Коэнзим q10 как принимать при сердечной недостаточности

Продукция, представленная в статье

С.Г. Горохова, профессор, доктор медицинских наук
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

В реальной практике каждому кардиологу приходится сталкиваться с ситуациями,
когда лекарственные препараты, рекомендуемые стандартами лечения больных,
несмотря на их применение в различных комбинациях и дозовых режимах, не дают
достаточного эффекта. Тогда основную терапию дополняют лекарствами, полученными
при разработке новых направлений в области сердечно-сосудистых заболеваний, при
условии, если в отношении этих средств уже получены убедительные свидетельства
клинической эффективности, но ещё не проведены (или не закончены)
крупномасштабные многоцентровые исследования. К таким средствам следует отнести
коэнзим Q10 (КоQ10), который вместе с витамином Е
возглавляет группу антиоксидантов [Капелько, Crane]. В настоящее время
формируется доказательная база по применению КоQ10 при
сердечно-сосудистых заболеваниях, и он рассматривается как наиболее
перспективный препарат для терапии и профилактики атеросклероза, артериальной
гипертензии, сердечной недостаточности [Аронов, Ланкин 2004,
Singh, Pepe]. Обобщим эти данным, чтобы критически
оценить место КоQ10 при болезнях сердца.

КоQ10, или убихинон – эссенциальное липофильное,
эндогенно синтезируемое вещество, которое обнаруживается в различных
концентрациях в тканях всех аэробных организмов, играет ключевую роль в
окислительном фосфорилировании и синтезе АТФ [Капелько, Crane,
Littarru]. Исследования, выявившие участие КоQ10 в
переносе электронов в митохондриальной дыхательной цепи и в сопряжении процессов
электронного транспорта и окислительного фосфорилирования, были удостоены
Нобелевской премии (П. Митчелл, 1978 г.). Несколько позднее были
продемонстрированы свойства КоQ10 как антиоксиданта: он
ингибирует процессы перекисного окисления липидов биомембран и липопротеидов
циркулирующей крови, а также окисление ДНК и белков организма в результате,
главным образом, взаимодействия со свободными радикалами, приводя, в частности,
к снижению уровня супероксида [Аронов, Ланкин, Капелько,
Littarru 1972].

При высоком оксидативном стрессе (например, при сердечной
недостаточности, факторах риска ИБС) КоQ10 посредством
реакции с супероксид анионом снижает уровень инактивации оксида азота в
пероксинитрит и, тем самым, оказывает протекторное влияние на сосудистую стенку
[Капелько, Littarru 2007]. Обращается внимание на
свойство КоQ10 восстанавливаться под действием ферментных
систем организма, в то время как другие антиоксиданты окисляются необратимо [Лакомкин].
Недавно выявлено, что КоQ10 оказывает влияние на
экспрессию генов, связанных с клеточным метаболизмом, передачей сигналов от
клетки к клетке, регулирует физико-химические свойства мембран и эндотелиальную
функцию, модулирует количество β-интегринов на поверхности моноцитов крови,
участвует в окислении сульфидов в дрожжевых, образованию дисульфидных связей в
бактериях [Littarru и Tiano,2007].
В кардиомиоцитах содержание убихинона выше, чем в тканях других органов, что
объясняется наибольшими энергетическими потребностями миокарда [Капелько,
Аронов, Littarru]. Уровень КоQ10 в
плазме крови, в целом, отражает его содержание в тканях [Littarru
2007].

Дефект в биосинтезе КоQ10 или регуляторных белков
проявляется различными клиническими синдромами, проявляющимися в числе прочего
генерализованной слабостью, церебральной атаксией, миопатией, энцефалопатией,
кардиомиопатией или пороком сердца [Aeby].
Митохондриальная кардиомиопатия в результате мутации митохондриальной ДНК,
которая может дебютировать в среднем возрасте, клинически проявляется
прогрессирующей сердечной недостаточностью и асимметричной гипертрофией
миокарда, сходная с гипертрофической кардиомиопатией [Hsu].
Эти расстройства устраняются пероральным приемом лекарственных препаратов,
содержащих КоQ10, корректирующих клеточную биоэнергетику
[Haas, Tarnopolsky].

