Прием антикоагулянтов после геморрагического инсульта
Об одной из сложнейших проблем профилактики и лечения инсульта мы беседуем с заведующим кафедрой неврологии с курсом нейрохирургии Института усовершенствования врачей Национального медико-хирургического центра им. Н. И. Пирогова, доктором медицинских наук, профессором Олегом Виноградовым.
Кое-что о произошедшем инсульте действительно расскажет внешний вид пациента. Но, чтобы не ошибиться в лечении, этой информации будет мало. Чтобы спасти больного, нужно точно знать тип инсульта. Для этого понадобится несколько шагов: консультация невролога, затем анализы и электрокардиограмма, затем компьютерная или магнитно-резонансная томография. Только после консультации, анализов, ЭКГ и томографии врачам будет известно, что произошло с пациентом: ишемический или геморрагический инсульт, есть ли внутримозговые гематомы…
Цена ошибки в диагнозе слишком высока: пациенту с ишемическим инсультом антитромботическая терапия поможет, а у больного с кровоизлиянием в мозг отберёт последний шанс на жизнь.
Что отяжеляет картину?
При некоторых заболеваниях пациент переносит инсульт тяжелее. Например, при фибрилляции предсердий, известной и под другим названием – мерцательная аритмия. Почему мерцательная?
Болезнь характеризуется тем, что предсердия перестают сокращаться нормально, ритмично – а вместо этого хаотично подёргиваются, «мерцают». Внутри «мерцающих» предсердий, в их верхних частях, которые называются «ушки», кровь не может течь так, как нужно. Возникают своеобразные завихрения – и в итоге формируются тромбы. Как правило, крупного размера. Покидая сердце, сгустки крови довольно часто направляются в сторону головного мозга и закупоривают питающие его кровеносные сосуды.
Из-за больших размеров тромба велик и вред, который он наносит, перекрывая сосуд. Больные с фибрилляцией предсердий при инсульте чаще испытывают слабость в конечностях, чаще остаются прикованными к постели и чаще погибают. Чтобы предотвратить инсульт, при мерцательной аритмии врач должен назначить антикоагулянты. Но правильно подобрать препарат и режим лечения не так просто.
К тяжёлым инсультам приводят и… гормональные контрацептивы. У женщин, принимающих такие препараты, чаще всего возникает тромбоз венозных синусов и вен головного мозга, так называемый венозный инсульт. Диагностика его затруднена из-за неспецифической, «стёртой» клинической картины. Состояние пациентки обычно тяжёлое. А реакция на лекарства у женского организма с нарушенным гормональным балансом не всегда та, которую ожидают врачи.
Между двух огней
При лечении инсульта, вызванного тромбом, и при профилактике инсульта врач и пациент находятся между двух огней. С одной стороны, нужно уменьшить свёртываемость крови. С другой – не перестараться, избежать внутренних кровотечений.
«В первый месяц лечения варфарин увеличивает риск инсультов и кровотечений», – замечает доктор медицинских наук, заведующий кафедрой кардиологии и клинической фармакологии факультета повышения квалификации медицинских работников и профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней РУДН Жанна Кобалава.
В США варфарин часто бывает причиной экстренной госпитализации пожилых пациентов. Из-за осложнений лекарственной терапии. Известный препарат нужно применять очень осторожно.
Но и более современные средства, чем варфарин, также могут привести к кровоизлияниям.
Риск и контроль
«Примерно 70% пациентов с мерцательной аритмией принимают антикоагулянты. Остальные 30%… Многие опасаются геморрагических осложнений, кровоизлияний. Если спросить врачей: «Что вы назначите в качестве антитромботической терапии пациенту 77 лет с мерцательной аритмией?» – то 55% ответят «аспирин», а ещё 45% – «ничего», – рассказывает доктор медицинских наук, профессор кафедры профилактической и неотложной кардиологии Первого МГМУ имени И. М. Сеченова Денис Андреев. – Но риск инсульта без антикоагулянтов всегда выше!» Риск кровотечений тоже не нулевой. По теории вероятности сильные кровотечения произойдут у трёх пациентов из ста – однако инсультов будет предотвращено значительно больше. Единственный способ уменьшить риск – чёткое соблюдение режима лечения: дозировки, времени приёма… Но контроль над состоянием больного должен быть всегда.
