Карведилол при хронической сердечной недостаточности

Комментарии

Опубликовано в журнале:

Южно-Российский медицинский журнал »» №2 / 2004

Терентьев В.П., Чесникова А.И.
Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону

Резюме:

Целью исследования явилось определение клинической эффективности и безопасности карведилола у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Обследовано 30 больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) II-III функционального класса (ФК) и фракцией выброса (ФВ) левого желудочка менее 45%. Всем больным, помимо ингибиторов ИАПФ, был назначен карведшюл в начальной суточной дозе 6,25 мг с возможностью повышения дозы до 50 мг в сутки, разделенной на два приема. Продолжительность наблюдения составила 6 месяцев. Для выяснения эффективности и безопасности лечения карведилолом в начале исследования и через 6 месяцев лечения проводилась оценка клинического состояния больных с ХСН (шкала Мареева В.Ю., 2000), определялись дистанция шестиминутной ходьбы и функциональный класс ХСН, выполнялось эхокардиографическое исследование и биохимическое исследование крови. Включение карведилола в схему лечения больных с ХСН сопровождалось улучшением клинического состояния больных, увеличением толерантности к физической нагрузке, достоверным повышением ФВ левого желудочка и уменьшением объемных показателей по данным эхокардиографии. При этом была отмечена хорошая переносимость карведилола, побочные эффекты не зарегистрированы.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, симпатоадреналовая система, f> -блокаторы, гемодинамика, биохимия крови.

Несмотря на достижения в области изучения патогенеза, возможностей ранней диагностики и лечения, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается одним из самых распространенных, тяжелых и прогностически неблагоприятных осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы. Однако, в последнее десятилетие отмечена тенденция к снижению смертности и улучшению выживаемости больных с ХСН, что связано с широким внедрением в практику новых групп лекарственных средств, в том числе — b-адреноблокаторов.

В настоящее время общепризнана ведущая роль симпато-адреналовой системы (САС) в формировании и прогрессировании ХСН. Коррекция повышенной активности САС с помощью (3-блокаторов сопровождается улучшением как клинического состояния пациентов с ХСН, так и прогноза.В национальных рекомендациях по диагностике и лечению ХСН (2002 г.) b-блокаторы представлены как одна из ведущих групп лекарственных препаратов. Однако, несмотря на рекомендации, р-блокаторы еще крайне недостаточно используются у больных с ХСН. По данным исследования «ЭПОХА-ХСН» частота назначения препаратов этой группы больным с ХСН II-1V функционального класса (ФК) в Европейской части России составляет 8,3%.

Учитывая изменение соотношения b1 и b2-рецепторов в миокарде при ХСН, а также важность блокады альфа-рецепторов, очевидна целесообразность применения карведилола в лечении больных с данной патологией. В настоящее время на фармацевтическом рынке появился отечественный препарат Акридилол (карведилол) ОАО «Акрихин». С учетом вышеизложенного, использование карведилола в лечении больных с ХСН представляет большой интерес для практического здравоохранения.

Цель исследования состояла в определении клинической эффективности и безопасности применения карведилола у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Материал и методы

Обследовано 30 больных с клинически выраженной ХСН, средний возраст — 65,3±2,3 года. Среди больных было 24 мужчины (80,0%, средний возраст -66,1 ±2,6 лет) и 6 женщин (20,0%, средний возраст -62,0±4,5 лет).

Согласно критериям включения в исследование, все больные были с ХСН П-П1 ФК, имели фракцию выброса (ФВ) левого желудочка < 45%, по данным эхокардиографии, систолическое АД ≥ 90 мм рт.ст., получали общепринятое лечение ХСН, включающее: ИАПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина II, при необходимости – диуретики, сердечные гликози-ды; не имели противопоказаний к назначению b-блокаторов.

