Спиронолактон при хронической сердечной недостаточности
Введение.
У многих больных с сердечной недостаточностью (СН) регистрируется нормальная фракция выброса (ФВ) левого желудочка. Такие пациенты имеют лучший прогноз течения заболевания, чем индивидуумы со сниженной ФВ. Однако, большинство препаратов, использующихся для лечения СН, целесообразно применять только у больных с ФВ 40% и ниже.
Одним из лекарств, доказавшим свою эффективность в лечении больных с СН и сниженной фракцией выброса, является конкурентный антагонист альдостерона – калийсберегающий диуретик – спиронолактон. На данный момент существует небольшое количество клинических исследований (КИ), изучающих его эффективность у больных с нормальной ФВ, результаты которых не позволяют сделать окончательного вывода о преимуществах спиронолактона. Поэтому, настоящее исследование – TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist) – должно выяснить, эффективен ли данный препарат у лиц с СН и сохраненной ФВ.
Материалы и методы.
В 3 фазу мультицентрового международного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования были включены пациенты 50 лет и старше с симптомами сердечной недостаточности , ФВ ≥45%, контролируемым (пациенты принимали 3 или более антигипертензивных препаратов) систолическим артериальным давлением (
Критериями исключения являлись серьезные системные заболевания с ожидаемой продолжительностью жизни менее 3-х лет, хроническая почечная недостаточность со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) 2 поверхности тела или уровнем сывороточного креатинина ≥2.5 мг/дл (221 ммоль/л).
Все включенные в исследование были рандомизированы в 2 группы: первая получала спиронолактон, вторая – плацебо. Изначальная доза препарата составляла 15 мг в день, затем она постепенно повышалась в течение первых 4 месяцев исследования до максимальной 45 мг в день. Измерение уровня калия и креатинина проводилось в течение 1 недели после изменения дозы препарата. Пациенты продолжали использование назначаемых им ранее препаратов по поводу сердечной недостаточности и лекарств для лечения сопутствующих заболеваний.
Первичными конечными точками исследования были смерть по кардиоваскулярным причинам, внезапная остановка сердца или госпитализация по поводу прогрессирования СН.
Также учитывались другие исходы терапии: смерть от любой другой причины, госпитализация по поводу любой причины, гиперкалиемия (, ≥5.5 ммоль/л), гипокалиемия (
Результаты.
С августа 2006 года по январь 2012 года в исследование были включены 3 445 больных из 233 медицинских центов 6 стран мира (США, Канада, Бразилия, Аргентина, Российская Федерация и Грузия). Пациенты были рандомизированы в 2 группы: 1 722 получали спиронолактон, 1 723 – плацебо.
Средний период наблюдения составил 3,3 года. 311 участников исследования (160 (9,3%) из первой группы и 151 (8,8%) из второй, были исключены из исследования до его окончания по причинам отличным от смерти.
Средняя доза препарата через 8 месяцев после рандомизации составила 25 мг в день: в группе спиронолактона и 27,7 мг – в контрольной.
671 пациент достиг какой-либо конечной точки исследования – 320 в первой группе – 18,6% и 351 – в группе плацебо – 20,4% (5,9 событий на 100 человек/год и 6,6 событий на 100 человек/год, соответственно, P=0.14). HR для первой группы 0.89 (95% CI, 0.77-1.04).
Смерть от сердечно-сосудистой причины произошла у 160 (9,3%) пациентов в первой группе и у 176 (10,2%) – во второй; HR =0,90 95% CI, 0.73 -1.12, P=0.35.
Внезапная остановка сердца была диагностирована у 3 больных (0,2%) на фоне спиронолактона и у 5 (0,3%) при применении плацебо (P=0.48).
Госпитализация по причине прогрессирования сердечной недостаточности произошла у 206 больных из первой группы (12,0%) и 245 из контрольной (14,2%); HR =0,83 95% CI, 0.69 -0.99, P=0.04.
