Статины в терапии инфаркта миокарда

Задионченко В.С. в своей лекции рассказал о особенностях лечения коронарного синдрома статинами.

00:00

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

– Профессор Владимир Семенович Задионченко сделает сообщение о применении статинов при остром коронарном синдроме.

Владимир Семенович Задионченко, доктор медицинских наук, профессор:

– Можно сказать о том, что мы сейчас переходим к достаточно острой ургентной ситуации. Заболевания сердца и сосудов – это огромные экономические убытки. Более 400 миллиардов долларов убытков в год. Каждые 40 секунд – один инсульт. Каждые 26 секунд – инфаркт миокарда.

Сердечно-сосудистая система по годам (происходит увеличение смертности по основным причинам) занимает одно из самых главных и первых мест. По мере нарастания этой смертности мы должны иметь какие-то другие методы лечения этого заболевания.

Четыре фактора риска, которые обеспечивают 87% общей смертности в России:

• – повышенный уровень холестерина крови;
• – повышенное артериальное давление (АД);
• – табакокурение;
• – злоупотребление алкоголем.

Стенозирование коронарной артерии имеет очень существенное значение для развития острого коронарного синдрома. Оптимальные значения липидных параметров (мы будем говорить и о статинах) указаны для того, чтобы мы ориентировались. У больных без ишемической болезни сердца (ИБС) общий холестерин менее 5 мг/дл. У больных с наличием ИБС эти параметры значительно жестче – менее 5 мг/дл.

Все это говорит о том, что липидные параметры и соотношение холестеринов липопротеидов низкой и высокой плотности имеет очень существенные значения в генезе развития атеросклероза и, особенно, коронарного атеросклероза.

Коррекция липидного спектра, прежде всего, снижает сердечно-сосудистый риск. Снижение сосудистого риска – это снижение риска от летальных исходов. Если снижается на 1% холестерин липопротеидов низкой плотности, то снижение риска тоже происходит на 1%. Общий холестерин понижается на 1% – снижение риска и летальных исходов от ИБС на 2%. Если холестерин липопротеидов высокой плотности снижается, то снижение риска повышается на 3%.

Очень четкая зависимость уровней липидного спектра, рисков и летальных исходов у больных с ИБС.

03:32

Причины развития острого коронарного синдрома (ОКС):

• – это факторы, способствующие дисфункции эндотелия (атеросклерозы, гиперхолестеринемия);
• – состояние эндотелия;
• – состояние гемостаза;
• – концентрация плазменных медиаторов воспаления и воспалительный потенциал лейкоцитов;
• – важное значение, особенно в последние годы, придается развитию оксидативного стресса.

Нестабильная атеросклеротическая бляшка, которая расположена ассиметрично, занимает небольшую часть диаметра сосудов. Она имеет ядро с большим количеством липидов и макрофагов и тонкую покрышку. Повреждение этой покрышки с развитием тромбоза на атеросклеротической бляшке и говорит о развитии ОКС.

Какие направления в лечении ОКС:

• – антиишемические препараты;
• – гиполипидемические препараты в виде статинов;
• – антитромбоцитарные препараты;
• – антитромбиновые препараты;
• – фибринолитическая терапия;
• – коронарная реваскуляризация.

Какие ингибиторы АПФ сейчас зарегистрированы в России. «Аторвастатин» (“Atorvastatin”), «Ловастатин» (“Lovastatin”), «Розувастатин» (“Rosuvastatin”), «Правастатин» (“Pravastatin”), «Симвастатин» (“Simvastatin”). Это те основные ингибиторы-редуктазы, которые здесь представлены. С начальной суточной дозы от 10-ти до 20-ти мг и максимальной суточной дозы до 80-ти мг в сутки.

К чему приводят статины при ОКС. Нарушается функция эндотелия, а статины приводят к улучшению функции эндотелия. Они обладают сосудорасширяющим и антиишемическим эффектом. Положительно влияют на коагуляцию и фибринолиз. Обладают противоспалительным и иммуносупрессивным действием. Происходит регресс гипертрофии левого желудочка. Обладает антиаритмическими свойствами.

05:55

На эндотелиальную дисфункцию (этому придается сейчас очень большое внимание) происходит увеличение биодоступности натрия. Восстановление барьерной функции эндотелия (с уменьшением проникновения через эндотелий окисленных липопротеидов низкой плотности, то есть наиболее атерогенных липопротеидов). Снижается синтез и активность эндотелина-1.