В зависимости от ФК и стадии ХСН, больные распределялись следующим образом: II ФК имели 13 пациентов (43,3%), из них — 92,3% мужчин и 7,7% -женщин; III ФК – 17 пациентов (56,7%), среди которых 70,6% мужчин и 29,4% женщин. Как видно, среди обследованных больных женщины имели более тяжелую ХСН, чем мужчины: у женщин средний ФК -2,8±0,2, у мужчин – 2,5±0,1.

Анализируя причины развития ХСН у включенных в исследование больных, следует отметить, что в 63,3% случаев развитие сердечной недостаточности было связано с постинфарктным кардиосклерозом, в 13,4% – с ИБС, стенокардией напряжения и покоя, в 13,3% обусловлено гипертонической болезнью, в 10,0% случаев – дилатационной кардиомиопатией.

В соответствии с протоколом исследования, всем больным был назначен карведилол в начальной суточной дозе 6,25 мг, разделенной на два приема. В течение 6-8 недель проводилось титрование дозы карведилола. С этой целью 1 раз в 2 недели врач оценивал общее состояние пациента и возможность повышения суточной дозы до 12,5 мг, 25 мг и 50 мг, разделенной на два приема. У больных с массой тела больше 85 кг была возможность увеличения дозы карведилола до 100 мг в сутки. После завершения титрования дозы пациент посещал врача с частотой 1 раз в месяц. Продолжительность наблюдения составила 6 месяцев.

Для оценки эффективности, безопасности и обоснованности лечения карведилолом, в начале исследования, через 3 месяца и по его завершению проводилось клиническое обследование больных, включающее, помимо стандартных показателей деятельности сердечно-сосудистой системы, шкалу оценки клинического состояния больных с ХСН (модификация Ма-реева В.Ю., 2000), также определялась дистанция шестиминутной ходьбы и функциональный класс ХСН. Кроме того, в начале исследования и через 6 месяцев приема карведилола всем больным выполнялось эхо-кардиографическое исследование с обязательным определением фракции выброса (ФВ) левого желудочка, биохимическое исследование крови (липидограмма, мочевина, креатинин, билирубин, ACT, АЛТ и др.).

Результаты и обсуждение

Анализ полученного материала показал, что до включения в исследование регулярно лечились только 70% пациентов, тогда как 30% лечились нерегулярно, эпизодически — при ухудшении состояния. Следует отметить, что за последние 3 месяца до начала исследования ИАПФ получали 100% больных, диуретики -93,3%, сердечные гликозиды – 46,7%, верошпирон -16,7%, b-блокаторы эпизодически – 20,0% пациентов.

В результате регулярного лечения в течение 6 месяцев, включающего применение карведилола, было отмечено достоверное улучшение клинического состояния всех обследованных больных с ХСН. Динамику клинических симптомов анализировали по шкале оценки клинического состояния, используя балльный подсчет полученных результатов или определение процентов от максимума. Так, в процессе лечения отмечалось достоверное снижение баллов уже через 3 месяца лечения с 6,6±0,4 до 4,1±0,2 (на 37,9%), а к завершению исследования количество баллов снизилось до 3,4±0,2 (на 48,5%). Как показали представленные данные, включение карведилола в схему лечения больных с ХСН приводит к улучшению клинического состояния больных на 48,5% за 6 месяцев наблюдения. Динамика клинического состояния больных представлена на рис. 1.

Об эффективности терапии, включающей карведилол, позволяют судить и показатели дистанции 6-минутной ходьбы. На фоне лечения отмечался достоверный прирост дистанции 6-минутной ходьбы через 3 месяца лечения на 41,4 м (14,2%), через 6 месяцев – на 56,7 м (19,4%). Причем, большее увеличение дистанции 6-минутной ходьбы наблюдалось к концу исследования у больных с III ФК – на 76,1 м (30,7%), тогда как у больных со II ФК- на 31,3 м (9,0%) (рис. 2).

Эффект препарата выражен тем сильнее, чем тяжелее был исходный статус больных. Повышение толерантности к физической нагрузке на фоне проводимой терапии привело к увеличению числа больных со II ФК на 36,7% и, соответственно, уменьшению количества больных с III ФК. При этом, средний ФК достоверно снизился с 2,6 исходно до 2,2 после 6 месяцев лечения (рис. 3).