Анализ результатов исследования не выявил значимой разницы в развитии других конечных точек исследования – смерти или госпитализации от любой, отличной от сердечно=сосудистой причины.
Нежелательные лекарственные реакции.
Всего было зафиксировано развитие 2 395 серьезных побочных эффектов на фоне применения спиронолактона и 2 387 в группе плацебо (41,6 на 100 человек/год и 41,8 на 100 человек/год, соответственно). В первой группе чаще диагностировалась гиперкалиемия (18,7% по сравнению с 9,1%) и реже гипокалиемия (16,2% по сравнению с 22,9%). На фоне лечения спиронолактоном чаще регистрировалось увеличение сывороточного креатинина в 2 раза от изначального уровня (10,2% против 7,0%). Однако, не было найдено статистически значимой разницы в обеих группах по уровню креатинина сыворотки крови более 3,0 мг/дл. Систолическое артериальное давление было ниже у пациентов первой группы по сравнению с группой плацебо. Надо отметить, что исключение из исследования по причине развития гинекомастии, встречалось чаще в группе спиронолактона.
Заключение.
У пациентов с сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса терапия с применением спиронолактона не значительно снижает смертность от кардиоваскулярных событий, риск развития внезапной отставки сердца и госпитализации по причине ухудшения течения сердечной недостаточности.
Источник: Bertram Pitt, M.D., Marc A. Pfeffer, M.D., Ph.D., Susan F. Assmann, Ph.D., Robin Boineau, M.D., Inder S. Anand, M.D., Brian Claggett, Ph.D., Nadine Clausell, M.D., Ph.D., Akshay S. Desai, M.D., M.P.H., Rafael Diaz, M.D., Jerome L. Fleg, M.D., Ivan Gordeev, M.D., Ph.D., Brian Harty, M.A., John F. Heitner, M.D., Christopher T. Kenwood, M.S., Eldrin F. Lewis, M.D., M.P.H., Eileen O’Meara, M.D., Jeffrey L. Probstfield, M.D., Tamaz Shaburishvili, M.D., Ph.D., Sanjiv J. Shah, M.D., Scott D. Solomon, M.D., Nancy K. Sweitzer, M.D., Ph.D., Song Yang, Ph.D., and Sonja M. McKinlay, Ph.D. Spironolactone for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2014; 370:1383-1392April 10,
Источник
Содержание
Структурная формула
Русское название
Спиронолактон
Латинское название вещества Спиронолактон
Spironolactonum (род. Spironolactoni)
Химическое название
(7альфа,17альфа)-7-(Ацетилтио)-17-гидрокси-3-оксопрегн-4-ен-21-карбоновой кислоты гамма-лактон
Брутто-формула
C24H32O4S
Фармакологическая группа вещества Спиронолактон
- Диуретики
Нозологическая классификация (МКБ-10)
- E26 Гиперальдостеронизм
- E26.0 Первичный гиперальдостеронизм
- E26.1 Вторичный гиперальдостеронизм
- E61.2 Недостаточность магния
- E87.5 Гиперкалиемия
- E87.6 Гипокалиемия
- E91* Диагностика заболеваний эндокринной системы
- I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия
- I50.0 Застойная сердечная недостаточность
- K74.6 Другой и неуточненный цирроз печени
- N04 Нефротический синдром
- R18 Асцит
- R60 Отек, не классифицированный в других рубриках
- R60.9 Отек неуточненный
Код CAS
52-01-7
Характеристика вещества Спиронолактон
Белый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, растворим в этиловом спирте, легко растворим в бензоле и хлороформе. Молекулярная масса — 416,57.
Фармакология
Фармакологическое действие – диуретическое, калийсберегающее.
