Статины и геморрагический инсульт

Инсульт возникает либо вследствие разрыва сосудов головного мозга (кровоизлияние в мозг, геморрагический инсульт), либо их обструкции (инфаркт мозга, ишемический инсульт). Последняя форма встречается значительно чаще, по некоторым данным почти в 80–85% всех случаев мозгового инсульта. Основными причинами ишемического инсульта (ИИ) являются атеросклероз, а чаще атеротромбоз магистральных артерий или пенетрирующих артерий головного мозга (лакунарный инсульт) и тромбоэмболия, по происхождению как кардиогенная (тромботические массы из полостей и клапанов сердца), так и артериальная (брахиоцефальный бассейн и дуга аорты), при которой эмболом могут быть фрагменты атеросклеротической бляшки (рис. 1). Такой спектр причин развития ИИ, безусловно, привлекает внимание к атеросклеротическому поражению сосудов, как важнейшему фактору цереброваскулярной патологии.

Рис. 1. Потенциальные механизмы развития ишемического инсульта

Холестерин и риск инсульта

Общность некоторых ключевых факторов риска (АГ, возраст, курение, сахарный диабет, ожирение) подчеркивает важность атеросклероза в патогенезе инсульта. В частности, нет сомнений в том, что снижение как систолического, так и диастолического АД уменьшает риск инсульта, причем как у лиц среднего возраста, так и у пожилых. Однако главным образом уменьшается частота развития геморрагического инсульта и в меньшей степени – ИИ. Таким образом, среди других факторов риска неблагоприятная прогностическая значимость АГ для развития инсульта, особенно геморрагического, велика. В то же время связь между гиперхолестеринемией и риском развития ишемических и геморрагических инсультов менее доказана, а данные эпидемиологических исследований по этой проблеме неоднозначны. Крупнейший мета–анализ 45 проспективных когортных наблюдений, в ходе которых произошло 13000 инсультов, не выявил достоверной предиктивной значимости уровня холестерина плазмы в отношении развития нарушений мозгового кровообращения (рис. 2). Однако данные этого мета–анализа и нескольких других крупных эпидемиологических исследований обнаружили важную закономерность: в некоторых исследованиях выявлена положительная корреляция уровня общего холестерина плазмы с риском ИИ и отрицательная – с риском геморрагического инсульта (табл. 1).

Общность некоторых ключевых факторов риска (АГ, возраст, курение, сахарный диабет, ожирение) подчеркивает важность атеросклероза в патогенезе инсульта. В частности, нет сомнений в том, что , причем как у лиц среднего возраста, так и у пожилых. Однако главным образом уменьшается частота развития геморрагического инсульта и в меньшей степени – ИИ. Таким образом, среди других факторов риска неблагоприятная прогностическая значимость АГ для развития инсульта, особенно геморрагического, велика. В то же время связь между гиперхолестеринемией и риском развития ишемических и геморрагических инсультов менее доказана, а данные эпидемиологических исследований по этой проблеме неоднозначны. Крупнейший мета–анализ 45 проспективных когортных наблюдений, в ходе которых произошло 13000 инсультов, не выявил достоверной предиктивной значимости уровня холестерина плазмы в отношении развития нарушений мозгового кровообращения (рис. 2). Однако данные этого мета–анализа и нескольких других крупных эпидемиологических исследований обнаружили важную закономерность: в некоторых исследованиях (табл. 1).

Рис. 2. Снижение уровня холестерина и риска развития инсульта у мужчин: исследования, не связанные с применением статинов

Данные исследования MRFIT о повышенном риске геморрагических инсультов у лиц с пониженным уровнем холестерина плазмы в дальнейшем не получили подтверждения в проведенных на азиатской популяции 7 когортных исследованиях с общим числом инсультов 1044. Кроме того, в хорошо контролируемом исследовании CARE риск развития геморрагических инсультов среди лиц белой расы с ИБС и низким уровнем холестерина плазмы оказался минимальным.

Наиболее важным свидетельством в пользу связи между уровнем холестерина плазмы и риском развития инсульта является способность статинов снижать этот риск.

Статины – новое средство профилактики или новая область применения?

