Метаболические нарушения при сердечной недостаточности

Л.Н. Максимова, М.Л. Максимов, Я.Р. Нарциссов, Р.М. Заславская, Е.В. Калинина.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН), как правило, не является самостоятельным заболеванием, а следствием тяжелых заболеваний сердца и сосудов (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, клапанные пороки сердца). Сердечная недостаточность может протекать по-разному: при гипертонической болезни – длительно, годами, а при инфаркте миокарда – сердечная недостаточность может появиться через несколько недель.                                                                                                               

Эффективность лечения ХСН нейрогуморальными антагонистами (ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, бета-адреноблокаторы, блакаторы рецепторов ангиотензина II, антагонисты альдостерона) доказана как многоцентровыми исследованиями, так и широкой клинической практикой (1-6). Но, несмотря на известный прогресс фармакотерапии, эффективность такого лечения остается недостаточно удовлетворительной из-за возникающих осложнений в виде нарушений ритма, застойной сердечной недостаточности, нарушений проводимости.  Все эти препараты приносят лишь временное облегчение и на относительно небольшой период времени улучшают качество жизни. Это вызывает необходимость поиска принципиально новых путей в лечении сердечно-сосудистых (ССЗ) заболеваний (7-10). 

На сегодняшний день наиболее перспективным из них является оптимизация использования кислорода клетками в условиях ишемии с помощью препаратов, действующих на внутриклеточный метаболизм и обладающих цитопротективными свойствами. Отличительной особенностью метаболических цитопротекторов является их способность повышать энергосберегающую и энергосинтезирующую функцию клеток без изменения системной гемодинамики, а также защищать кардиомиоциты от повреждающего действия свободных радикалов (11-13).

Метаболические нарушения являются важным патогенетическим аспектом развития хронической сердечной недостаточности: это – ишемия, энергодефицит, оксидативный стресс и нарушение кальциевого обмена.  Для профилактики указанных метаболических сдвигов особое значение приобретают щадящие способы коррекции (14-21). Такими свойствами обладают естественные метаболиты и, в частности, глутатион.

Глутатион в организме человека синтезируется печенью. Глутатион вовлечен в метаболизм многочисленных соединений, он защищает клетку от канцерогенов, токсинов, пестицидов, оказывает противовоспалительный эффект. Но самая главная функция глутатиона – это антиоксидантная защита. Он является самым мощным и самым важным антиоксидантом, который вырабатывается в организме (22-33). Wice S. с соавт. (24) на изолированных сердцах крыс изучали влияние Глутаминовой кислоты (ГК) на реперфузионное повреждение миокарда. При этом наблюдалось уменьшение времени фибрилляции желудочков и набухания кардиомиоцитов, улучшалось восстановление сократительной способности миокарда во время реперфузии. Потребление кислорода при этом не изменялось.

Шмерельсон М.Б. с соавт. (25) отмечают положительное действие ГК в дозе 20 мг/кг на сердце при протезировании искусственных клапанов в условиях использования аппарата искусственного кровообращения в виде увеличения сократительной функции миокарда в доишемическом периоде, сохранения высокого содержания АТФ и креатинфосфата в миокарде в период ишемии, благоприятном восстановлении сердечного ритма в постишемическом периоде. Наблюдалось уменьшение частоты острой сердечной недостаточности в послеоперационном периоде и развитие нарушения ритма, а также увеличение количества больных с восстановленным синусовым ритмом при исходной мерцательной аритмии. 

Глутатион является «сборщиком» свободных радикалов в клетках. Он является основным звеном трех антиоксидантных систем организма, в которую входят три глутатионзависимых фермента: это глутатион-пероксидаза, глутатион-редуктаза и глутатион-трансфераза. Восстановленый глутатион (GSH) обладает собственной антиоксидантной активностью. Таким образом, Глутатион, 

•     участвует в детоксикации  ксенобиотиков,
•     инактивирует свободные радикалы,
•     обрывает цепь реакций свободно-радикального перекисного окисления липидов,
•     перестраивает энергетический метаболизм миокарда, повышая его эффективность.