Важно отметить, что средняя суточная доза карведилола в процессе лечения составила 35,2±3,8 мг, причем у пациентов со II ФК средняя суточная доза препарата была 40,4±4,3 мг, а у пациентов с III ФК -31,3±5,7мг.

Вызывает интерес анализ влияния терапии с карведилолом на цифры артериального давления (АД) и частоту сердечных сокращений (ЯСС). Так, исходный средний уровень систолического АД в общей группе больных составил 136,7±2,2 мм рт.ст., диасто-лического АД – 80,2±1,5. Через 6 месяцев лечения, включающего карведилол, наблюдалось достоверное снижение среднего систолического АД на 14,7%, диа-столического АД – на 10,8%. ЧСС за период наблюдения уменьшилась с 78,1+1,5 до 65,8+0,9, т.е. на 15,7%. Динамика АД и ЧСС представлена на рис. 4.

Рис.1
Динамика клинического состояния в процессе регулярного лечения карведилолом ( по шкале В.Ю. Мареева, 2000 ).

Примечание:* – достоверные отличия (р <0,05) относительно исходных данных

Рис.2
Динамика теста 6-минутной ходьбы в процессе регулярного лечения акридилолом

Примечание:* – достоверные отличия (р <0,05) относительно исходных данных.
** – достоверные отличия (р <0,05) относительно промежуточных данных.

Рис.3
Динамика ФК ХСН в процессе регулярного лечения Акридилолом.

Важное место в исследовании отводилось изучению влияния терапии с карведилол ом на показатели внутрисердечной гемодинамики по данным эхокардиографии. Следует отметить, что через 6 месяцев лечения регистрировалось достоверное повышение ФВ левого желудочка на 23,4%, уменьшение конечного систолического объема (КСО) на 12,7% и конечного диастолического объема левого желудочка (КДО) на 9,0%, снижение конечного диастолического размера (КДР) на 11,9% и конечного систолического размера (КСР) на 6,6% (рис. 5).

Полученные результаты свидетельствуют о существенном положительном влиянии карведилола на ремоделирование левого желудочка.

При анализе влияния карведилола на изучаемые биохимические показатели не было отмечено отрицательного действия препарата на липидный спектр крови, показатели углеводного обмена, функции печени и почек: полученные результаты до лечения и через 6 месяцев терапии достоверно не отличались.

Следует обратить внимание на результаты теста глобальной оценки больным состояния и результатов лечения. Оказалось, что 56,7% больных к концу исследования оценивали свое состояние как удовлетворительное (состояние улучшилось), 40,0% – как хорошее (состояние намного улучшилось) и 3,3% (1 больной) -как отличное (нет прежних симптомов ХСН). Глобальная оценка врачом состояния больного и результатов лечения существенно не отличалась. По оценке врача у 50,0% больных состояние улучшилось, у 46,7% – намного улучшилось, у 3,3% больных не отмечалось прежних симптомов ХСН.

За весь период наблюдения в течение 6 месяцев не были зарегистрированы побочные эффекты на фоне применения карведилола, отмечена хорошая переносимость препарата.

Рис.4
Динамика АД и ЧСС в процессе регулярного лечения карведилолом

Рис.5
Изменение гемодинамических показателей на фоне лечения карведилолом

Примечание:* – достоверные отличия (р <0,05) относительно исходных данных

Выводы.

Применение карведилола приводит к достоверному улучшению клинического состояния больных с ХСН (на 48,5%).
Карведилол способствует увеличению толерантности к физической нагрузке (на 19,4%).
При применении карведилола отмечается достоверное повышение ФВ левого желудочка на 23,4%, уменьшение КСО – на 12,7% и КДО – на 9,0%, что свидетельствует о существенном положительном влиянии карведилола на ремоделирование левого желудочка.
Карведилол характеризуется хорошей переносимостью, при соблюдении правила титрования дозы b-блокаторов при ХСН побочные эффекты не развиваются.