«Возможный выход из положения – измерять концентрацию препаратов в крови пациента. Если она низкая – значит, высок риск тромбов и инсульта, если она высокая – значит, велик риск кровотечений», – говорит Денис Андреев. Главное, чтобы врачи объединили усилия: при лечении фибрилляции предсердий очень важно сотрудничество между кардиологами и неврологами.
Неудобные удобства
Удобный режим лечения – не самое главное при приёме антикоагулянтов. Когда лекарство нужно принимать один раз в день, раз в месяц забывают о приёме 47% пациентов. Если препарат назначен дважды в день, о приёме забудут уже не 47, а 75%. «Но при двукратном приёме менее опасен пропуск доз, а при однократном – требуется почти идеальное соблюдение времени приёма», – объясняет Жанна Кобалава.
При неприверженности к лечению (проще говоря, когда пациент забывает принять лекарство) режим «два раза в сутки» более безопасен.
Какое же лекарство?
«Любой врач, который выявил фибрилляцию предсердий, должен оценить: риск инсульта, риск кровотечений, функцию почек. И эти три шага надо вносить в медицинскую документацию», – рекомендует Олег Виноградов. Остаётся шаг четвёртый: выбрать лекарственный препарат.
Традиционный варфарин? Более современные дабигатран (в высокой и низкой дозировке), ривароксабан и апиксабан?
Чёткого ответа на этот вопрос нет. Лучше подробно изучить данные исследований… По мнению специалистов, принявших участие в симпозиуме «Фокус на пациента при назначении антикоагулянтной терапии для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий» в рамках I Всероссийского форума антикоагулянтной терапии, апиксабан эффективнее и безопаснее, чем варфарин. При низких дозировках дабигатрана реже происходят ишемические инсульты.
Но статуса единственно верных для каждого пациента эти данные всё же иметь не могут.
Возвращение к лечению
«Если у человека с фибрилляцией предсердий уже был инсульт, назначать антикоагулянты обязательно, – предупреждает Олег Виноградов. – У большинства пациентов с ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой на фоне фибрилляции предсердий возможно начать антикоагулянтную терапию в течение 14 дней. Для пациентов с внутримозговой гематомой оптимальное время возвращения к препаратам неизвестно». При тяжёлых инсультах приходится воздерживаться от антикоагулянтов месяц и даже более…
Если не проводить антитромботическую терапию, то велик риск нового инсульта. Заменить антикоагулянты аспирином, по ряду данных, малоэффективно. В ходе исследований аспирин давал тот же результат, что и… отсутствие антитромботических препаратов. При применении антикоагулянтов повторные инсульты случались реже.
Ещё раз о гипертонии
Чтобы спасти пациента от тяжёлого кровотечения, мало назначить ему препараты, влияющие на свёртываемость крови. Риск кровоизлияний увеличивает… высокое кровяное давление. Более того, гипертония часто приводит к геморрагической трансформации: когда уже произошёл ишемический инсульт, в поражённом месте происходит вторичное кровоизлияние в мозг. Вслед за ишемическим инсультом случается геморрагический – перегруженные сосуды не выдерживают.
Если правильно лечить гипертонию, вероятность геморрагической трансформации будет меньше…
Источник
Из 5000 первичных или повторных инсультов, диагностируемых в Республике Беларусь ежегодно, 80% составляют инфаркты мозга. Подбор адекватного лечения при ишемических цереброваскулярных заболеваниях зависит от точности определения причин инсульта. Гетерогенная структура инфаркта мозга в настоящее время подразумевает следующие варианты заболевания:
- инсульты вследствие стеноза или окклюзии крупных артериальных сосудов каротидного или вертебрального бассейна;
- закупорка мелких церебральных артерий;
- кардиогенные эмболии;
- инфаркты зон смежного кровоснабжения (так называемые гемодинамические);
- васкулопатии неатеросклеротического генеза (диссекции артерий, церебральный васкулит, фибромускулярная дисплазия, болезнь мойя-мойя и др.);
- инсульты вследствие гиперкоагулянтных состояний;
- ишемические инсульты неизвестной этиологии.
