Карнитин для сердечной недостаточности

    Введение

    Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) – это сложный клинический синдром, характеризующийся снижением сократимости миокарда, нарушением гемодинамики и нейроэндокринной активацией. ХСН является глобальной проблемой, от которой страдают во всем мире около 26 млн человек [1]. В настоящее время нейрогормональные антагонисты (ингибиторы ангиотензинпревращающих ферментов, β-блокаторы, блокаторы ангиотензиновых рецепторов и антагонисты минералокортикоидных рецепторов) являются основными средствами, рекомендованными для лечения ХСН [2, 3]. Тем не менее сердечная недостаточность (СН) по-прежнему остается главной причиной смертности и наиболее распространенным заболеванием во всем мире.
    В последнее время растет осознание того факта, что в основе патофизиологии и симптомов СН лежат сложные метаболические процессы [4]. В сущности, сердце при СН является «мотором, у которого закончилось топливо» [5]. L-карнитин – витаминоподобная модифицированная аминокислота, играющая важную роль в поддержке метаболических функций организма. Высокие дозы L-карнитина оказывают положительное влияние при самых разных заболеваниях, например, при ишемической болезни сердца (ИБС), застойной СН, заболеваниях периферических сосудов, сахарном диабете (СД) 2-го типа, дислипидемии и артериальной гипертензии (АГ) [6].
    Схемы лечения с применением L-карнитина в разных странах различаются. В Китае L-карнитин признан эффективным у пациентов с ХСН [7]. В США L-карнитин не рекомендован пациентам с симптомами СН при сохранной ФВ ЛЖ в качестве лекарственного средства [3]. В европейских рекомендациях нет упоминания о L-карнитине [2].
    Для оценки терапевтических эффектов L-карнитина при вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) было проведено два метаанализа РКИ [8, 9], но метаанализы РКИ при ХСН до сих пор не выполнялись. За несколько последних десятилетий было проведено несколько небольших РКИ, посвященных оценке эффективности терапии L-карнитином пациентов с ХСН. Таким образом, данный метаанализ – единственный в своем роде анализ РКИ по оценке эффективности и переносимости L-карнитина.