Введение
Необходимость использования бета-адреноблокаторов (ББ) при ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии (АГ), хронической сердечной недостаточности (ХСН), а также некоторых формах тахиаритмий на сегодняшний день очевидна [1]. Среди препаратов этой группы принято выделять три поколения. К I поколению относятся неселективные β1- β2-адреноблокаторы (пропранолол, надолол), которые наряду с отрицательными ино-, хроно- и дромотропными эффектами, обладают способностью повышать тонус гладкой мускулатуры бронхов, что существенно ограничивает их использование. Препараты II поколения (бисопролол, метопролол и пр.) ввиду высокой селективности в отношении β1-адренорецепторов миокарда обладают более благоприятной переносимостью при длительном применении и весомой доказательной базой в плане долгосрочного прогноза при лечении ИБС и ХСН, поэтому эти препараты практически вытеснили средства I поколения из схем терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Препараты III поколения обладают дополнительными вазодилатирующими свойствами, в основном, благодаря способности дополнительно блокировать α1-адренорецепторы (см. табл. 1). К числу таких препаратов относится карведилол (Карведигамма, компания Верваг Фарма, Германия).

Фармакокинетические особенности карведилола
Карведилол быстро всасывается при приёме внутрь, однако биодоступность составляет 25-35 % из-за потерь при первом прохождении через печень. Период полувыведения составляет 7-10 ч. Совместный приём с пищей замедляет скорость достижения пиковых плазменных концентраций, однако не влияет на биодоступность. Карведилол метаболизируется в печени с участием цитохрома Р450. Метаболиты карведилола поступают с желчью в кишку и выделяются с фекалиями. Менее 2 % препарата обнаруживается в моче в неизменном виде. Деметилирование и гидроксилирование фенольного кольца приводит к образованию активных метаболитов, обладающих способностью блокировать b-адренорецепторы, однако их плазменная концентрация довольно низка. Препарат на 95 % и более связывается с белками плазмы крови. Карведилол является липофильным соединением, объём распределения составляет 115 л, что указывает на хорошее проникновение в ткани [3].
У пожилых плазменные концентрации карведилола примерно на 50 % выше, чем у молодых пациентов. У больных с выраженным нарушением функции печени (например, циррозом) наблюдается 4-7-кратное увеличение содержания карведилола в плазме, поэтому препарат противопоказан при подобных заболеваниях [3].

Применение карведилола при АГ
Большинство антигипертензивных средств, рекомендованных для длительного лечения АГ, в основном снижают периферическое сопротивление сосудов (ПСС). Традиционные ББ являются исключением: эти препараты снижают работу сердца и симпатический тонус, при этом ПСС может оставаться неизменным или даже повышаться [4, 5]. Отличительной чертой карведилола, в сравнении с ББ I и II поколений, является способность непосредственно снижать ПСС через блокаду α1-рецепторов, что делает гемодинамические эффекты препарата похожими на ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов [6]. Благодаря описанному свойству карведилол является более сильным антигипертензивным средством, чем традиционные ББ [4]. Согласно одному из исследований, карведилол при регулярном приёме вызывает не только более значительное снижение артериального давления, чем метопролол, но и уменьшает ПСС в среднем на 13 %. На фоне метопролола уровень ПСС, наоборот, возрастает на 28 % [7]. Блокада a-адренорецепторов способствует расширению артерий почек и улучшению почечного кровотока, что ведёт к угнетению высвобождения ренина из клеток юкстагломерулярного аппарата и снижению продукции ангиотензина II [8].
АГ часто сочетается с нарушением функции почек, прежде всего, с микроальбуминурией. Традиционные ББ могут снижать уровень микроальбуминурии в начале лечения, однако при длительной терапии нефропротективных свойств, характерных для ингибиторов АПФ или сартанов, не проявляют. Так же приём ББ ассоциируется со снижением чувствительности тканей к инсулину. Карведилол, напротив, демонстрирует способность улучшать работу почек, в т. ч. редуцировать микроальбуминурию, и повышать чувствительность тканей к инсулину.
Так, в одном из исследований карведилол повышал чувствительность тканей к инсулину у больных АГ без сахарного диабета (СД) на 8,5 %, в то время как при применении метопролола этот показатель снижался на 14 % [9]. У больных с АГ и СД 2 типа, параллельно получавших блокаторы ренин-ангиотензиновой системы (исследование GEMINI), карведилол, в отличие от метопролола, не ухудшал показатели гликемии, повышал чувствительность тканей к инсулину и замедлял прогрессирование микроальбуминурии [10]. Аналогичные результаты были получены при сравнении метаболических эффектов карведилола и атенолола у больных АГ с СД 2 типа [11]. По данным исследования COMET [12], риск возникновения новых случаев СД при длительном использовании карведилола на 22 % ниже, чем при лечении метопрололом.