В московском Научно-исследовательском институте цитохимии и молекулярной фармакологии создана оригинальная композиция, в состав которой входят три заменимых аминокислоты: Глицин, глутаминовая кислота и цистин, по 70 мг каждой. Эта композиция получила название Элтацин и была внедрена в производство ООО «МНПК «БИОТИКИ», где на протяжении более 20 лет разрабатываются метаболические лекарственные средства. В доклинических исследованиях была показана безопасность препарата (26-28). Элтацин регулирует работу дыхательной цепи и цикла Кребса, увеличивая количество АТФ, оптимизируя использование кислорода клеткой, проявляя, таким образом, кардиопротективные свойства. Препарат оказывает эффективное индуцирующее действие на внутриклеточный пул глутатиона и глутатион – зависимых и антиоксидантных ферментов, а также обладает цитопротекторными свойствами (29-32).                                                                    

 Было проведено двойное слепое плацебо контролируемое рандомизированное исследование в 4 клинических учреждения г. Москвы. В исследованиях участвовало 156 пациентов ХСН I-III ФК с ФВ ЛЖ не ниже 35%. Целью исследования являлось установление эффективности препарата Элтацин у больных ХСН I-III ФК. В задачи исследования входило определение влияния препарата на динамику клинических данных и функциональный класс сердечной недостаточности; влияние препарата на сократительную способность миокарда; выявление побочных нежелательных явлений, оценка терапевтического эффекта Элтацина в лечении больных ХСН.

В первую, контрольную группу (67 больных), вошли пациенты, получавшие базисную терапию: ингибиторы АПФ, диуретики, бета-блокаторы, нитраты (33).

Во второй группе (89 пациентов) терапия была дополнена Элтацином, по 1 таблетке 3 раза в день, в течение 21 дня.  Помимо общеклинических обследований у больных до и после окончания курса лечения изучали динамику клинических симптомов, показателей центральной гемодинамики и ЭКГ-мониторирования по Холтеру, нагрузочный тест с 6-минутной ходьбой (6МТХ). При проведении ЭКГ-мониторирования по Холтеру определяли количество эпизодов депрессии сегмента ST (КЭД ST), количество эпизодов элевации сегмента ST (КЭЭ ST), количество вентрикулярных и суправентрикулярных экстрасистол (КВЭ и КСЭ). Кроме этого определяли состояние окислительного стресса по уровню продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и степень антиоксидантной защиты (АОЗ) в организме. У всех исследуемых лиц до и после курса лечения, определяли уровень малонового диальдегида (МДА), который является конечным продуктом ПОЛ, содержание глутатиона (GSH), глутатион-зависимых ферментов: глутатион-пероксидазы и глутатион-редуктазы (GSH-P, GSH-R), а также каталазы и супероксиддисмутазы (СОД) в эритроцитах.

Таблица 1. Влияние Элтацина и плацебо на фоне традиционной терапии на клиническую симптоматику, показатели гемодинамики, уровень холестерина и триглицеридов.

Анализ приведенных в таблице данных показал, что день улучшения самочувствия больных наступил раньше на два дня в группе с Элтацином, количество холестерина и триглицеридов в этой же группе достоверно снизилось, в обеих группах улучшились показатели гемодинамики, повысилась толерантность к физической нагрузке.

Таблица 2. Сравнительная динамика показателей ЭХО КГ в группе больных, получающих Элтацин и плацебо на фоне стандартной терапии.               

Уменьшение конечных систолических и диастолических размеров и объемов в первой группе оказало благоприятное воздействие в отношении таких параметров, как УО, ФВ, УПЗР. Достоверное улучшение данных параметров привело к значительному улучшению глобальной систолической функции левого желудочка и, следовательно, к повышению сократительной способности миокарда. Полученные результаты от второй группы свидетельствуют о том, что включение плацебо не улучшает сократительную способность миокарда.