    Материал и методы

    1. Стратегия поиска
    Поиск информации проводился по следующим базам данных: Pubmed, Ovid Embase, Web of Science, база данных Кохрановской библиотеки, база данных Китайской национальной инфраструктуры знаний (CNKI), база данных Wanfang, Китайская биомедицинская база (CBM), база данных китайской научной и технической периодики (VIP); поиск проводился по материалам, опубликованным до 30 сентября 2016 г. Были использованы следующие ключевые слова: «L-карнитин», «карнитин», «левокарнитин», «новаин», «L-ксернитин», «Витамин BT», «бикарнезин», «сердечная недостаточность», «сердечная дисфункция», «застойная сердечная недостаточность», «кардиомиопатия» и «дисфункция желудочков». Электронные поиски были дополнены поиском вручную всех обзорных статей, первичных исследований и выдержек из протоколов исследований. Поиск литературы был осуществлен двумя независимыми исследователями (X. Song и Z. Yang), оценивались только исследования, выполненные на человеческих субъектах без языковых ограничений.
    2. Отбор исследований
    Отбор исследований для включения проводился обоими исследователями независимо друг от друга и далее корректировался в ходе совместного обсуждения. В обзор были включены статьи, соответствующие следующим критериям:
(1) тип исследований – рандомизированное контролируемое;
(2) участники – пациенты с ХСН (возраст – старше 18 лет);
(3) проводимое лечение – L-карнитин в сравнении с плацебо, рутинной или общепринятой терапией;
(4) конечные точки – наличие подходящих данных по одному или более из следующих параметров: смертность от любых причин, сердечно-сосудистые события, классификация Нью-Йоркской сердечной ассоциации (NYHA), общая эффективность, физическая активность (тест 6-минутной ходьбы), изменения в параметрах сердечных функций (ФВ ЛЖ, УО, СВ, Е/А, КСР ЛЖ, КДР ЛЖ, КСО ЛЖ, BNP, NT-proBNP) и нежелательные явления;
(5) доступность полнотекстовых вариантов статей.
    Исследования, не использовавшие рандомизацию, были исключены. Исследования, которые включали другие метаболические средства, например, триметазидин, коэнзим Q10, также были исключены. Были исключены фармакокинетические исследования, исследования на животных / лабораторные исследования и общие обзоры. Также не были включены повторяющиеся публикации об одних и тех же группах пациентов.
    3. Оценка качества
    Методологические характеристики включенных в обзор РКИ оценивались в соответствии с принципами Cochrane Collaboration (Кохрановское сотрудничество), описанными в Руководстве версии 5.1.0 [10]. Оба исследователя оценивали качество независимо друг от друга. В случае возникновения разногласий в качестве арбитра привлекался третий автор обзора (H. Zhou).
    4. Обработка данных
    Оба исследователя знакомились с полными текстами статей независимо друг от друга и извлекали из них следующую информацию: данные о публикации (имя первого автора, год публикации), характеристики исследования (дизайн, объем выборки, продолжительность последующего наблюдения, критерии включения и конечные точки), клинико-диагностические характеристики пациентов (возраст, пол, класс ХСН по NYHA, данные гистологии сердца и ФВ ЛЖ), протокол лечения (доза L-карнитина) и итоговые данные (смертность от любых причин, общая эффективность, класс ХСН по NYHA, результаты нагрузочного теста 6-минутной ходьбы, изменения эхокардиографических параметров и биомаркеров (ФВ ЛЖ, УО, СВ, Е/А, КСР ЛЖ, КДР ЛЖ, КСО ЛЖ, BNP, NT-proBNP) и нежелательные явления. Если данные были недоступны, для их уточнения исследователи обращались непосредственно к авторам статей по электронной почте.
    5. Статистические методы
    Данные обрабатывались в соответствии с Кохрановским руководством [10]. Результаты терапии были представлены через коэффициенты вероятностей наступления или ненаступления события (отношение шансов – ОШ) с указанием 95% доверительных интервалов (ДИ) (для дихотомичных данных). Для непрерывных данных результаты были представлены через разность средних значений и 95% ДИ. Статистическая гетерогенность измерялась с использованием I2 статистических методов и I2 статистики с применением набора значимости при I2, превышающей 50% [11].
    Впервые для метаанализа была использована статистическая модель постоянных параметров. При наличии гетерогенности использовалась статистическая модель случайных параметров. При отсутствии количественных данных использовался метод описательной статистики. В анализ включались все пациенты, которые хотя бы один раз подверглись процедуре вмешательства (ITT-анализ). Для анализа данных использовалась программа Review Manage (v.5.1; the Cochrane Collaboration).   

    Результаты

    1. Характеристики исследований и пациентов
Для детальной оценки из 2870 публикаций было отобрано 468. В конечном итоге было проанализировано лишь 17 РКИ [12–28], включивших 1625 пациентов. Параметры исследований и пациентов представлены в таблице 1. Дозировка L-карнитина варьировалась от 1,5 до 6 г/сут, а длительность периода последующего наблюдения – от 7 дней до 3 лет.

    2. Оценка качества методологии
    Все исследования, включенные в данный метаанализ, являются РКИ. Оценка качества включенных РКИ представлена на рисунке 1. Четыре исследования [12, 13, 21, 26] не предоставили информации о методе рандомизации, тогда как остальные использовали метод последовательных номеров и метод адаптивной рандомизации. Три исследования [13, 17, 26] использовали слепой метод, относительно остальных работ данная информация отсутствовала. В одном из исследований [21] имелась ошибка определения эффективности, поскольку 20% пациентов выбыли из последующего наблюдения. В трех исследованиях [13, 21, 26] результаты были представлены выборочно, поскольку данные ITT-анализа отсутствовали.