Эффективность статинов в профилактике сердечно–сосудистых осложнений неоспоримо доказана. Согласно результатам 5 крупных проспективных исследований (4S, CARE, LIPID, WOSCOPS, TexCAPS/AFCAPS) сердечно–сосудистая смертность при длительном лечении статинами снижается в среднем на 30%, главным образом за счет уменьшения риска развития инфаркта миокарда и других последствий ИБС. Вместе с тем при лечении статинами была обнаружена и меньшая частота проявлений атеросклеротического поражения и других сосудистых бассейнов – сонных артерий и магистральных сосудов нижних конечностей.

Не стало исключением и уменьшение риска развития мозгового инсульта у лиц, получавших статины по сравнению с группой плацебо в этих исследованиях. Однако статистически достоверное снижение частоты мозговых инсультов наблюдалось только в исследованиях по вторичной профилактике, т.е. у больных с различными формами ИБС (стабильная стенокардия, постинфарктный кардиосклероз, острый коронарный синдром). Это уже отмечавшееся исследование 4S (симвастатин), CARE и LIPID (правастатин), а также MIRACL (аторвастатин), которое по включенным больным (первые 24–96 ч после возникновения острого коронарного синдрома) и длительности лечения (16 недель) стояли несколько обособленно. В этих исследованиях среди всех 20703 наблюдавшихся больных произошло 718 инсультов (3,5%), причем в группе получавших статины было 310 инсультов, а в группе плацебо – 408. Таким образом, наряду с другими благоприятными эффектами, статины у больных с различными формами ИБС на 23% уменьшали риск развития мозгового инсульта.

Неясные вопросы применения статинов для предупреждения инсульта

Однако, вышеприведенные данные, во–первых, характеризуют влияние статинов на риск развития лишь нефатальных ИИ – по фатальным инсультам данных пока недостаточно. Липидснижающая терапия статинами не уменьшала частоту возникновения геморрагического инсульта. Во–вторых, по результатам исследования WOSCOPS, т.е. в рамках первичной профилактики ИБС, правастатин не оказал какого–либо влияния на риск развития инсультов. В другом исследовании подобного рода (TexCAPS/AFCAPS с ловастатином) такой анализ вообще не проводился. И, наконец, отсутствуют убедительные данные о влиянии статинов на риск инсультов у пожилых лиц – все более доминирующей по численности популяции в развитых странах, где нарушение мозгового кровообращения – одна из ведущих причин инвалидизации и смертности.

Кому назначать статины для снижения риска инсульта?

На основе данных, полученных в исследованиях 4S, LIPID, CARE липидснижающая терапия симвастатином и правастатином недавно была включена в перечень мероприятий по первичной профилактике мозгового инсульта у больных с ИБС с умеренно повышенным уровнем общего холестерина плазмы (США, 1998 г.).

Этот вопрос особенно важен, поскольку большинство больных без ИБС, но с несколькими факторами риска развития инсульта в настоящее время не получают лечение статинами. Как отмечалось ранее, в исследовании WOSCOPS по первичной профилактике ИБС (и то ретроспективно) анализировалось влияние правастатина на частоту инсультов по сравнению с плацебо, и различие оказалось недостоверным.

В то же время мета–анализ 13 плацебо–контролируемых исследований показал, что назначение статинов для вторичной профилактики осложнений ИБС способно предотвратить в среднем 1 инсульт среди 143 пациентов в течение 4 лет.

Вероятные механизмы снижения риска инсульта статинами

Предполагается, что благоприятные эффекты статинов могут иметь в основе несколько механизмов. В первую очередь обращает на себя внимание, что выраженность их благоприятного эффекта на показатели заболеваемости и смертности мало соотносится как с исходными значениями холестеринемии, так и со степенью достигнутого уровня снижения холестерина плазмы.

Другими возможными механизмами действия статинов в этой ситуации могут быть: торможение воспалительных процессов в атеросклеротических бляшках и сосудистой стенке; стабилизация атеросклеротических бляшек; антитромбоцитарное и антиоксидантное действие; улучшение функции сосудистого эндотелия и сосудистой реактивности.

Наибольшее внимание исследователи уделяют улучшению реактивности мозговых артерий под влиянием статинов, в основе которой, как полагают, находится повышение секреции оксида азота (NO) сосудистым эндотелием.