Применение карведилола при ИБС
Карведилол в дозе 25-50 мг/сут уменьшает количество приступов стенокардии, обусловленных физической нагрузкой [13]. В основе благоприятного воздействия карведилола при ИБС лежит усиление коронарного кровотока за счёт увеличения времени диастолической перфузии миокарда. По способности предотвращать развитие приступов стенокардии препарат аналогичен другим ББ и нифедипину замедленного высвобождения [6, 14].
Карведилол может так же использоваться при остром инфаркте миокарда: в сравнении с плацебо, препарат достоверно снижает частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерти и повторного инфаркта) и потребность в экстренной коронарной реваскуляризации [15]. Согласно результатам исследования CAPRICORN, карведилол способен снижать смертность и частоту повторных нефатальных инфарктов у пациентов с острым инфарктом миокарда, осложнённым систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) [16]. Карведилол является одним из немногих ББ, которые достоверно улучшают отдалённый прогноз больных после перенесённого инфаркта миокарда [1].
Известно, что традиционные ББ способны повышать уровень триглицеридов и снижать концентрацию липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). В отличие от них, карведилол, как минимум, не изменяет уровни липидных фракций в худшую сторону. Имеются работы, показывающие способность препарата снижать уровень триглицеридов, активность липид-пероксидазы и повышать содержание ЛПВП [11]. В недавно опубликованном двойном слепом исследовании показано, что при длительном применении карведилол, в отличие от метопролола, снижает уровни общего холестерина и триглицеридов (на 2,9 % и 9,8 % соответственно, p

Применение карведилола при ХСН
Согласно результатам крупных исследований (см. табл. 2), карведилол является эффективным средством терапии больных с ХСН, в т. ч. с наиболее тяжёлыми её формами. Препарат выражено снижает смертность, частоту и продолжительность госпитализаций пациентов с ХСН, улучшает клиническую симптоматику заболевания. Лечение карведилолом начинают с минимальной дозы препарата (3,125 мг/сут), постепенно увеличивая её в течение нескольких недель до целевой – 25-50 мг/сут.
В основе позитивного влияния карведилола на течение ХСН лежит способность препарата снижать частоту сердечных сокращений и потребность миокарда в кислороде на фоне повышения его доставки, что позволяет кардиомиоцитам восстанавливать сократимость. В результате увеличивается фракция выброса (ФВ) ЛЖ, улучшается системная гемодинамика [22].
Благодаря антиоксидантным свойствам карведилол и его метаболиты препятствуют токсическому воздействию катехоламинов на миокард, в частности, уменьшают генерацию свободных радикалов, что тормозит экспрессию генов, отвечающих за ремоделирование, развивается антипролиферативное действие. Таким образом, препарат способствует снижению массы миокарда гипертрофированного ЛЖ и регрессу ремоделирования сердечной мышцы. Карведилол изменяет метаболизм в миокарде в сторону аэробного гликолиза [22-24].
Карведилол имеет ряд преимуществ перед другими ББ при лечении ХСН. Так, снижение риска смерти больных с ХСН II-III функционального класса по NYHA при применении карведилола составляет 65 %, в то время как для бисопролола и метопролола – 34 % [25]. Мета-анализ 19 рандомизированных исследований показал, что, в сравнении с метопрололом, длительный приём карведилола при ХСН способствует достоверно более значительному увеличению ФВ ЛЖ [26].
Имеются исследования, демонстрирующие хорошую переносимость карведилола у пациентов с ХСН и сопутствующей хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ) [27], однако при бронхиальной астме препарат может сильно повысить тонус бронхов и поэтому не должен использоваться при этом заболевании.