В норме биосинтез КоQ10 в организме, в том числе и в
сердце, прогрессивно снижается с возрастом. Кроме того, уменьшение уровня КоQ10
в тканях возникает в результате высокого расхода при физиологических процессах,
сопровождающихся окислительным стрессом (например, при физических и
эмоциональных нагрузках), а также при ряде заболеваний [Аронов, Шилов,
Singh].

В кардиологии КоQ10 первоначально был предложен как
лекарственное средство для лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН)
при дилатационной кардиомиопатии, а затем у больных с ХСН ишемического генеза [Folkers,
Hofman-Bang,
Langsjoen]. Обоснованием для его назначения этой категории пациентов
стали данные о роли КоQ10 в биоэнергетике миокарда и
антиоксидантной системе, а также о дефиците данного субстрата в миокарде и
плазме крови при ХСН [Mortensen, 2003, Belardinelli,
2006]. Кроме того, в ряде исследований была продемонстрирована прямая корреляция
концентрации тканевого и сывороточного КоQ10 с
сократительной способностью сердца [Folkers, Mortensen].
Высказано предположение, что плохой прогноз у больных ХСН, возможно, связан с
низкой концентрацией убихинона [Gullestad].

Предположение о том, что повышение концентрации КоQ10
в плазме может приводить к улучшению функции левого желудочка, было проверено во
многих исследованиях. Sander S.
в систематическом обзоре были проанализированы клинические исследования,
завершенные к июню 2005 года, с целью оценить влияние терапии КоQ10
на систолическую функцию сердца. В отобранных 11 исследованиях, выполненных по
дизайну доказательной медицины (то есть рандомизированных, двойных-слепых, с
плацебо контролем) препараты КоQ10 назначались в разных
дозах – от 60 до 200 мг/сутки, продолжительность активного наблюдения больных
составляла от 1 до 6 месяцев. В 10 из 11 исследований было выявлено достоверное
улучшение фракции выброса в среднем на 3,7% (95% CI
1,59-5,77; P < .00001). Причем наилучшие результаты
отмечались у пациентов, не получавших ингибиторы АПФ, у которых прирост фракции
выброса составил 6,74% [95% CI 2,63-10,86]. На основании
этого был сделан вывод о положительном влиянии КоQ10 на
систолическую функцию сердца при ХСН и возможности снижения этого эффекта
принимаемыми одновременно лекарствами, стандартно назначаемыми при данном
состоянии. R.Belardinelli отмечено
лучшее восстановление сократимости миокарда под влиянием приема КоQ10
в зонах, где исходно определяется гипо- и акинез, и гораздо меньшее в зонах
дискинеза стенки левого желудочка.

Справедливости ради, следует сказать, что в некоторых исследованиях не было
отмечено влияния КоQ10 на фракцию выброса левого
желудочка.

Обсуждая данный факт, S.A.Mortensen, также проводивший мета-анализ по
данному вопросу, подчеркивает, что фактически во все исследования с КоQ10
включались лица с тяжелой ХСН при длительном течении заболевания (средняя
продолжительность симптомов ХСН – 3,4 года), и средний возраст пациентов был 55
лет .Так, Khatta и соавт. в рандомизированном, двойном
слепом, плацебо-контролируемом исследовании результатов 6-месячного применения
КоQ10 в дозе 200 мг/сутки у 46 пациентов с симптомами СН,
не выявили существенной динамики показателей фракции выброса левого желудочка;
но, обратим внимание, исходное состояние пациентов соответствовало
III и IV функциональному классу по
NYHA, а фракции выброса была ниже 40%.