    Следует допустить достаточно высокую вероятность присутствия в данных исследованиях различных ошибок. Вопрос о наличии потенциальных ошибок остается открытым. Поскольку большинство из исследований, включенных в обзор, было проведено в Китае, то было сделано предположение, что в метаанализе может присутствовать также ошибка отбора публикаций. Длительность периода терапии могла повлиять на результаты лечения пациентов с ХСН. В 8 исследованиях [14, 18–20, 22, 24, 27, 28] период лечения составил 14–15 дней; тогда как период последующего наблюдения в других исследованиях сильно разнился. Эти исследования были выделены в подгруппу для отдельного анализа.
    3. Смертность от любых причин у пациентов с заболеваниями сердца
    В четырех исследованиях сообщалось о смерти от любых причин. Как показано на рисунке 2, РР-анализ («per protocol»-анализ, в который включены только пациенты, прошедшие полный курс лечения согласно протоколу), и ITT-анализ («intent-to-treat»-анализ, в который включены все пациенты, даже выбывшие и не получившие полный курс лечения), не обнаружили значительных различий в гетерогенности (I2 = 6%, р = 0,36 и I2 = 7%, р = 0,36, соответственно). Результаты РР- и ITT-анализов показали наличие тенденции к снижению смертности по любым причинам в группе L-карнитина по сравнению с контрольной группой (ОШ = 0,48, 95% ДИ: 0,21–1,06, р = 0,07 (рис. 2a), ОШ = 0,49, 95% ДИ: 0,22–1,08, р = 0,08 (рис. 2b), соответственно).

  
    4. Оценка функционального состояния
    Улучшение сердечной функции (снижение класса по NYHA) было отнесено к параметру оценки общей эффективности. Конечной точкой принято снижение хотя бы на один класс по NYHA; эффективность расценивалась как положительная при снижении на один или два класса или как неэффективная, если класс оставался без изменений. Общая эффективность оценивалась путем суммирования. Двенадцать исследований [14–16, 19, 20, 22–28] продемонстрировали наличие общей эффективности и отсутствие различий в гетерогенности (I2 = 0%, р = 0,45). Метаанализ подтвердил значимо большую общую эффективность лечения в группе с L-карнитином по сравнению с группой контроля (ОШ = 3,47, 95% ДИ: 2,49–4,82, р < 0,01 (рис. 3a). Анализ в подгруппе с длительностью терапии 14–15 дней также продемонстрировал, что общая эффективность лечения L-карнитином значимо выше, чем в контрольной группе (ОШ = 5,11, 95% ДИ: 2,87–9,10, р < 0,01 (рис. 3)). С учетом значимой гетерогенности двух исследований [23, 26] метаанализ, выполненный по модели случайных параметров, не выявил в них достоверных  межгрупповых различий по результатам нагрузочного теста 6-минутной ходьбы (ВРС: 45,41 мин, 95% ДИ: −14,46–105,29, р = 0,14 (рис. 3b)).

    5. Маркеры сыворотки крови
    Среди исследований с данными по изменениям в уровнях BNP и NTproBNP в крови [16, 18–23, 26] была выявлена значимая гетерогенность (I2 = 97%, р < 0,01 и I2 = 99%, р < 0,01, соответственно). При применении модели случайных параметров было установлено, что в группе пациентов, получающих L–карнитин, сывороточные уровни BNP и NT-proBNP существенно снизились по сравнению с таковыми в группе контроля (ВРС: −124,60 пг/мл, 95% ДИ: −220,49−28,71, р = 0,01; ВРС: −510,36 пг/мл, 95% ДИ: −785,42−235,30, р < 0,01, соответственно (рис. 4)). Анализ в подгруппе с продолжительностью терапии 14–15 дней также показал значимое снижение уровня NT-proBNP у пациентов группы L–карнитина (ВРС: −612,44 пг/мл, 95% ДИ: −829,41−395,47, р < 0,01).