Фармакодинамика
Калийсберегающий диуретик, действие которого обусловлено антагонизмом с альдостероном (минералокортикостероидный гормон коры надпочечников). Альдостерон способствует обратному всасыванию ионов натрия в почечных канальцах и усиливает выведение ионов калия. Спиронолактон — конкурентный антагонист альдостерона по влиянию на дистальные отделы нефрона (конкурирует за места связывания на цитоплазматических белковых рецепторах, снижает синтез пермеаз в альдостеронзависимом участке собирательных трубочек и дистальных канальцев),
повышает выведение ионов натрия, хлора и воды и уменьшает выведение ионов калия и мочевины, снижает кислотность мочи. Усиление диуреза вызывает антигипертензивный эффект, который непостоянен. Диуретический эффект проявляется на 2–5-й день лечения.
Фармакокинетика
При приеме внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность — 100%. Cmax при ежедневном приеме 100 мг в течение 15 дней — 80 нг/мг, Tmax после очередного утреннего приема — 2,6 ч. После всасывания метаболизируется в печени до нескольких активных серосодержащих метаболитов (80%), в т.ч. канренона (20%), Cmax которого определяется через 2–4 ч после приема внутрь. Связь с белками плазмы крови — 98% (канренон — 90%). Плохо проникает в органы и ткани, но проходит через ГПБ, а канренон — в грудное молоко. Vd — 0,05 л/кг.
Выводится почками (50% — в виде метаболитов, 10% — в неизмененном виде), частично — через кишечник. Выведение канренона (главным образом почками) двухфазное, T1/2 в первой фазе — 2–3 ч, во второй — 12–96 ч.
При циррозе печени и ХСН T1/2 возрастает без признаков кумуляции (ее вероятность увеличивается на фоне ХСН и гиперкалиемии). T1/2 — 13–24 ч.
Применение вещества Спиронолактон
Эссенциальная гипертензия (в составе комбинированной терапии); отечный синдром при хронической сердечной недостаточности (монотерапия и в составе комбинированной терапии); состояния, при которых может обнаруживаться вторичный гиперальдостеронизм, включая цирроз печени, сопровождающийся асцитом и/или отеками, нефротический синдром, а также другие состояния, сопровождающиеся отеками; гипокалиемия/гипомагниемия (в качестве вспомогательного средства для профилактики во время лечения диуретиками при невозможности применения других способов коррекции содержания калия); первичный гиперальдостеронизм (синдром Конна) — для короткого предоперационного курса лечения, для установления диагноза первичного гиперальдостеронизма; тяжелая хроническая сердечная недостаточность (III–IV класс по классификации NYHA) на фоне стандартной терапии.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к спиронолактону; болезнь Аддисона; гиперкалиемия; гипонатриемия; тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <10 мл/мин); анурия; одновременное применение эплеренона и других калийсберегающих диуретиков, препаратов калия (риск развития гиперкалиемии); беременность; грудное вскармливание; детский возраст (до 3 лет).
Ограничения к применению
AV-блокада (возможность усиления в связи с развитием гиперкалиемии); сахарный диабет (при подтвержденной или предполагаемой хронической почечной недостаточности); диабетическая нефропатия; дисменорея; гиперкальциемия; метаболический ацидоз; печеночная недостаточность, цирроз печени; хирургические вмешательства; гинекомастия и одновременный прием ЛС, вызывающих гинекомастию; проведение местной и общей анестезии; пожилой возраст.
Применение при беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA — C.
Применение спиронолактона во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.
Побочные действия вещества Спиронолактон
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, изъязвления и кровотечения ЖКТ, гастрит, кишечная колика, боль в животе, диарея или запор, нарушение функции печени.
Со стороны нервной системы: атаксия, заторможенность, головокружение, головная боль, сонливость, летаргия, спутанность сознания, мышечный спазм.
Со стороны эндокринной системы: при длительном применении — гинекомастия, нарушение эрекции у мужчин, снижение потенции; у женщин — дисменорея, аменорея, метроррагия в климактерическом периоде, гирсутизм, гипертрихоз, огрубление голоса, боли в области молочных желез, карцинома молочной железы.
Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность.
Со стороны органов кроветворения: агранулоцитоз, тромбоцитопения, мегалобластоз.
Аллергические реакции: лекарственная лихорадка, крапивница, макулопапулезная и эритематозная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны кожных покровов: алопеция, кожный зуд.
