом была ассоциация терапии варфарином и риска будущего инсульта. Так как в некоторых исследованиях сообщалось об общем инсульте (ишемический плюс геморрагический), в то время как другие сообщали об ишемическом инсульте как о конечных точках, анализы проводились с расслоением исследований по конечным точкам (любой инсульт против ишемического инсульта или тромбоэмболии). Мы не объединили конечные точки ишемического инсульта и общего удара вместе, так как геморрагический инсульт является серьезной проблемой при использовании варфарина среди пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся гемодиализу. Вторичными конечными точками были ассоциация терапии варфарином и риска геморрагического инсульта, смерти и кровотечения.

Мы комбинировали log RR и стандартные ошибки с использованием подхода обратной дисперсии. Мы использовали случайную модель эффекта для первичного анализа, и для сравнения использовалась модель фиксированного эффекта. Неоднородность оценивалась по P-значению статистики χ2 и I2.14,15. Мы считали гетерогенность столь же высокой, когда I2 более 75% .16 Мы провели анализ чувствительности, удалив каждое исследование из метаанализа 1 за раз. Уклонение публикации оценивалось по участкам воронки.17 Сообщенные значения P были двусторонними, значение которых составляло менее 0,05. Мы использовали RevMan 5.3 для этого метаанализа.

В общей сложности 2174 докладов были первоначально отобраны на титульном и абстрактном уровне, из которых 39 были получены в полном объеме для детальной оценки. Среди 39 статей 27 были исключены из-за отсутствия соответствующих ОР и 95% ДИ для инсульта или смерти среди пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся гемодиализу, 12 из-за отсутствия варфарина. Наконец, 8 когортных исследований выполнили наши предварительные критерии включения, которые будут рассмотрены в нашем анализе (рисунок 1) .18-25

Поток выбора исследования.

Характеристики 8 включенных исследований показаны в таблице 1 и дополнительной таблице 1. Общее число участников, включенных в этот метаанализ, составляло 9539 пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся гемодиализу, с 706 инсультными событиями. Исследования варьировались в зависимости от конечной точки удара. В трех исследованиях сообщалось об общей конечной точке инсульта, 18,22,23 3 исследования сообщили о конечной точке ишемического инсульта, 18,22,25 2 исследования сообщили об ишемическом инсульте или тромбоэмболии (например, Международная классификация болезней 10-й пересмотр: G458-G459, I63-I64, I74 ), 19,20 1 сообщили об ишемическом инсульте и транзиторной ишемической атаке, 24 и 1 исследование показало, что ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака и конечные точки инфаркта сетчатки.21

Характеристики включенных исследований

Среди 8 включенных исследований 7 исследований были ретроспективными исследованиями18-24, а 1 — проспективным когортным исследованием.25 В шести исследованиях участвовали только пациенты, получавшие гемодиализ, 18,19,21-23,25, в то время как у 2 пациентов были пациенты, получавшие перитонеальный диализ (15,4% 20 и 2%, 24 соответственно), а 1 пациенты получали трансплантацию почки (6,7%). В целом 9233 пациента (96,8%) получали только гемодиализ, 214 (2,2%) получали перитонеальный диализ и 92 (1,0%) получали трансплантацию почек ,

Шесть исследований были проведены в Северной Америке и Европе, 18-23 проведено 1 исследование на Тайване, 24 и 1 исследование было проведено в Японии.25 Средний возраст варьировался от 66,8 лет от 20 до 77 лет.19 История развития инсульта на исходном уровне варьировалась от 0% от 24 до 52% .19 Медианная продолжительность наблюдения составила 1,8 года (от 1 года 19 до 12 лет) .20 В 5 баллов общее качество исследований было хорошим (средний балл 3, диапазон 2-4 ). Качество каждого исследования с результатом для каждого из критериев оценки качества, а также итоговой оценки было сообщено в дополнительной таблице 2.

Объединение результатов из модели случайных эффектов показало, что использование варфарина ассоциировалось с более высоким риском любого инсульта среди пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся гемодиализу (3 исследования, 1,50 руб., 95% ДИ: 1,13-1,99, Р = 0,01) (рисунок 2) , Не было очевидной гетерогенности среди исследований с I2 = 59% (Р = 0,05). Оценки были схожими между моделью фиксированных эффектов (RR 1.46, 95% CI: 1,23-1,74, P

Коэффициент риска для ассоциации использования варфарина и риска инсульта и ишемического инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся гемодиализу. (A) ≤65 лет, (B) от 66 до 75 лет, (C)> 75 лет.

Для дополнительных конечных точек использование варфарина было связано с более высоким риском геморрагического инсульта и кровотечением и было связано с нейтральным воздействием на смерть (рисунок 3).

Коэффициент риска для ассоциации использования варфарина и риска геморрагического инсульта, смерти и кровотечения у пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся гемодиализу.