Одновременно с этим под влиянием статинов происходит снижение синтеза ангиотензина-2. Это происходит за счет подавления активности изопреновых белков, активирующих синтез АТ-II.

Статины обладают также кардиопротективным действием. Восстановление функций эндотелия коронарных артерий. Уменьшение гипертрофии и фиброза кардиомиоцитов. Я уже говорил об антиаритмическом действии с уменьшением частоты повторной фибрилляции желудочков, желудочковых тахикардий и пароксизмов мерцательной аритмии.

Улучшение сократительной способности миокарда, что в условиях ишемии миокарда имеет существенное значение. Особенно важно подчеркнуть наличие у статинов антиишемического действия, которое улучшает перфузию миокарда и снижает содержание внутриклеточного кальция.

При упоминании о противовоспалительных свойствах статинов нельзя обойти проблему их применения у больных ИБС. Прежде всего, здесь надо говорить о том, что за счет статинов происходит уменьшение продукции противовоспалительных цитокинов. Они обладают антиоксидантным эффектом со снижением уровня супероксидазы и малонового диальдегида, которые являются основными показателями именно оксидативного стресса, формирующегося у больных с ОКС.

08:02

В результате, в многоцентровых клинических исследованиях внедрение в клиническую практику статинов существенно повлияло и на профилактику и лечение коронарного атеросклероза. При мета-анализе было продемонстрировано достоверное снижение риска коронарной смерти – от 20% до 42%. Частоты развития инфаркта миокарда на 25 – 37%. Частоты развития инсульта – на 28 – 31%.

Можно сравнивать каждый из статинов. Дозы и различные статины: «Симвастатин», «Аторвастатин», «Розувастатин». На тех же самых дозах степень снижения уровня холестерина липопротеидов низкой плотности у «Розувастатина» значительно более высока.

Здесь происходит и значительно большее повышение липопротеидов высокой плотности, которые повышаются у больных с ОКС под влиянием статинов.

«Розувастатин» значительно снижает сердечно-сосудистый риск. Проведенный мета-анализ изучения больных ОКС доказывает снижение общей смертности на 20%, сердечно-сосудистых событий на 44%. Комбинированные конечные точки уменьшаются почти на 50%. Более чем на 50% снижается риск развития инфаркта миокарда. Около 50% риск развития инсульта.

Частота развития сердечно-сосудистых событий (смерть, мозговой инсульт, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия и реваскуляризация). Значительно уменьшается количество пациентов с первичными конечными точками. Более высокая частота развития конечных точек при отсутствии применения статинов.

Всегда задается вопрос: как сравнить дженерик и оригинальный препарат. Когда мы начинаем лечить любого больного, при любом заболевании оригинальным препаратом или генерическим его составляющим, надо говорить о биоэквивалентности оригинальному препарату.

Было проведено исследование, когда сравнили «Мертенил» (“Mertenil”) с оригинальным «Розувастатином». «Кривые» полностью совпали. Значит, речь идет о почти идентичной биоэквивалентности.

В нашей клинике проводилось исследование по липидным и нелипидным эффектам «Розувастатина» у больных с ОКС. Была группа с ОКС, где применялся «Розувастатин» (65 больных) и группа, где не применялись статины. Был стационарный и амбулаторный период, который занимал полгода.

12:05

Речь должна всегда вестись не только о центральной гемодинамике, но о том, где она реализуется. Прежде всего, реализуется она на периферии. При изучении гемодинамических типов в микроциркуляциях было показано, что под влиянием статина происходит значительное нарушение таких тяжелых микроциркуляций, как спазм, стаз, застой. Это ведет к тому, что улучшается не только центральная гемодинамика, но и уходят микроциркуляторные нарушения.

При Холтеровском мониторировании под влиянием этого статина как в трехсуточном стационарном периоде, так и на амбулаторном этапе (180 суток – полгода) уменьшается число эпизодов ишемии и число смещений сегмента ST, говорящего об ишемии миокарда. Уменьшается и количество различных форм нарушений сердца (желудочковых и наджелудочковых экстрасистолий).