В международных научных исследованиях распределение подтипов ишемического инсульта проводят согласно критериям TOAST: атеротромботический, кардиоэмболический, лакунарный и смешанный/неуточненный.
У большинства больных инфарктом мозга имеют место атеросклероз магистральных и внутримозговых артерий и артериальная гипертензия. Локальная ишемия мозговой ткани развивается вследствие атеротромботической закупорки сосудов, артерио-артериальной эмболии оторвавшимися атеросклеротическими бляшками или гипоперфузионных гемодинамических нарушений.
Помимо клинического неврологического осмотра и тщательного сбора анамнеза, основными методами подтверждения диагноза ишемического инсульта служит компьютерная и магнитно-резонансная томография головного мозга, так как внутримозговые кровоизлияния в ряде случаев могут давать клиническую симптоматику, схожую с симптомами инфаркта мозга. Для выявления патологии экстра- и интракраниальных артерий, уточнения состояния сердца выполняют ультразвуковое исследование сердца и сосудов.
Больным, госпитализированным в отделение интенсивной терапии, проводят базисную терапию инсульта. После исключения внутричерепных геморрагий начинают дифференцированную медикаментозную терапию, основным направлением которой является использование антитромботических средств следующих групп: антикоагулянтов, фибринолитических средств и антиагрегантов.
Необходимо подчеркнуть, что, по данным современной научной литературы, общепринятых схем антикоагулянтной терапии в остром периоде инфаркта мозга нет. Антикоагулянты инактивируют тромбин, предотвращают образование нитей фибрина внутрисосудистого тромба.
Наибольшее распространение как в нашей стране, так и в зарубежных неврологических клиниках получила антикоагулянтная терапия гепарином.
Гепарин является основным представителем антикоагулянтов прямого действия. Это эндогенное вещество синтезируется в организме человека в печени, легких, слизистой оболочке кишечника, мышцах; является смесью гетерогенных фракций гликозаминогликанов, состоящих из сульфатированных остатков D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты, с разной длиной полимерной цепи и молекулярной массой от 2000 до 50 000 дальтон. Для клинического применения препарат получают из слизистой оболочки кишечника свиней, а также из легких крупного рогатого скота.
В ангионеврологи используют ведущее действие гепарина, проявляющееся в ингибировании тромбина – основного фермента свертывания крови. Для осуществления антикоагулянтного действия гепарина необходим его кофермент – антитромбин III. Гепарин, изменяя конформацию молекулы антитромбина III, значительно ускоряет связывание кофермента с активными центрами ряда факторов свертывающей системы крови. Торможение тромбообразования развивается в результате инактивации IXa, XIa, XIIa факторов свертывания крови, калликреина, тромбина и фактора Xa. Препарат подавляет агрегацию и адгезию тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов, уменьшает проницаемость сосудистой стенки, тем самым улучшает коллатеральное кровообращение, угнетает липопротеид-липазу, что сопровождается умеренным снижением уровня холестерина и триглицеридов сыворотки крови.
Основными осложнениями медикаментозной терапии гепарином являются кровотечения, тромбоцитопения, а также остеопороз, алопеция и гиперкалиемия при длительном применении. Полагают, что высокие цифры АД существенно увеличивают риск возникновения геморрагий у больных с инсультом. В исследованиях TAIST по лечению гепарином больных с инфарктом мозга показано, что частота развития внутримозговых кровоизлияний достигает 1-7%. При этом риск геморрагических осложнений коррелирует с величиной инфарктного очага.
Вторым опасным осложнением гепаринотерапии у 1-2% больных является гепарининдуцированная тромбоцитопения вследствие повышенной агрегации тромбоцитов. В связи с этим в инсультных отделениях введение гепарина пациентам должно проводиться на фоне систематического (каждые 2 дня) контроля числа тромбоцитов в общем анализе крови. Это связано с тем обстоятельством, что в ряде случаев на 6-8-е сутки антикоагулянтной терапии гепарином может развиться тромбоцитопения иммунного генеза, вызванная иммуноглобулинами IgG и IgM.