    6. Эхокардиографические показатели левого желудочка
    Для 12 исследований [12, 14–16, 18, 19, 21, 23–27] с наличием данных по ФВ ЛЖ и значимой гетерогенностью (I2 = 70%, р < 0,01) с использованием модели случайных параметров было показано достоверное улучшение ФВ ЛЖ у пациентов, получающих терапию L-карнитином (ВРС: 4,14%, 95% ДИ: 2,34–5,93, р = 0,01 (рис. 5а)). Как показано на рисунках 5b и 5c, значимой разницы по гетерогенности при анализе как УО [14, 23, 24], так и CВ [14, 23, 24, 27] (I2 = 0%, Р= 0,74, I2 = 0%, р = 0,65, соответственно) выявлено не было. УО и СВ были достоверно выше у пациентов группы L-карнитина по сравнению с группой контроля (ВРС: 8,21 мл, 95% ДИ: 6,41–10,01, р = 0,01; ВРС: 0,88 л/мин, 95% ДИ: 0,76–1,01, р < 0,01, соответственно (рис. 5b и 5c)). При сравнении Е/А в исследованиях [14, 17, 21, 24, 27] была обнаружена значимая гетерогенность (I2 = 82%, р < 0,01). При использовании модели случайных параметров анализ показал значимое повышение E/A у пациентов, получавших терапию L-карнитином (ВРС: 0,23, 95% ДИ: 0,11–0,35, р < 0,01 (рис. 5d)). Кроме того, терапия L-карнитином коррелировала с достоверным уменьшением КСР ЛЖ [15, 16, 19, 25, 28] и КДР ЛЖ [16, 18, 19, 25, 28] (ВРС: −4,06 мм, 95% ДИ: −6,57−1,55, р < 0,01; ВРС: −4,79 мм, 95% ДИ: −7,08−2,49, р< 0,01, соответственно (рис. 6a и 6b)). Также было показано, что в ответ на терапию L-карнитином достоверно уменьшался КСО ЛЖ [15, 19] (ВРС: −20,16, 95% ДИ: −35,65−4,67, р< 0,01 (рис. 6c)). Анализ в подгруппе с продолжительностью терапии 14–15 дней продемонстрировал статистически значимую корреляцию между ФВ ЛЖ, УО, СВ, E/A, КСР ЛЖ, и КДР ЛЖ (ВРС: 6,63%, 95% ДИ: 4,78–8,47, р< 0,01; ВРС: 9,28 мл, 95% ДИ: 5,90–12,67, p < 0,01; ВРС: 0,90 л/мин, 95% ДИ: 0,78–1,03, р< 0,01; ВРС: 0,31, 95% ДИ: 0,16–0,46, р< 0,01; ВРС: −6,50 мм, 95% ДИ: −8,11−4,89, р< 0,01; ВРС: −3,24 мм, 95% ДИ: −5,93 −0,55, р< 0,01, соответственно).

    7. Серьезные нежелательные явления
    В 6 исследованиях [12, 14, 16, 24, 25, 28] нежелательные явления, имевшие отношение к L-карнитину, отсутствовали. В 4 исследованиях [13, 20, 23, 26] говорилось о вероятных нежелательных явлениях. В основном пациенты жаловались на сухость во рту и проблемы с желудочно-кишечным трактом, также в одном исследовании [20] сообщалось о случаях высыпаний у пациентов обеих групп – контрольной (2/43) и L-карнитина (4/43). Ни один из пациентов не прекратил участия в исследованиях по причине нежелательных явлений. Метаанализ не продемонстрировал разницы в вероятности наступления нежелательных явлений между обеими группами (5,4% против 5,8%, ОШ = 0,92, 95% ДИ: 0,44–1,92, Р = 0,83 (рис. 2)).
    Оставшиеся 7 исследований не предоставили данных о нежелательных явлениях.