Эффективность карведилола в профилактике аритмий
Способность карведилола улучшать прогноз больных при ХСН и в постинфарктном периоде, в частности, снижать частоту смертельных исходов, даёт основание предположить, что препарат эффективен в профилактике развития фатальных желудочковых тахиаритмий [28]. В исследовании с участием больных с острым инфарктом миокарда CAPRICORN было показано снижение относительного риска развития желудочковых тахиаритмий на фоне карведилола на 63 % [16]. При ретроспективном анализе этого исследования было установлено, что длительная терапия карведилолом ассоциируется с выраженным снижением частоты развития фибрилляции предсердий (в 2,35 раза по сравнению с группой плацебо) и желудочковых тахиаритмий (в 4,3 раза по сравнению с группой плацебо) [29].

Заключение
Итак, карведилол является современным лекарственным препаратом, который имеет ряд отличий от традиционных ББ. Препарат обладает способностью снижать ПСС и улучшать кровоток в почках путём блокады a-рецепторов. Карведилол обладает положительными метаболическими эффектами – оказывает благоприятное воздействие на липидный профиль, повышает чувствительность тканей к инсулину. Препарат также уменьшает микроальбуминурию, что дополняет его преимущества перед традиционными ББ у пациентов с СД. Карведилол является одним из немногих ББ, улучшающих отдалённый прогноз пациентов с перенесённым инфарктом миокарда. При длительном использовании карведилола у больных с ХСН наблюдается наиболее выраженное снижение смертности, в т. ч. от фатальных аритмий. Перечисленные особенности следует учитывать при подборе фармакотерапии кардиологическим пациентам.