Дальнейшие исследования позволят уточнить значение каждого из вышеприведенных механизмов предупреждения ИИ у больных, получающих статины. Но уже сейчас можно говорить о том, что в предупреждении нарушений мозгового кровообращения нелипидные механизмы действия статинов, по–видимому, играют большую роль, чем в профилактике коронарных осложнений.

Статины и инсульты у пожилых

Одновременно, не менее перспективным направлением применения статинов становится возможность с их помощью предупреждать развитие клинических проявлений и осложнений атеросклероза у пожилых. Актуальность такой задачи связана с тем, что к 2020 г. более 20% населения индустриально развитых стран будут старше 65 лет. Ранее, в исследованиях 4S и CARE было показано, что снижение риска сердечно–сосудистых осложнений не зависит от возраста включенных больных. Более того, на фоне приема правастатина в исследовании CARE у лиц в возрасте 65–75 лет риск кардиальных осложнений снизился на 32%, в то время как у больных моложе 65 лет – только на 19%. Однако, с одной стороны, был ограничен возраст участников этого исследованиия (до 75 лет), а с другой – анализ ситуации, связанной с влиянием статинов на частоту цереброваскулярных осложнений, был ретроспективным. В 1998 г. началось исследование PROSPER, в котором изучается влияние правастатина 40 мг в сравнении с плацебо у 5804 больных в возрасте от 70 до 82 лет с клиническими признаками атеросклеротического поражения сосудов или высоким риском их развития на комбинированную конечную точку (первичная цель) – смерть от ИБС, нефатальный ИМ и фатальный плюс нефатальный инсульт. Уровень общего холестерина 4,0–9,0 ммоль/л, триглицеридов <6,0 ммоль/л и сохранная когнитивная функция являлись критериями включения в это исследование. Данные нескольких когортных исследований указывают, что липидснижающая терапия статинами почти на 70% уменьшает риск развития деменции. Поэтому наряду с другими целями в исследовании PROSPER будет изучено влияние правастатина на частоту возникновения деменции. Таким образом, впервые будет исследовано влияние гиполипидемической терапии не только на частоту развития сердечно–сосудистых осложнений у особой группы – лиц в возрасте 70–82 лет, но и на риск развития мозгового инсульта и деменции.

Другим важнейшим вопросом лечения больных с цереброваскулярными заболеваниями является предупреждение повторного нарушения мозгового кровообращения. Влияние агрессивной липидснижающей терапии аторвастатином 80 мг/сут против плацебо на риск развития цереброваскулярных (первичная цель) и кардиоваскулярных (вторичная цель) осложнений у больных с перенесенным мозговым инсультом или транзиторными ишемическими атаками (ТИА) в анамнезе будет изучаться в исследовании SPARCL. Особенностью этого исследования является включение больных без проявлений ИБС и поражения магистральных сосудов нижних конечностей, а также исключение больных с кардиоэмболическими мозговыми инсультами и ТИА. В исследовании планируется участие около 4200 больных старше 18 лет с документированными ТИА или мозговым инсультом в течение 1–6 мес до рандомизации, с уровнем липопротеидов низкой плотности 100–190 мг/дл (2,6–4,9 ммоль/л). Предполагаемая длительность наблюдения – около 5 лет. Если в ходе исследования SPARCL будет доказана основная гипотеза, то в рекомендации по ведению больных с нарушениями мозгового кровообращения без клинических проявлений атеросклероза коронарных артерий и магистральных сосудов нижних конечностей будут внесены значительные дополнения.

Таким образом, назначение статинов с целью профилактики инсультов считается показанным лишь лицам среднего возраста с ИБС в анамнезе. В настоящее время в ходе 2 крупных проспективных исследований SPARCL и PROSPER изучается влияние активной гиполипидемической терапии на повторные цереброваскулярные осложнения среди лиц без ИБС, перенесших ранее инсульт или транзиторное нарушение мозгового кровообращения.