Противопоказаниями к введению гепарина служат кровотечения любой локализации, гемофилия, геморрагические диатезы, повышенная проницаемость сосудов, кровоточащие язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, подострый бактериальный эндокардит, тяжелые нарушения функции печени и почек, острые и хронические лейкозы, острая аневризма сердца, венозная гангрена, аллергические реакции.
Требует осторожности проведение гепаринотерапии, назначаемой по жизненным показаниям, при высоком артериальном давлении (200/120 мм рт. ст.), беременности, варикозном расширении вен пищевода, в ближайшем послеродовом и послеоперационном периоде.
Растворы гепарина вводят внутривенно или под кожу (в околопупочную жировую клетчатку живота). Дозы и способы применения гепарина подбирают индивидуально в зависимости от патогенетического варианта инфаркта мозга, клинических и лабораторных показателей, результатов нейровизуализации, наличия сопутствующих заболеваний.
При внутривенном способе гепаринотерапии вводят внутривенно струйно 5000 ЕД препарата, после чего переходят к внутривенному струйному введению со скоростью 800-1000 ЕД/ч. При внутривенном введении гепарина антикоагулянтное действие развивается сразу и длится 4-5 ч. При подкожной инъекции гепарина антикоагулянтный эффект начинается через 4060 мин и длится до 8 ч.
Активность гепарина выражается в единицах действия и определяется спектрофотометрически или по способности удлинять частичное тромбопластиновое время свертывания крови (АЧТВ). Для достижения терапевтического эффекта АЧТВ поддерживают на уровне, в 1,5-2 раза превышающем нормальные значения показателя. При титровании дозы гепарина забор крови для определения АЧТВ проводят каждые 6 ч, в последующем – ежедневно в течение всего периода гепаринотерапии.
Антагонистом гепарина является протамина сульфат. При развитии кровоизлияний на фоне гепаринотерапии 5 мл 1%-ного протамина разводят в 20 мл физиологического раствора хлорида натрия и медленно вводят внутривенно. Максимальная доза протамина не должна превышать 50 мг в течение 10-минутного времени введения или 200 мг в течение 2 ч.
В 1980-е гг. разработаны низкомолекулярные гепарины (НМГ) – специальные лекарственные средства, отличающиеся от нефракционированного гепарина (НФГ) постоянством молекулярной массы (4000-5000 дальтон) и обладающие высокой антитромботической активностью. НМГ в большей степени, чем нефракционированный гепарин, инактивируют фактор Ха, в то же время НМГ в меньшей степени, чем НФГ, инактивируют тромбин, поэтому риск геморрагических осложнений при их применении снижается. Кроме того, не наблюдаются тромбоцитопения и остеопороз. Период полувыведения НМГ составляет 1,5-4,5 ч, что позволяет назначать их 1-2 раза в сутки.
Одним из основных представителей НМГ является фраксипарин (надропарин кальция). Он представляет собой гликозаминогликан со средней молекулярной массой 4300 дальтон и характеризуется высокой анти-Ха-факторной активностью, сохраняющейся около суток после введения препарата. Фраксипарин отличают высокая биодоступность (98%), быстрое развитие антикоагулянтного действия и его пролонгированный эффект, комплексный механизм действия, меньшая связь с белками крови, эндотелием и макрофагами.
В настоящее время опубликованы результаты международных исследований TAIST, HAEST, TOPAS, убедительно свидетельствующих об эффективном применении фраксипарина в остром периоде ишемического инсульта. Препарат можно назначать уже в первые 24 ч заболевания. В мультицентровом рандомизированном триале FISS (Fraxiparine in Ischemic Stroke Study) установлено, что в группе лиц, леченных фраксипарином по поводу инфаркта мозга, доля лиц с летальным исходом или тяжелым неврологическим дефицитом была на 20% меньше, чем в группе больных, получавших плацебо.