Таблица 3. Сравнительное влияние Элтацина и плацебо на системы ПОЛ и АОЗ.

 Как видно из таблицы, проведенный курс лечения с высокой достоверностью снижает уровень МДА, что указывает на уменьшение количества активных форм кислорода. Все показатели антиоксидантного статуса достоверно повышаются, что свидетельствует об активации антиоксидантной защиты организма (АОЗ).  В группе с плацебо нет достоверных цифр, указывающих на изменение параметров окислительного стресса.

Анализ сравнительной оценки результатов лечения показал, что включение препарата Элтацин в стандартное лечение оказывает благоприятный эффект по сравнению с контрольной группой. Уменьшение клинической симптоматики наступало в более ранние сроки в группе с Элтацином (на 4 сутки и на 6 сутки) по сравнению с группой плацебо. Снижение ФКСН было статистически достоверным в обеих группах, но в большей степени в основной, с Элтацином (на 33% и на 19% в контрольной). Включение Элтацина в стандартную терапию приводит к снижению уровня холестерина в основной группе, в контрольной это снижение – недостоверно. Улучшение клинической симптоматики выражалось в увеличении толерантности к физической нагрузке (6МТХ): 38% и 22%. Анализ сравнительных данных гемодинамики показал, что изменение данных параметров в основной и контрольной группе свидетельствует о снижении энергетических затрат миокарда.

Динамика морфофункциональных данных показывает, что достоверное изменение ФВ, УПЗР, УО, отмечено только в группе с Элтацином. Все это свидетельствует о том, что включение Элтацина в стандартную терапию приводит к значительному улучшению систолической функции левого желудочка и способствует повышению сократительной способности миокарда.

С помощью ЭхоКГ до начала лечения в обеих группах была выявлена нарушенная модель диастолической функции левого желудочка (ДФЛЖ). Это проявлялось тем, что значения величин VE, VA, VE/VA и время изоволемического расслабления (ВИР) более приблизились к нарушенной модели замедленного расслабления (или аномальной релаксации). Курс проведенного лечения в основной группе в большей степени оказывал нормализующее влияние на диастолическую дисфункцию. Это проявилось достоверным повышением величины VE на 14% и снижением ВИР на 13%, в контрольной группе достоверным было лишь уменьшение значения ВИР на 16%. Все это свидетельствует, что включение препарата Элтацин в стандартную терапию в значительной степени нормализует ДФЛЖ по сравнению с контрольной группой плацебо.

Сравнительная оценка параметров ЭКГ-мониторирования по Холтеру показала, что под влиянием препарата Элтацин и традиционной терапии имеет место выраженный антиишемический эффект. Это проявилось достоверным уменьшением КЭД ST КЭЭ 86% и 84%, в контрольной группе 83% и 83% соответственно.

Обращает на себя внимание, что в основной группе проявилось также антиаритмическое действие, что не наблюдалось у больных контрольной группы. В основной группе отмечалось достоверное сокращение количества суправентрикулярных экстрасистол (СВЭ) на 82%, динамика числа желудочковых экстрасистол была незначимой.

Нежелательных явлений во время проводимого лечения ни в одной клинике не отмечено.

В работах Р.М. Заславской, Г.В. Лилицы и др. (34) было показано, что Элтацин является не только кардиопротектором, но и обладает метеопротективным действием. Во время клинических исследований при приеме Элтацина по 1-3 таблетки в сутки уменьшается метеочувствительность больных, а значит, и риск сердечно-сосудистых осложнений.

На основании проведенных исследований можно заключить, что введение препарата Элтацин в стандартную терапию является патогенетически обоснованным. Назначение препарата Элтацин нужно начинать как можно раньше у больных с ХСН, курс терапии зависит от состояния больного: чем тяжелее пациент, тем курс лечения будет более длительным. Элтацин назначают по 1 таблетке 3 раза в день.