В этом метаанализе 8 когортных исследований, как правило, хорошего качества, среди почти 10 000 человек с фибрилляцией предсердий, подвергающихся гемодиализу, мы обнаружили, что у пациентов, получавших варфарин, риск дальнейшего инсульта был на 50% больше, чем у тех, кто не получал варфарин. Использование варфарина оказало нейтральное влияние на риск ишемического инсульта, но было связано с повышенным риском геморрагического инсульта и кровотечением среди этих пациентов. Наши результаты могут иметь клиническое значение, так как варфарин широко используется для предотвращения будущего инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, но эти анализы показывают, что в подгруппе пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся гемодиализу, использование варфарина может быть не столь эффективным при предотвращении ишемического инсульта, и может даже связаны с увеличением комбинированного ишемического и геморрагического инсульта. Тем не менее, связь между использованием варфарина и повышенным риском инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся гемодиализу, не обязательно подразумевает причинность, учитывая наблюдательный характер включенных исследований.

Потенциальными причинами отсутствия эффекта варфарина в снижении риска ишемического инсульта являются несколько. Важным первым соображением является то, что это открытие может быть вызвано смешением показанием. Большинство исследований были ретроспективными в дизайне, и поэтому мы действительно недостаточно знаем о зарегистрированных случаях и тех, кто уже был на варфарине. Лечащие врачи четко осознают повышенные риски кровотечения при гемодиализе, поэтому, вероятно, есть причина продолжения использования варфарина в некоторых из этих случаев на основе предполагаемых рисков. Хотя во всех исследованиях, включенных в наш метаанализ, сообщалось о многовариантном скорректированном относительном риске, что сводит к минимуму влияние известных путающих на наши результаты, остаточное смешение от измеренных и неизмеренных переменных остается возможным.

Дополнительные потенциальные причины включают, что, хотя варфарин, вероятно, уменьшит сердечную эмболию среди пациентов с фибрилляцией предсердий, независимо от функции почек, связанный с этим риск фибрилляции предсердий к ишемическому инсульту среди пациентов с гемодиализом может быть не таким высоким, как для населения в целом.3,6 Кроме того, использование варфарина у пациентов с гемодиализом может ингибировать белок Matrix Gla и Gas-6, ускоряя сосудистую кальцификацию и тем самым увеличивая риск ишемического инсульта.26,27

Оценка риска и пользы в отношении использования варфарина для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий в решающей степени зависит от величины риска инсульта, а также от эффективности и безопасности использования варфарина28. Что касается эффективности и безопасности использования варфарина, риск повышенного геморрагического инсульта у пациентов с гемодиализом должен быть принят во внимание29. В дополнение к различным аномалиям тромбоцитов и коагуляции пациенты с гемодиализом обычно получают гепарин во время процедур диализа, что также увеличивает риск кровотечения.12 Кроме того, чрезмерная антикоагуляция (международная нормированное соотношение> 4) чаще встречается у пациентов с тяжелой хронической болезнью почек, принимающей варфарин, по сравнению с пациентами без хронического заболевания почек.30 Все вышеперечисленные факторы, вероятно, способствовали большему риску геморрагического инсульта и общего кровотечения, наблюдаемого при фибрилляции предсердий пациенты с гемодиализом, получающие варфарин rapy.

Для этого метаанализа существуют ограничения. Во-первых, большинство включенных исследований были ретроспективными когортными исследованиями, и точные причины использования или отсутствия использования варфарина не были хорошо известны. Кроме того, история развития инсульта на исходном уровне колебалась от 0% до 52%, что означает, что это комбинация первичной и вторичной профилактики. Это критический аспект для понимания потенциального смешения по показаниям, который трудно контролировать для использования доступных методов исследования. Индивидуальный анализ результатов соответствующих исследований является обоснованным и может дать дополнительную информацию. Во-вторых, только 3 исследования дали общую конечную точку инсульта, и была умеренная гетерогенность с I2 = 59%. Метарегрессионный анализ с базовыми переменными может быть полезен для изучения причины неоднородности. Однако в каждом исследовании были представлены различные элементы базовых переменных, что помешало нам продолжить изучение. В-третьих, существенная гетерогенность существовала среди исследований с конечной точкой ишемического инсульта. Использование варфарина, по-видимому, полезно при исследованиях с использованием ишемического инсульта или системной тромбоэмболии в качестве конечной точки19,20, в то время как связано с нейтральным эффектом в исследованиях с использованием ишемического инсульта в качестве конечной точки.21,22,24,25 Одним из вероятных объяснений может быть польза от использования варфарина в снижении сердечной эмболии может быть усилена, если исследования учитывают все возможные системные тромбоэмболические события. В-четвертых, данные по геморрагическому инсульту были предоставлены только из двух исследований, а доверительный интервал был широким для исхода геморрагического инсульта. В-пятых, нейровизуализация была явно упомянута как часть процесса определения случая инсульта только в одном исследовании.25 Наконец, включенные исследования не предоставили информацию о сопутствующем использовании гепарина, времени после окончания стадии почечной недостаточности, продолжительности использования варфарина и время, проведенное в терапевтическом диапазоне, и как начинался варфарин у этих пациентов, так как период риска для обоих ишемических и геморрагических событий — первые 3 месяца лечения.31

В заключение, этот метаанализ когортных исследований показал, что использование варфарина может быть связано с более высоким риском будущего инсульта среди пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся гемодиализу. Тем не менее, результаты сл?