Литература
1. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Рук. для практикующих врачей / Е.И. Чазов, Ю.Н. Беленков, Е.О. Борисова, Е.Е. Гогин и др.; Под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. М.: Литтерра, 2004; 972.
2. Opie L., Yusuf S. Beta-blocking agents. In Opie L.H., Gersh B. eds. Drugs for the Heart. 6th ed., Philadelphia, Pensylvania: W.B. Saunders Company. 2005; 1-32.
3. Carvedilol. Highlights of prescribing information. Available on https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?id=9365#section-13.1
4. Messerli F.H., Grossman E. Beta-blockers in hypertension: is carvedilol different? // Am J Cardiol 2004; 93: 7B-12B.
5. Black H.R., Sica D.A. A modern perspective on beta-blocker use in hypertension: clinical trials and their infl uence on clinical practice // J Clin Hypertens (Greenwich). 2007; 9: 10-18.
6. Frishman W.H. Carvedilol // N Engl J Med. 1998 Dec; 10 339: 24:1759-65.
7. Weber K., Bohmeke T., van der Does R. et al. Comparison of the hemodynamic effects of metoprolol and carvedilol in hypertensive patients // Cardiovasc Drugs Ther. 1996; 10: 113-117.
8. Abraham W.T. Diabetes, hypertension, and renal insufficiency in post-myocardial infarction cardiovascular risk // Rev Cardiovasc Med. 2003; 4 Suppl 3: S30-6.
9. Jacob S., Rett K., Wicklmayr M. et al. Differential effect of chronic treatment with two beta-blocking agents on insulin sensitivity: the carvedilol-metoprolol study // J Hypertens 1996;14: 489-94.
10. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E. et al. Metabolic Effects of Carvedilol vs Metoprolol in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Hypertension // JAMA. 2004; 292: 2227-36.
11. Giugliano D., Acampora R., Marfella R. et al. Metabolic and cardiovascular effects of carvedilol and atenolol in non-insulindependent diabetes mellitus and hypertension. A randomized, controlled trial // Ann Intern Med. 1997; 126: 955-59.
12. Poole-Wilson P.A., Swedberg K., Cleland J. et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol OR Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial // Lancet. 2003; 362: 7-13.
13. Weiss R., Ferry D., Pickering E. et al. Effectiveness of three different doses of carvedilol for exertional angina // Am J Cardiol. 1998; 82: 927-931.
14. van der Does R., Eberhardt R., Derr I.et al. Treatment of chronic stable angina with carvedilol in comparison with nifedipine s.r. // European Heart Journal. 1991; 12: 1: 60-64.
15. Basu S., Senior R., Raval U. et al. Beneficial effects of intravenous and oral carvedilol treatment in acute myocardial infarction: a placebo-controlled, randomized trial // Circulation. 1997; 96: 183-191.
16. Dargie H.J. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial // Lancet. 2001 May; 5: 357: 9266: 1385-90.
17. Bell D.S., Bakris G.L., McGill J.B. Comparison of carvedilol and metoprolol on serum lipid concentration in diabetic hypertensive patients // Diabetes Obes Metab. 2009 Mar; 11: 3: 234-8.
18. Packer M., Colucci W.S., Sackner-Bernstein J.D. et al. Double-blind, placebo-controlled study of the effects of carvedilol in patients with moderate to severe heart failure. The PRECISE Trial. Prospective Randomized Evaluation of Carvedilol on Symptoms and Exercise // Circulation. 1996 Dec; 1: 94: 11: 2793-9.
19. Bristow M.R., Gilbert E.M., Abraham W.T. et al. Carvedilol produces dose-related improvements in left ventricular function and survival in subjects with chronic heart failure // MOCHA Investigators. Circulation. 1996 Dec; 1: 94: 11: 2807-16.
20. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group // N Engl J Med. 1996 May; 23: 334: 21: 1349-55.
21. Packer M., Fowler M.B., Roecker E.B. et al. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study // Circulation. 2002 Oct; 22: 106: 17: 2194-9.
22. Lowes B.D., Gill E.A., Abraham W.T. et al. Effects of carvedilol on left ventricular mass chamber geometry and mitral regurgitation in chronic heart failure // Am J Cardiol. 1999; 83: 1201-1205.
23. Feuerstein G.Z., Bril A., Ruffolo R.R. Jr. Protective effects of carvedilol in the myocardium // Am J Cardiol. 1997 Dec; 4: 80: 11A: 41L-45L.
24. Cheng J., Kamiya K., Kodama I. Carvedilol: molecular and cellular basis for its multifaceted therapeutic potential // Cardiovasc Drug Rev. 2001 Summer; 19: 2: 152-71.
25. Hart S.M. Influence of beta-blockers on mortality in chronic heart failure // Ann Pharmacother. 2000 Dec; 34: 12: 1440-51.
26. Packer M., Antonopoulos G.V., Berlin J.A. et al. Comparative effects of carvedilol and metoprolol on left ventricular ejection fraction in heart failure: results of a meta-analysis // Am Heart J. 2001 Jun; 141: 6: 899-907.
27. Kotlyar E., Keogh A.M., Macdonald P.S. et al. Tolerability of carvedilol in patients with heart failure and concomitant chronic obstructive pulmonary disease or asthma // J Heart Lung Transplant. 2002; 21: 1290-95.
28. Сидоренко Б.А., Ревунова И.В., Преображенский Д.В. Карведилол и другие b-адреноблокаторы при лечении хронической сердечной недостаточности // Кардиология. 1998; 1: 66-71.
29. McMurray J., Köber L., Robertson M. et al. Antiarrhythmic effect of carvedilol after acute myocardial infarction: results of the Carvedilol Post-Infarct Survival Control in Left Ventricular Dysfunction (CAPRICORN) trial // J Am Coll Cardiol. 2005 Feb; 15: 45: 4: 525-30.

Источник