В связи с этим очень важно понимание того, что у пациентов ХСН фракция
выброса не может быть единственным критерием оценки эффективности лечения.
Во-первых, нарушение систолической функции при ХСН может быть как полностью или
частично обратимым (например, при острых миокардитах, ИБС), так и необратимым
(например, при дилатационной кардиомиопатии). Во-вторых, на сегодня установлено,
что диастолическая ХСН протекает с нормальными и даже высокими показателями
фракции выброса левого желудочка, и, например, для пациентов пожилого возраста,
у которых эта форма заболевания встречается закономерно часто, снижение фракции
выброса определяется лишь в 40-60% [Горохова]. Соответственно, результаты
терапии следует определять по совокупности показателей, в числе которых те, что
свидетельствуют о клиническом состоянии и качестве жизни пациентов, тем более,
если речь идет о тяжелой и длительной ХСН.

Учитывая сказанное, обратимся к проспективному плацебо контролируемому
исследованию Berman и соавт. , в котором оценивалось
состояние 27 больных с критической ХСН, ожидающих трансплантацию сердца, при
приеме КоQ10 в дозе 60 мг/сутки. Положительный эффект,
наблюдавшийся в результате 3-месячной терапии, выражался не изменением/динамикой
показателей, определяемых при ЭхоКГ, уровня натрийуретического гормона и
TNF (фактора некроза опухоли) крови, но улучшением
функционального статуса, клинических симптомов и качества жизни пациентов,
определяемых по данным теста с 6-минутной ходьбой, опросника (Minnesota
Living with Heart
Failure Questionnaire).

В самом крупном открытом постмаркетинговом мультицентровом исследовании
Baggio и соавт. , ставившем целью изучение влияния КоQ10
на выживаемость больных с ХСН, а также безопасность данного средства в составе
комбинированной терапии, 2359 больных со стабильной застойной СН
II и III ФК NYHA
наблюдались в течение 3 месяцев, в течение которых они принимали КоQ10
в дозе от 50 до 150 мг в день. В сравнении с исходным состоянием больных было
отмечено достоверное уменьшение одышки, снижение систолического и
диастолического АД и ЧСС. У большинства из них уменьшился цианоз (78,1%), отеки
(78,6%), ощущение аритмии (63,4%), бессонница (66,28%), головокружение (73,1%).
Это и другие исследования, в том числе те, в которых внимание сфокусировано на
клинических конечных точках (например, толерантность к физической нагрузке), в
наилучшей степени определяют роль КоQ10 в лечении СН [Rosenfeldt].

Обнаружение снижения числа новых случаев ХСН при лечении ИБС статинами, а
также анализ применения статинов при ХСН и у неишемических больных выявил очень
интересную взаимосвязь этой группы лекарственных средств с КоQ10.
Оказалось, что статины, являющиеся ингибиторами HMG-CoA
редуктазы, блокируют продукцию мевалоната и фарнезил фосфата и при этом снижают
не только уровень холестерина, но и концентрацию КоQ10 в
плазме [Littarru, Gullestad]. По
данным Rundek и соавт. , прием аторвастатина в дозе 20
мг/сутки приводил к снижению концентрации КоQ10 в плазме
уже через 14 дней, и через 1 месяц терапии она составляла 50% от исходной.
Аналогичное данные по аторвастатину получены в исследовании
Bleske , так же как и в отношении ловастатина [Folkers,
Mortensen, 1997] симвастатина [Ghirlanda,
Laaksonen], правастатина [Mortensen
1997, Ghirlanda], которые снижали уровень КоQ10
на 54-80%. Снижение уровня КоQ10 при приеме статинов было
дозозависимым. В то же время в рандомизированном исследовании с параллельными
группами Berthold при сравнении влияния эзетимиба 10
мг/сутки и симвастатина 40 мг/сутки на уровень КоQ10 в
плазме у здоровых пациентов не выявил подобного эффекта у эзетимиба, который не
снижал уровень КоQ10.

Сразу же возникает вопрос: может ли назначение КоQ10
исправить эти ситуации? Пока исследования о влиянии КоQ10
на симптомы миопатии немногочисленны. Не дожидаясь результатов крупномасштабных
исследований, в которых оценивается состояние обмена КоQ10
при лечении статинами, уже сейчас, в систематических обзорах, высказывается
мнение, что применение КоQ10 в составе комбинированной
терапии со статинами может быть целесообразным, так как оно приводит к
увеличению уровня циркулирующего КоQ10 и не
сопровождается существенным риском возникновения побочных эффектов [Levy,
Kohlhaas, Rundek].