    Обсуждение

    L.H. Opie отмечал, что «сердце – это больше, чем просто насос». Это орган, нуждающийся в большом количестве энергии. Поэтому идеальная терапия для такого метаболического заболевания, как ишемия – это метаболическая терапия» [29]. ХСН в настоящее время рассматривается как совокупность системных заболеваний многих органов; предполагается, что в основе этого синдрома лежит метаболическая недостаточность. В сущности, больное сердце – не что иное, как «мотор без топлива» [5]. L-карнитин является природным компонентом человеческой клетки и участвует в метаболизме жирных кислот. Он играет важную роль в метаболизме жиров, являясь необходимым кофактором окисления жирных кислот и обеспечивая транспорт длинноцепочечных жирных кислот через митохондриальную мембрану, что необходимо для поступления в клетки миокарда достаточного количества АТФ [30]. Хотя в аннотации к L-карнитину в числе показаний и не стоит СН, данный обзор клинических исследований свидетельствует о существенном улучшении состояния пациентов на фоне терапии L-карнитином.
    Проведенный не так давно Di Nicolantonio et al. (2013 г.) [9] метаанализ исследований применения L-карнитина при вторичной профилактике ССЗ показал, что назначение L-карнитина, по сравнению с плацебо, ассоциировалось с 27% снижением общей смертности, 65% уменьшением случаев желудочковой аритмии и 40% уменьшением случаев стенокардии у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ). При этом, данный метаанализ применения L-карнитина у пациентов с ХСН показал тенденцию по снижению смертности от любых причин. Доказано, что длительное применение L-карнитина снижает воздействие неблагоприятных факторов, связанных с метаболическим синдромом и ССЗ, например, АГ, уровнем холестерина, нарушением толерантности к глюкозе и резистентностью к инсулину. L-карнитин особенно подходит для лечения пациентов с метаболическим синдромом, страдающих ожирением и АГ с инсулинорезистентностью [31–33]. Результаты одного из включенных в обзор исследований [27] дают основание предположить, что L-карнитин может существенно ослабить неблагоприятное воздействие таких факторов, как повышенный общий холестерин и повышенное содержание глюкозы, положительно повлиять на сердечную функцию и облегчить клинические симптомы пациентов с СН и СД.
    Результаты данного метаанализа свидетельствуют о том, что благоприятные эффекты заключались в повышении общей эффективности, ФВ ЛЖ, УО, СВ и отношения Е/А, уменьшении конечного диастолического и систолического размеров ЛЖ, конечного систолического объема ЛЖ и снижении уровней BNP и NT-proBNP в сыворотке крови. Также важно отметить удовлетворительную безопасность применения L-карнитина. В некоторых исследованиях [21, 24, 25] отмечалось, что вероятность улучшения клинической симптоматики, сердечной функции и функции почек у пациентов с ХСН и почечной недостаточностью выше при назначении L-карнитина.
    Согласно гипотезе «энергетического голода», которая предполагает, что в основе сократительной дисфункции при ХСН лежит недостаточное обеспечение миокарда АТФ [34], кажется обоснованным предположение о положительном влиянии L-карнитина на энергетический метаболизм кардиомиоцитов, что в конечном итоге отражается на механической эффективности и способствует улучшению клинической симптоматики и сердечной функции. Также следует заметить, что L-карнитин оказывает кардиопротективный эффект через альтернативные механизмы, влияя, например, на оксидативный стресс [35], уровень оксида азота (NO) [36], повышенное артериальное давление, воспалительные и фиброзные процессы в сердце [37–39], ремоделирование миокарда [40] и функции эндотелия [41].
    Стоит отметить, что L-карнитин сегодня традиционно используется в лечении нарушений энергетического метаболизма и выступает, скорее, в качестве дополнения к уже существующей терапии, чем в качестве ее замещения. ХСН, однако, является заболеванием, требующим разнонаправленной терапии, которая определяется в зависимости от стадии заболевания. Выполненный метаанализ показал, что L-карнитин представляет собой безопасный и эффективный препарат, улучшающий энергетический метаболизм сердца, показатели его систолической и диастолической функций.
    В этом метаанализе 4 показателя имели относительно высокий уровень гетерогенности: ФВ ЛЖ, BNP, NT-proBNP и тест 6-минутной ходьбы. Следует признать и следующие ограничения – причины, которые могли повлиять на расхождения в данных исследований: (1) различная дозировка L-карнитина, (2) различные стадии заболевания и терапия у пациентов, принимавших участие в РКИ, (3) отсутствие данных по производителям L-карнитина и спецификации препаратов.
    В заключение нужно заметить, что, во-первых, методологическое качество включенных исследований не являлось основным критерием отбора исследований для метаанализа, поэтому исключить потенциальный риск ошибки невозможно.
Во-вторых, в 17 РКИ принимало участие только 1625 пациентов. Возможно, для более точной оценки влияния L–карнитина на пациентов с ХСН стоит дождаться более масштабных исследований.
    В-третьих, продолжительность периода последующих наблюдений за пациентами варьировалась от 7 дней до 3 лет, что являет