Под влиянием статинов происходит изменение и липидного спектра. Мы с этого и начали разговор, что статины влияют на те показатели, которые влияют на смертность от нарушений липидного обмена. В нашем исследовании «Розувастатин» на 30-е сутки снизил общий холестерин на 43%. На 180-е сутки несколько уменьшил, но тоже значительно, почти на 40%.

Липопротеиды низкой плотности уменьшились под влиянием «Розувастатина» более чем на 50%. При полугодовом применении почти до 60%. Триглицериды уменьшились на терапии «Розувастатином» на 26%, как при остром периоде инфаркта миокарда и ОКС, так и через полугодовой период времени.

Мы упоминали о нарушениях функций эндотелия. Одним из показателей является активность фактора Виллебранда на фоне терапии ОКС. Значительное уменьшение под влиянием «Розувастатина», «Мертинила» через 30 суток. Через 180 суток уменьшение активности фактора Виллебранда, что говорит о положительном влиянии на эндотелиальную функцию.

Противовоспалительное действие статина демонстрирует динамику уровня С-реактивного белка, который имеет тенденцию прогрессивно уменьшаться от исходного состояния до полугодового применения статинов.

Всех волнует возможность развития неблагоприятных исходов и побочных явлений. Изменения, неблагоприятные исходы значительно меньше при применении «Розувастатина», чем при контрольном исследовании, то есть у контрольной группы. Это уменьшение и рецидивов (повторных инфарктов миокарда), развития нестабильной стенокардии, повторной госпитализации.

Миопатия от приема «Розувастатина» встретилась в одном случае. Увеличение трансаминаз (особенно надо упоминать только о трехкратном увеличении трансаминаз) встречается в очень небольшом количестве случаев.

16:34

Выступление Ежова М.В. на XXVIII Всероссийской Образовательной Интернет Сессии для врачей.

00:00

Ивашкин Владимир Трофимович, академик РАМН, доктор медицинских наук:

– Марат Владиславович Ежов сделает сообщение «Назначение адекватных доз статинов при ишемической болезни сердца (ИБС)».

Ежов Марат Владиславович, старший научный сотрудник:

– Большое спасибо, глубокоуважаемый Владимир Трофимович.

Уважаемые коллеги, мне очень приятно сегодня быть с вами и обсудить одну из самых актуальных и насущных тем в современной кардиологии «Применение статинов в адекватных дозах».

Статины прочно вошли в нашу жизнь. Они являются основой оптимальной медикаментозной терапии. Вначале было доказано, что они блокируют один из конечных этапов синтеза холестерина. Впоследствии классические крупные исследования продемонстрировали, что они снижают риск как сердечно-сосудистой смертности, так и общей смертности примерно на 30%.

Мы боремся за то, чтобы атеросклероз не прогрессировал. Стабилизация и даже регрессия атеросклероза возможна:

– если нам удается снизить холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) ниже 1,8 – 2 ммоль/л;

– при снижении уровня ХЛ ЛНП от исходного на 50%.

Необходимым условием предотвращения дестабилизации бляшки является применение статинов в адекватных/высоких дозах.

(Демонстрация слайда).

Результаты мета-анализа, где продемонстрировано, что снижения уровня ХЛ ЛНП более чем на 50% от исходного, можно добиться лишь с помощью максимальных доз «Аторвастатина» (“Atorvastatin”) и «Розувастатина» (“Rosuvastatin”). «Аторвастатин» – левая часть слайда, «Розувастатин» – правая. Верхнюю «кривую» пересекают только те точки, которые соответствуют 80-ти мг «Аторвастатина» и 40-ка мг «Розувастатина».

Именно «Аторвастатин» имеет максимальную доказательную базу в отношении его пользы применения в высоких дозах (от 40-ка мг до 80-ти мг). Препарат в данных дозировках применялся при различных видах патологий. При остром коронарном синдроме (ОКС) больных, которые направлялись на эндоваскулярное вмешательство. Также при хронической ИБС, то есть подавляющего контингента больных.

02:43

Прежде чем говорить о максимальных дозах, я хотел бы процитировать относительно небольшое японское исследование “Establish”. Наши коллеги из страны восходящего солнца очень оригинально доказали, что у больных с ОКС «Аторвастатин» даже в дозе 20 мг способствует регрессии атеромы уже через 6 месяцев лечения. На плацебо, естественно, отмечалось закономерное увеличение размеров бляшки.