Значительным преимуществом фраксипарина и других препаратов из группы НМГ (клексан, фрагмин и др.) является их более избирательное влияние на процесс образования сгустка крови. По сравнению с НФГ они в меньшей степени влияют на содержание тромбоцитов и тромбина и, соответственно, реже провоцируют тромбоцитопению и кровотечения. Поэтому фраксипарин в настоящее время рекомендован к применению у пациентов с гепарининдуцированной тромбоцитопенией, которые должны получать терапию прямыми антикоагулянтами по поводу инфаркта мозга. Высокая биодоступность и длинный период полувыведения НМГ по сравнению с НФГ были подтверждены при профилактике и лечении венозного тромбоза у больных с инсультом.
К настоящему времени опубликованы результаты рандомизированного контролируемого исследования по применению фраксипарина при остром инфаркте мозга. В качестве первой точки был определен неблагоприятный исход – общая летальность и неспособность к самообслуживанию в течение 6 месяцев после рандомизации. В качестве второй точки был установлен неблагоприятный исход в течение последующих 3 месяцев. Через 6 месяцев отмечено значительное дозозависимое уменьшение частоты неблагоприятных исходов ишемического инсульта у больных, леченных фраксипарином.
В январе 2006 г. широкой медицинской общественности доложены результаты испытания PROTECT, в котором больным с ишемическим инсультом для профилактики тромботических и эмболических осложнений назначали новый низкомолекулярный гепарин – Certoparin.
При анализе летальных случаев, обусловленных инфарктом мозга, показано, что 20% больных погибают в течение первых 30 дней. При этом у половины умерших причиной смерти являются потенциально курабельные медицинские причины. Частота развития пневмонии, тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии составляет соответственно 30%, 10 и 5%. В исследованиях зарубежных неврологов установлено, что при лечении больных с инсультом фраксипарин существенно лучше, чем НФГ, предупреждает развитие тромбоза глубоких вен и эмболии легких.
Проводится многоцентровое испытание гепариноида органон 10 172 при инфаркте мозга. Опубликованы результаты I и II фаз исследований. В процессе лечения у нескольких пациентов наблюдались геморрагические осложнения, но в целом лекарственный препарат признан безопасным, в течение 3 месяцев у пациентов наблюдалась положительная динамика клинических симптомов инсульта.
Крупные рандомизированные исследования позволили сократить показания к лечению ишемического инсульта НФГ. Полагают, что сразу после диагностики ишемического инсульта больному должна быть назначена ацетилсалициловая кислота (аспирин) в дозе 50-325 мг один раз в день.
При малом или среднем размере инфаркта мозга антитромботическую терапию начинают с немедленного внутривенного введения гепарина или фраксипарина, если есть угроза существенного нарастания первичного неврологического дефицита. В 2004 г. опубликованы рекомендации VII Международной конференции по антитромботической и тромболитической терапии по лечению пациентов с острым инфарктом мозга. Всех пациентов предлагают стратифицировать по степени риска тромбоэмболических осложнений. С профилактической целью при высоком риске эмболии (Grade 1A) показано подкожное введение НФГ, НМГ или гепариноида.
О. Д. Виберс и др. (2005) основными показаниями к назначению прямых антикоагулянтов считают:
- состояние после перенесенной транзиторной ишемической атаки (ТИА);
- учащение ТИА, увеличение продолжительности и степени тяжести;
- прогрессирующий инсульт при стенозе крупных артерий;
- наличие тромба в просвете магистральной или внутримозговой артерий;
- при операциях на артериях головы и шеи;
- церебральный венозный синус-тромбоз;
- инсульты вследствие гиперкоагуляции.
Рядом авторов показано, что назначение гепарина или НМГ (фраксипарина и др.) может быть особенно эффективно при кардиоэмболическом инсульте.
При кардиоэмболическом ишемическом инсульте эффективность применения гепарина еще не доказана. Более того, в 1994 г. Совет по инсульту Американской кардиологической ассоциации рекомендовал избегать использования гепарина при кардиоэмболическом инсульте. В то же время есть данные об относительной безопасности применения гепарина у больных с небольшими и средними по величине эмболическими инфарктами мозга, главным условием которой должен быть тщательный контроль АЧТВ. В случае обширного кардиоэмболического инфаркта мозга (который захватывает всю зону кровоснабжения средней мозговой или внутренней сонной артерий), в первые дни инсульта внутривенное лечение гепарином не используют. Через несколько дней проводят повторное компьютерно-томографическое сканирование головного мозга. При отсутствии геморрагической трансформации инфаркта начинают внутривенное введение гепарина в дозе 1000 мг/ч, обеспечивая тщательное мониторирование АЧТВ.