Добавление КоQ10 считается целесообразным и с другой
точки зрения. Показано, что КоQ10 обладает прямым
антиатерогенным эффектом и его прием в лечебных дозах приводит к снижению
абсолютной концентрации окисленных липидов в зонах атеросклероза и минимизации
размера атеросклеротических изменений в аорте [Littarru и
Tiano 2007]. Кроме того, имеются данные о прямом
положительном эффекте КоQ10 на эндотелиальную функцию,
что объясняется повышением уровня убихинола-10 в циркулирующих липопротеинах с
увеличением резистентности липопротеидов низкой плотности к первичному окислению
и, следовательно, снижении повреждающего действия на эндотелий, а также в
результате способности противодействовать окислению оксида азота [Mohr].

Возможности КоQ10 в восстановлении NO-зависимой
дилатации коронарных артерий и его прямые антиоксидантные свойства привлекают с
точки зрения его применения в лечении стенокардии с целью уменьшения повреждения
миокарда при ишемии.

Для предупреждения окислительного стресса в клетке необходимо поддержание КоQ10
на оптимальном уровне. Особенно это важно при артериальной гипертонии и сахарном
диабете, поскольку указанные выше механизмы повреждения стенки сосудов
наблюдаются часто именно у больных этими заболеваниями. На сегодня получено
довольно много сведений, касающихся эффективности и безопасности применения КоQ10
при этих заболеваниях [Lim, Miles].

Всеми исследователями, применявшими КоQ10,
констатирована хорошая переносимость данного средства. Описываемые побочные
эффекты, такие как гастрит, тошнота, диарея, сыпь, фотофобия возникают
исключительно редко.

Итак, КоQ10 на сегодня представляет препарат с
довольно хорошо изученным механизмом действия, в отношении которого накоплены
довольно обширные данные о клинической эффективности и безопасности применения
при многих сердечно-сосудистых заболеваниях. Имеющиеся работы, безусловно, не
дают исчерпывающей научной информации, но делают необходимыми более интенсивные
исследования. Для практического врача накопленный клинический опыт означает
возможность применения КоQ10 в составе комплексной
терапии. При этом он особенно целесообразен при лечении хронической сердечной
недостаточности, артериальной гипертензии, а также при применении статинов.
Отсутствие побочных эффектов делает препарат привлекательным для длительной
терапии.

Литература

Аронов Д.М. Применение коэнзима Q10 в кардиологической практике. РМЖ. 2004, Т 12,№15, 905–909. Горохова С.Г. Хроническая сердечная недостаточность в пожилом возрасте. Диагностика как основа лечения // Клин. геронтология. 2001, № 10, с. 32-39. Капелько В.И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца. РМЖ. 2003, Т.11, № 21, 1185–1188. Капелько В.И. Рууге Э.К. Исследование действия коэнзима Q10 (Убихинона) при ишемии и реперфузии сердца. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 с витамином Е) в кардиологии. Москва. 2002. Лакомкин В.Л., Коркина О.В. и соавт. Защитное действие убихинона (коэнзим Q10) при ишемии и реперфузии сердца. Кардиология. 2002, 12, 51–55. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболевании сердечно–сосудистой системы. Кардиология. 2000, 40 (7), 48–61. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra. Кардиология 2004, 2, 72–81. Шилов А.М. Антигипоксанты и антиоксиданты в кардиологической практике Aeby A, Sznajer Y, Cavй H, Rebuffat E, Van Coster R, Rigal O, Van Bogaert P.