Лабораторные показатели: повышение концентрации мочевины, гиперкреатининемия, гиперурикемия, нарушение водно-электролитного обмена и кислотно-основного состояния (метаболический гипохлоремический ацидоз или алкалоз).
Прочие: судороги икроножных мышц, мышечный спазм.
Взаимодействие
Снижает эффект антикоагулянтов, в т.ч. непрямых (гепарин, производные кумарина, индандион) и токсичность сердечных гликозидов (т.к. нормализация содержания калия в крови препятствует развитию токсичности).
Усиливает метаболизм феназона.
Снижает чувствительность сосудов к норэпинефрину (требует соблюдения осторожности при проведении анестезии).
Увеличивает T1/2 дигоксина — возможна интоксикация дигоксином.
Усиливает токсическое действие лития из-за снижения его клиренса.
Ускоряет метаболизм и выведение карбеноксолона. Карбеноксолон способствует задержке натрия спиронолактоном.
ГКС и диуретики (производные бензотиазина, фуросемид, этакриновая кислота) усиливают и ускоряют диуретический и натрийуретический эффект.
Усиливает действие гипотензивных ЛС.
НПВС снижают диуретический и натрийуретический эффект, увеличивается риск развития гиперкалиемии.
Возрастает риск развития гиперкалиемии при приеме с препаратами калия, калиевыми добавками и калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ (ацидоз), АРА II, блокаторами альдостерона, индометацином, циклоспорином.
Салицилаты, индометацин снижают диуретический эффект.
Хлорид аммония, колестирамин способствуют развитию гиперкалиемического метаболического ацидоза.
Флудрокортизон вызывает парадоксальное усиление канальцевой секреции калия.
Снижает эффект митотана.
Усиливает эффект трипторелина, бусерелина, гонадорелина.
Этанол, барбитураты, наркотические анальгетики усиливают ортостатическую гипотензию.
Передозировка
Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, снижение АД, диарея, кожная сыпь, гиперкалиемия (парестезия, миастения, аритмии, слабость), гипонатриемия (сухость в полости рта, жажда, сонливость), гиперкальциемия, дегидратация, повышение концентрации мочевины.
Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия дегидратации и артериальной гипотензии.
При гиперкалиемии необходимо нормализовать водно-электролитный обмен с помощью калийвыводящих диуретиков, быстрого парентерального введения раствора декстрозы (глюкозы) (5–20% растворы) с инсулином из расчета 0,25–0,5 ЕД на 1 г декстрозы (глюкозы); при необходимости возможно повторное введение декстрозы (глюкозы). В тяжелых случаях проводят гемодиализ.
Пути введения
Внутрь.
Меры предосторожности вещества Спиронолактон
Возможно временное повышение концентрации азота мочевины в сыворотке крови, особенно при сниженной функции почек и гиперкалиемии. Возможен обратимый гиперхлоремический метаболический ацидоз.
При нарушениях функции почек и печени, а также в пожилом возрасте необходим регулярный контроль показателей электролитов сыворотки крови и функции почек.
Спиронолактон затрудняет определение дигоксина, кортизола и адреналина в крови.
Несмотря на отсутствие прямого воздействия на углеводный обмен, наличие сахарного диабета, особенно с диабетической нефропатией, требует особой осторожности из-за возможности развития гиперкалиемии.
При лечении НПВС следует контролировать функцию почек и показатели электролитов крови. Следует избегать употребления пищи, богатой калием.
Во время лечения употребление алкоголя противопоказано.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В начальном периоде лечения запрещается управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Длительность ограничений устанавливается в индивидуальном порядке.