Классическое исследование “Reversal” было опубликовано в 2005-м году. Оно продемонстрировало, что «Аторвастатин» через 18 месяцев у больных с ИБС влияет на уменьшение размеров коронарной атеромы.

(Демонстрация слайда).

По данным внутрисосудистого ультразвукового исследования размеры бляшки до лечения и после лечения. Отмечается уменьшение площади атеромы с 17 мм? до 7,3 мм?. Также увеличивается площадь просвета артерий.

В среднем по группе больных, которые получали «Аторвастатин», отмечена абсолютная стабилизация атеросклероза. В группе сравнения, которые получали стандартную терапию статинами (а именно «Правастатином» (“Pravastatin”) в дозе 40 мг), в среднем отмечалась прогрессия атеросклеротического поражения коронарных артерий.

В ноябре этого года в Америке на Сессии Американской Ассоциации сердца были представлены результаты исследования “Saturn”, на котором я бы хотел остановиться более подробно. Большое количество российских центров также участвовало в этом исследовании, в том числе и наше учреждение.

Мы включили максимальное количество больных в России. Почти 3000 больных со стабильной ИБС и показаниями для коронарографии прошли отбор для того, чтобы в течение двух лет получать либо «Розувастатин» в дозе 40 мг, либо «Аторвастатин» в дозе 80 мг.

Когда мы включались в это исследование, у нас были опасения, так же как и у наших пациентов, как больные будут переносить препараты в максимальных дозировках на протяжении двух лет приема. Какие именно больные в итоге были рандомизированы. Те, у которых коронарная артерия имела стеноз до 55% и, соответственно, была техническая возможность для выполнения внутрисосудистого ультразвукового исследования.

05:40

Всего было рандомизировано 1300 больных. Далее началась основная фаза исследования. Хотелось бы сразу отметить, никаких серьезных побочных эффектов во всем мире зарегистрировано не было. Исследование было двойное, слепое. Ни мы, ни больные не знали, какой препарат получают пациенты.

Основные результаты исследования. Первичная конечная точка – это был общий объем атеромы, который определяется с помощью следующих подсчетов. Отношение площади атеромы к площади сосудов, в которых она находится, и умножить на 100%.

Изначально группы были сопоставимы по общему объему атеромы в процентах. Через 2 года лечения фактически изменений между группами не было. Регрессия атеромы в среднем была сопоставима между группами. Примерно на 1% она уменьшилась как на «Аторвастатине» (80 мг), так и на «Розувастатине».

Очень важно, что 63% больных на «Аторвастатине» и 68% больных на «Розувастатине» имели признаки регрессии атеросклеротической бляшки. Различие между группами недостоверно. При этом «Розувастатин» в большей степени снижал ХЛ ЛНП, но это не повлияло на результаты исследования.

Очень важно отметить (хотя твердые конечные точки не служили основным ориентиром в проведении этого исследования), что общее количество сосудистых осложнений было сопоставимо между группами и относительно невелико. Единичные смертельные исходы, инфаркта миокарда. Было показано, что максимальные дозы статинов приводят к максимальному снижению риска развития клинических событий.

Не было отличий в лечении более чем трех верхних границ нормы уровня трансаминаз. Креатин-киназы в 5 раз. Несколько чаще отмечались случаи новой протеинурии на «Розувастатине», что было ожидаемо. Примерно с одинаковой частотой больные прекращали лечение или участие в исследовании.

Таким образом, исследование “Saturn” продемонстрировало, что применение статинов в максимальной дозе у больных с хронической ИБС безопасно и эффективно в отношении стабилизации атеросклероза, достижения регрессии коронарной атеромы. В конечном итоге, снижения риска ССЗ. Хотя это не было основной целью исследования.

08:31

Уже на протяжении десятилетия итальянские авторы представляют результаты исследования «Армида» в том или ином варианте. В этом году был представлен мета-анализ всех исследований, где применялись статины в высоких дозах. В первую очередь, «Аторвастатина» в дозе 80 мг у больных перед эндоваскулярными вмешательствами.

Если незадолго до лечения с помощью катетерной техники больной получал «Аторвастатин» в дозе 80 мг, то у него по сравнению со стандартным режимом назначения статинов была существенно реже частота перипроцедурного инфаркта миокарда (которая оценивалась по увеличению МВ фракции креатин киназы). Через 30 дней реже на 44% частота развития смертельных исходов, инфаркта миокарда и реваскуляризации.