Cardiofaciocutaneous (CFC) syndrome associated with muscular coenzyme Q10 deficiency. J Inherit Metab Dis. 2007;30(5):827. Baggio E, Gandini R, Plancher AC, Passeri M, Carmosino G. Italian multicenter study on the safety and efficacy of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in heart failure. Mol Aspects Med, 1994;15s:287–294. Bayrh V.A., Abukhalaf I.K., Ganafa A.A. Effect of palm oil on blood pressure, endothelial function and oxidative stress. PIPOC. 2003. International Palm Oil Congress. Food Technology and Nutrition Conference. 24 – 28 August. 2003, 280 – 283 Belardinelli R, Muзaj A, Lacalaprice F, Solenghi M, Principi F, Tiano L, Littarru GP. Coenzyme Q10 improves contractility of dysfunctional myocardium in chronic heart failure. Biofactors. 2005;25(1-4):137-45. European Heart Journal 2006 27(22):2675-2681; doi:10.1093/eurheartj/ehl158 This Article Belardinelli1 R., Muзaj A., Lacalaprice F., Solenghi M., Seddaiu G., Principi F., Tiano L., Littarru P.G Coenzyme Q10 and exercise training in chronic heart failure European Heart Journal 2006 27(22):2675-2681 Berman M, Erman A, Ben-Gal T, Dvir D, Georghiou GP, Stamler A, Vered Y, Vidne BA, Aravot D.Coenzyme Q10 in patients with end-stage heart failure awaiting cardiac transplantation: a randomized, placebo-controlled study. Clin Cardiol. 2004;27(5):295-9. Berthold HK, Naini A, Di Mauro S, Hallikainen M, Gylling H, Krone W, Gouni-Berthold I. Effect of ezetimibe and/or simvastatin on coenzyme Q10 levels in plasma: a randomised trial. Drug Saf. 2006;29(8):703-12. Bleske BE, Willis RA, Anthony M, et al. The effect of pravastatin and atorvastatin on coenzyme Q10. Am Heart J. 2001;142:e2. Burke BE, Neuenschwander R, Olson RD «Randomized, double–blind, placebo–controlled trial of coenzyme Q10 in isolated systolic hypertension» South Med.J., 2001, 91(11), 1112–1117. Caso G, Kelly P, McNurlan MA, Lawson WE. Effect of coenzyme q10 on myopathic symptoms in patients treated with statins.

Am J Cardiol. 2007; 15;99(10):1409-12. Crane FL. Biochemical functions of coenzyme Q10. J Am Coll Nutr. 2001;20:591-598. Digiesi V, Cantini F, Oradei A, Bisi G, Guarino GC, Brocchi A, Bellandi F, Mancini M, Littarru GP. Coenzyme Q10 in essential hypertension. Mol Aspects Med. 1994;15 Suppl:s257-63. Folkers K, Vadhanavikit S, Mortensen SA. Biochemical rationale and myocardial tissue data on the effective therapy of cardiomyopathy with coenzyme Q10. Proc Natl Acad Sci U S A. 1985;82:901-4. Folkers K, Langsjoen P, Willis R, et al. Lovastatin decreases coenzyme Q levels in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 1990;87:8931-8934. Ghirlanda G, Oradei A, Manto A, et al. Evidence of plasma CoQ10-lowering effect by HMG-CoA reductase inhibitors: a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Pharmacol. 1993;33:226-229. ABSTRACT Gullestad L, Oie E, Ueland T, Yndestad A, Aukrust P. The role of statins in heart failure. Fundam Clin Pharmacol. 2007; 21 Suppl 2:35-40. Haas RH. The evidence basis for coenzyme Q therapy in oxidative phosphorylation disease. Mitochondrion. 2007;7 Suppl:S136-45. Hofman-Bang C, Rehnqvist N, Swedberg K, Wiklund I, Astrom H. Coenzyme Q10 as an adjunctive in the treatment of chronic congestive heart failure. The Q10 Study Group. J Card Fail. 1995;1:101-7. Hsu PC, Chu CS, Lin TH, Lu YH, Lee CS, Lai WT, Sheu SH. Adult-onset hypertrophic cardiomyopathy manifested as initial major presentation of mitochondrial disease with A-to-G 3243 tRNA (Leu(UUR)) point mutation. Int J Cardiol. 2007; 10. PMID: 17692973 Honda K, Tominaga S, Oshikata T, Kamiya K, Hamamura M, Kawasaki T, Wakigawa K. Thirteen-week repeated dose oral toxicity study of coenzyme Q10 in rats. J Toxicol Sci. 2007;32(4):437-48. Integrating Complementar