Взаимодействия с другими действующими веществами
Перейти
Торговые названия
Источник
Механизм действия спиронолактона. Снижение смертности при применении спиронолактона у больных с ХСНСпиронолактон и его активный метаболит канренон полностью ингибируют связывание альдостероновых, минералокортикоидных или рецепторов типа I во многих тканях, в т.ч. эпителиальные клетки дисталыюго извитого канальца и собирающего протока. Эти цитоплазматические рецепторы являются лиганд-зависимыми транскрипционными факторами, которые при связывании с лигандом (т.е. альдостероном) смещаются к ядру. Там они связываются с реагирующими на гормоны элементами, присутствующими в промоторах некоторых генов, включая те, которые отвечают за фиброз сосудов и миокарда, воспаление и кальцификацию. Первые свидетельства того, что антагонисты альдостерона приносят ощутимую клиническую пользу, были получены в ходе многоцентрового исследования Randomized Aldactone Evaluation Study, в котором оценивали эффективность спиронолактона (первоначальная доза 25 мг/сут, повышение до 50 мг/сут при признаках усиления СН) по сравнению с плацебо у пациентов с СН III/IV ФК NYHA с ФВ ЛЖ < 35%, получавших ИАПФ, Пд и в большинстве случаев дигоксин. Главным ожидаемым результатом было снижение смертности от разных причин. Применение спиронолактона вело к 30% снижению общей смертности по сравнению с плацебо (р = 0,001), что связано с уменьшением риска смерти от прогрессирующей недостаточности сократительной функции сердца и НС. Частота госпитализации по поводу ухудшения состояния и группе спиронолактона была ниже на 35%, чем в группе плацебо. У пациентов, получавших спиронолактон, наблюдалось значительное улучшение ФК NYHA. Несмотря на то что механизм положительного действия спиронолактона до конца не ясен, важными аспектами являются предупреждение ремоделирования внеклеточного матрикса и повышения уровня калия.
В ходе исследования RALES уровни калия в сыворотке в группе спиронолактона были на 0,3 мэкв/л выше, чем в группе плацебо (р = 0,001), что, возможно, сыграло значимую роль в снижении количества ВС и смерчи вследствие недостаточной сократительной функции сердца. Пациенты хорошо переносили спиронолактон, но были случаи развития гинекомастии у мужчин в группе спиронолактона (10%) по сравнению с 1% в группе плацебо. И ходе исследования RALES число случаев серьезной гиперкалиемии было минимальным в обеих группах пациентов, однако было несколько сообщений о последующей тяжелой гиперкалиемии. В дополнение к исследованию RALES, в которое были включены пациенты с СН III/IV ФК NYHA, был выполнен ретроспективный анализ пациентов с легкой или умеренной СИ, в ходе которого была отмечена положительная тенденция снижения смертности придобавлении ксхеме лечения спиронолактона. Подтверждения клинической пользы антагонистов альдостерона независимо от их диуретического эффекта также были получены в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования EPHESIIS (Eplcrcnonc Post-AMl Heart Failure Efficacy and Survival Study), оценивавшего влияние эплерепопа па заболеваемость и смертность пациентов с ОИМ, осложненным дисфункцией ЛЖ и СИ. Пациенты были в случайном порядке включены в группу эплеренона (первоначальная доза 25 мг/сут, титрование до 50 мг/сут максимально) или плацебо в дополнение к лекарственной терапии. Первичными конечными точками были ОС и смерть от ССЗ или госпитализация на основании СН, ОИМ, МИ или желудочковой аритмии. Наблюдалось значительное снижение уровня ОС у пациентов группы эплеренона (относительный риск 0,83; 95% ДИ 0,72-0,94; р=0,005). Показатели госпитализации или смертности от сердечно-сосудистых причин при приеме эплеренона были снижены (относительный риск 0,87; 95% ДИ 0,79-0,95; р=0,002), также снизилось число ВС из-за ССЗ. Действие эплеренона при легкой или умеренной СН в настоящее время проспективно изучают в многоцентровом исследовании EMPHASIS (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure). – Также рекомендуем “Калийсберегающие диуретики – триамтерен и амилорид. Ингибиторы карбоангидразы и антагонисты вазопрессина” Оглавление темы “Диуретики при сердечной недостаточности”: |
Источник