Но наиболее важно, что даже абсолютное сужение твердых точек до смертельных исходов и инфаркта миокарда было достоверно реже в группе больных, которые всего-навсего на несколько дней раньше начинают принимать статины в высоких дозах. Это очень важно. Большое количество ангиопластика и стентирования мы выполняем. Назначение за 2-3 дня «Аторвастатина» в дозе 80 мг может улучшать месячный прогноз у этих больных. Мне кажется, это достаточно простая рекомендация.

Если говорить более детально о вопросах безопасности, пожалуй, еще ранее на этот вопрос ответило исследование “TNT”, где сравнивался «Аторвастатин» в минимальной и максимальной дозировке. Если не считать увеличения доли высокой частоты, увеличения уровня трансаминаз на максимальном уровне «Аторвастатина», то в основном нет никаких различий по случаю миопатии, по онкологии, если назначаем больному «Аторвастатин» в максимальной дозе.

Все, о чем я говорил выше, нашло отражение в Европейских рекомендациях по лечению дислипидемии. Диаграмма есть в открытом доступе. Эти рекомендации переведены и опубликованы в последнем номере журнала «Атеросклероз и дислипидемия». Я только хотел сказать, что если больной относится к категории очень высокого риска, теперь мы должны стремиться к уровню ХЛ ЛНП ниже 1,8 ммоль/л.

Соответственно, раньше считалось, что мы должны стремиться к менее 2,5 ммоль/л. Это для больных категории высокого риска.

11:19

Как обстоит дело со статинами в адекватных ли дозировках или вообще с их применением в нашей стране. До сих пор, к сожалению, актуальными остаются результаты программы “Oscar”, которая была опубликована еще в 2006-м году. Было включено очень большое количество городов и пациентов.

Одна из основных целей – оценка назначения основных групп кардиологических препаратов. По данным этой программы статины у тех больных, которые должны были принимать, применялись примерно в 5% случаев. Изначально больные их принимали, но прекращали прием в основном из-за высокой для них стоимости терапии. Как будто бы их состояние не изменяется, никакого улучшения не почувствовали.

Несколько позже нашими учеными было проведено исследование «Атлантика», в котором сравнивали разные схемы назначения статинов. Минимальная дозировка «Аторвастатина» 10 мг или титрация воспроизведенного «Аторвастатина» до 80 мг. Или обычная терапия.

Важный результат был продемонстрирован. Группа B: отмечено, что 70% больных, у которых происходила титрация «Аторвастатином», достигали целевых значений ХЛ ЛНП, которые были приняты на тот момент. Тогда как, если мы назначаем «Аторвастатин» в обычной дозе или просто стандартная схема лечения – эффект не тот, который бы нам хотелось.

В исследовании “Pure”, которое было впервые представлено в этом году на Европейском Съезде кардиологов в Париже, оценивали частоту применения основных групп препаратов в разных странах. В зависимости от дохода на душу населения. Было обследовано 154 тысячи пациентов из популяции 17-ти стран. Из них около 6000 уже в прошлом перенесли какие-то коронарные события. Около 2000 больных имели в прошлом инсульт.

Около 8000 пациентов, которые включены были в это исследование, были обязаны принимать основные классы препаратов. Что на самом деле. Частота назначения антиагрегантов, статинов и антигипертензивных препаратов в странах с высоким доходом достаточно высокая. Но она далека от 100%.

Дальше идет критическое снижение применения всех групп препаратов. В странах с доходами выше среднего антиагреганты 25%, статины 17,6%. Чуть лучше ситуация для антигипертензивных средств. В странах с низким уровнем дохода и ниже среднего мы видим, насколько совпадают результаты такого крупного исследования с результатами исследования “Oscar”, которое было проведено в нашей стране под руководством Светланы Анатольевны Шальновой. 4,3% статинов получают больные.

Салим Юсуф, выдающийся современный эпидемиолог, буквально восклицал, когда представлял доклад. «Существуют недорогие, доступные лекарства. И глобальная трагедия в том, что 80% больных во всем мире их не получают».

Наша задача заключается в том, чтобы больные не просто получали основные классы препаратов (мы сейчас говорим о статинах), но получали в адекватных высоких дозировках. Только благодаря такому режиму их применения мы можем добиться стабилизации, даже регрессии процесса коронарных артерий.

Благодарю вас за внимание.

15:32