В отечественной неврологии наряду с инфузионным капельным введением гепарина применяют подкожные инъекции гепарина в дозе 5000 ЕД 2-4 раза в день или фраксипарин подкожно 1 раз в сутки в дозе 0,3-0,6 мл в течение 10 дней, что соответствует 2850-5700 МЕ анти-Ха-фактора.
С 10-14 дня после кардиоэмболического инсульта при отсутствии противопоказаний назначают лечение непрямыми антикоагулянтами (варфарином). Целесообразность предварительного назначения НМГ в течение 5-7 дней до назначения варфарина в настоящее время является предметом клинических исследований. Первичная и вторичная профилактика инсульта у больных с фибрилляцией предсердий без поражения клапанов, с ревматическим поражением клапанного аппарата или протезированными клапанами сердца подразумевает собой прием прямых и непрямых антикоагулянтов. При приеме пероральных антикоагулянтов у взрослого пациента средняя доза варфарина составляет 5,0-7,5 мг в первые 2 суток, затем – по 2,5-5,0 мг в день. Ежедневно контролируют международное нормализованное отношение (МНО). Рекомендуемый уровень МНО для первичной или повторной профилактики инфаркта мозга составляет от 2,0 до 3,0 единиц. При высоком риске повторного кардиоэмболического инсульта у больных с искусственными клапанами сердца, повторными кардиогенными эмболиями – от 3,0 до 4,5 единиц МНО. Введение гепарина продолжают 5-7 дней на фоне приема варфарина до достижения терапевтических значений МНО. В течение первой недели варфаринотерапии контроль показателей свертываемости осуществляют ежедневно или через день, при стабилизации показателя МНО – 1 раз в месяц. В случае длительного лечения антикоагулянтами риск развития геморрагических осложнений равен 0,5-1,5% в год. Превышение рекомендуемых уровней гипокоагуляции, преклонный возраст больных и высокие значения АД повышают риск возникновения кровоизлияний на фоне варфарина.
В исследовании European Atrial Fibrillation Trial (1994) было продемонстрировано, что у пациентов с малыми инсультами или ТИА на фоне мерцательной аритмии антикоагулянты на 62% эффективнее снижают риск повторного инфаркта мозга, чем аспирин.
К экспериментальным методам нормализации кровотока в окклюзированных церебральных сосудах при ишемическом инсульте относится тромболизис с помощью урокиназы, стрептокиназы, активатора тканевого плазминогена, применение фибринолитических препаратов (анкрод), ингибиторов миграции/адгезии нейтрофилов (анти-ММА антитела), ингибиторов тромбина (ксимегалатран). В мультицентровых испытаниях изучают эффективность этих препаратов при инфаркте мозга.
Таким образом, вопрос о целесообразности назначения гепарина в остром периоде инфаркта мозга до сих пор является спорным. В то же время признано, что антикоагулянтная терапия – один из немногих реальных способов профилактики и лечения тромбоэмболического инсульта. Установленными показаниями к терапии прямыми антикоагулянтами являются случаи инфаркта мозга, когда существует угроза нарастания неврологического дефицита. Исследования последних лет характеризуются применением при инфаркте мозга НМГ (фраксипарина и др.) в связи с их более избирательным действием на механизм гемокоагуляционного каскада и низким количеством геморрагических осложнений. Особые перспективы применения фраксипарина могут быть связаны с профилактикой и лечением кардиоэмболических ишемических инсультов у больных с нарушением сердечного ритма, острым коронарным синдромом и застойной сердечной недостаточностью.
Гончар И. А., Лихачев С. А., Недзьведь Г. К. РНПЦ неврологии и нейрохирургии МЗ РБ.
Опубликовано: журнал «Медицинская панорама» № 6, декабрь 2006 года.
Источник