Литература:

1. van Mil AHM, Westendorp RGJ, Bollen E, et al. HMG–CoA reductase inhibitors in the prevention of stroke. Drugs Jan; 59 (1): 1–6

2. Collins R, Peto R, MacMahon S, et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Pt 2. Short–term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827–38

3. Prospective Study Collaboration. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13,000 strokes in 450,000 people in 45 prospective cohorts. Lancet 1995; 346; 1647–53

4. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA 1991; 265: 3255–64

5. Staessen JA, Fagard F, Thijs L, et al. Randomised double–blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997; 350: 757–64

6. Eastern Stroke and CHD Collaborative Research Group. Blood pressure, cholesterol and stroke in eastern Asia. Lancet 1998; 352: 701–7

7. Neaton JD, Blackburn H, Jacobs D, et al. Serum cholesterol level and mortality findings for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Arch Intern Med 1992; 152: 1490–500

8. Di Masico R, Marchioli R, Vitulo F, et al., on behalf of the Progetto 3A Investigators. Serum cholesterol and risk of ischaemic stroke: results of a case–control study. Prev Med 1995: 24: 128–33

9. Benfante R, Yano K, Hwang LJ, et al. Elevated serum cholesterol is a risk factor for both coronary heart disease and thromboembolic stroke in Hawaiian Japanese men: implications of shared risk. Stroke 1994; 25: 814–20

10. Lindenstrom E, Boyssen G, Nyboe J, Influence of high cholesterol, high density lipoprotein cholesterol, and triglycerides on risk of cerebrovascular disease: the Copenhagen city heart study. BMJ 1994; 309: 11–15

11. Plehn JF, Davis BR, Sacks FM, et al. Reduction of stroke incidence after myocardial infarction with pravastatin: the cholesterol and recurrent events (CARE) study. Circulation 1999; 99: 216–23

12. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Eng J Med 1996; 335: 1001–9

13. Long–Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and broad range of initial cholesterol levels. N Eng J Med 1998; 339: 1349–57

14. West of Scotland Coronary Prevention Group. West of Scotland Coronary Prevention Study: identification of high–risk groups and comparison with other cardiovascular intervention trials. Lancet 1996; 348: 1339–42

15. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383–9

16. Blauw GJ, Lagaay AM, Smelt AHM, et al. Stroke, statins and cholesterol: a meta–analysis of randomized, placebo–controlled, double–blind trials with HMG–CoA Reductse inhibitors. Stroke 1997; 129: 354–61

17. Sarti C, Kaarisalo M, Tuomilehto J. The relationship between cholesterol and stroke. Implications for antihyperlipidaemic therapy in older patients. Drugs & Aging 2000 Jul; 17 (1): 33–51

18. Sterzer P, Meintzschel F, Rosler A, Lanfermann H, Steinmetz H, Sitzer M. Pravastatin Improves Cerebral Vasomotor Reactivity in Patients With Subcortical Small–Vessel Disease. Stroke 2001 Dec 1;32(12):2817–2820

19. Callahan A. Cerebrovascular disease and statins: a potential addition to the therapeutic armamentarium for stroke prevention. Am J Cardiol 2001 Oct 11;88(7 Suppl 2):33–7

20. Amarenco P. Hypercholesterolemia, lipid–lowering agents, and the risk for brain infarction Neurology 2001;57(5 Suppl 2):S35–44

21. Jonsson N, Asplund K. Does pretreatment with statins improve clinical outcome after stroke? A pilot case–referent study. Stroke. 2001 Oct;32(10):2446–7.

22. Vaughan CJ, Delanty N, Basson CT. Do statins afford neuroprotection in patients with cerebral ischaemia and stroke? CNS Drugs 2001;15(8):589–96

23. Byington RP, Davis BR, Plehn JF, White HD, Baker J, Cobbe SM, Shepherd J. Reduction of stroke events with pravastatin: the Prospective Pravastatin Pooling (PPP) Project. Circulation 2001 Jan 23;103(3):387–92

24. McCarty MF. Up–regulation of endothelial nitric oxide activity as a central strategy for prevention of ischemic stroke – just say NO to stroke! Med Hypotheses 2000 Nov;55(5):386–403

25. Laufs U, Gertz K, Huang P, Nickenig G, Bohm M, Dirnagl U, Endres M. Atorvastatin upregulates type III nitric oxide synthase in thrombocytes, decreases platelet activation, and protects from cerebral ischemia in normocholesterolemic mice. Stroke 2000 Oct;31(10):2442–9