Гиполипидемическая терапия при инсульте

Комментарии

Опубликовано в журнале:

« Журнал неврологии и психиатрии » № 2, 2016

Л.А. Щепанкевич, Ю.А. Николаев, Н.А. Долгова
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт экспериментальной и клинической медицины», Новосибирск

Цель исследования – определение эффективности терапии мексидолом для оптимизации вторичной профилактики сосудистых событий посредством воздействия на показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и липидного спектра крови у пациентов, перенесших ишемический инсульт (ИИ), на фоне сахарного диабета 2-го типа (СД2).
Материал и методы. Проводили исследование содержания общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, холестерина липопротеидов высокой плотности, триглицеридов в сыворотке крови; определяли концентрации 4-пластиночного фактора (4ПФ), в-тромбоглобулина фТГ) и фактора Виллебранда у 68 пациентов с ИИ и СД2. Проведен динамический контроль исследуемых показателей (1-е, 21-е сутки, 3-й и 6-й месяцы от начала ИИ) на фоне терапии мексидолом.
Результаты и заключение. Продолжительная терапия мексидолом предоставляет дополнительные возможности для нормализации липидного спектра крови и оптимизации вторичной профилактики сосудистых событий у пациентов с ИИ и СД2.

Ключевые слова: ишемический инсульт, сахарный диабет 2-го типа, коморбидность, липиды, сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, мексидол.

Optimization of hypolipidemic therapy in patients with ischemic stroke and diabetes mellitus

L.A. Shchepankevich, Yu.A. Nikolaev, N.A. Dolgova
Research Institute of Experimental and Clinical Medicine, Novosibirsk

Objectives. Evaluation of effectiveness of Mexidol in optimization of hypolipidemic therapy in ischemic stroke and diabetes mellitus patients.
Material and methods. Authors analyzed the indicators of lipid status: total cholesterol, low-density lipoproteins, high density lipoproteins, triglycerides and concentration of platelet factor-4, в-tromboglobulin, von Willebrand factor in 68 patients with acute ischemic stroke and diabetes mellitus. Authors investigate the dynamics of these parameters (1st, 21st, 3-d and 6th month after onset stroke) depending on timing and dose of Mexidol.
Results. Long time therapy of Mexidol may optimize of hypolipidemic therapy in ischemic stroke and diabetes mellitus patients.

Keywords: ischemic stroke, diabetes mellitus, comorbidity, lipids, hemostasis, mexidol.

Инсульт представляет собой не отдельное обособленное заболевание, а является следствием состояний или заболеваний прогрессирующего общего или локального поражения сосудистой системы. Подавляющее большинство острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) развивается по ишемическому типу. Доля ишемического инсульта (ИИ) составляет до 70-85% [1].

У больных с ИИ обычно обнаруживают общее сосудистое заболевание, связанное с прогрессированием атеросклеротического процесса, артериальной гипертензией, заболеваниями сердца (ишемическая болезнь сердца, клапанные пороки, нарушения ритма), сахарным диабетом (СД) и другими формами патологии сосудов [2].

Данные российских и зарубежных исследователей показывают, что наличие СД 2-го типа (СД2) повышает вероятность повторных инсультов в ближайшие 10 лет, увеличивает проявления функциональных изменений у больных с уже развившимся ИИ. Гипергликемия, инсулинорезистентность и сопутствующая ей гиперинсулинемия при СД2 служат основными механизмами, приводящими к ускорению процессов повреждения сосудистой стенки, атерогенеза, тромбофилическим состояниям, способствующим высокой летальности от сердечно-сосудистых осложнений [3].

В условиях состояния хронической гипергликемии происходит гликолизирование многих белков и биологически активных субстратов в организме, включая холестерин (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), которые проявляют повышенную чувствительность к влиянию продуктов, образующихся в результате окислительного стресса (свободных радикалов), развивающегося в условиях СД2, и приобретают более агрессивные атерогенные свойства [4].

Характерными проявлениями нарушения липидного обмена при СД2 являются увеличение концентрации триглицеридов (ТГ), увеличение доли «малых, плотных» или атерогенных ЛПНП, уменьшение показателей антиатерогенной фракции – липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Эти нарушения при СД2 играют значимую роль в проявлении заболевания и особенностях его течения, развитии макрососудистых осложнений. Изучение обмена липидов играет важную роль в диагностике атеросклероза и его осложнений у коморбидных больных с ИИ и СД2 [5].

В настоящее время разработаны мероприятия по вторичной профилактике сосудистых событий у пациентов, перенесших инсульт, проведены широкомасштабные клинические исследования, показавшие целесообразность и эффективность антитромботической, гиполипидемической, антигипертензивной терапии. Однако, как показывают данные статистики, несмотря на проводимые профилактические мероприятия, уровень повторных ИИ остается высоким [6, 7].

В связи с вышеизложенным сохраняется актуальность поиска терапевтических мероприятий, способствующих оптимизации вторичной профилактики инсульта. Перспективным в этом отношении является применение препарата мексидол, противоишемическое действие которого обусловлено его антигипоксантным, антиоксидантным и мембраностабилизирующими свойствами. Известно, что при применении мексидола улучшаются реологические свойства крови и антиагрегационная способность тромбоцитов [8]. Предполагается, что мексидол также оказывает влияние на показатели липидного спектра.

Цель исследования – изучение влияния мексидола на показатели тромбоцитарного гемостаза, эндотелиальной функции и липидного спектра у пациентов, в остром и раннем восстановительном периодах ИИ, развившегося на фоне СД2 в зависимости от продолжительности терапии.

Материал и методы

Было проведено проспективное наблюдательное исследование 68 пациентов с ИИ и СД2. Критериями включения пациентов в исследование служили впервые развившийся ИИ атеротромботического генеза в системе внутренней сонной артерии, наличие у пациента СД2, диагностированного до развития ОНМК. Верификация ИИ проводилась методами компьютерной томографии головного мозга с использованием мультиспирального компьютерного томографа Siemens Emotion 16. Обязательным условием было подписание пациентом или его доверенным лицом информированного согласия.

Больные с ИИ и СД2 (68 человек) методом случайной выборки были разделены на две группы. 1-ю группу составили 36 человек, 16 женщин (средний возраст – 60,3±2,4 года) и 20 мужчин (средний возраст – 58,5±2,8 года), у которых продолжительность терапии мексидолом составила в среднем 2 мес от развития ИИ. Мексидол назначали с 1-х суток ИИ – по 1000 мг/сут внутривенно капельно ежедневно в течение 15 дней, затем по 375 мг/сут перорально в течение 45 дней. 2-ю группу составили 32 человека, 17 женщин (средний возраст – 61,6±1,8 года) и 15 мужчин (средний возраст – 60,2±3,1 года), которым исследуемый препарат назначался непрерывно в течение 6 мес. Мексидол назначали с 1-х суток ИИ – по 1000 мг/ сут внутривенно капельно ежедневно в течение 15 дней, затем по 750 мг/сут перорально в среднем в течение 165 дней (5,5 мес).

Также была сформирована группа сравнения для контроля лабораторных показателей. Пациентов группы сравнения включали в исследование по принципу «подбирания пар», т.е. они были сопоставимы по диагнозу, возрасту, полу, степени нарушения неврологических функций, уровню выраженности нарушений бытовой адаптации, психоэмоциональному состоянию, а также по используемым видам и методам лечения.

Всем пациентам в острейшем периоде ИИ проводились терапия согласно текущим медико-экономическим стандартам, а также лечение основных сосудистых заболеваний, вторичная профилактика инсульта (антитромботическая, антигипертензивная, гиполипидемическая и сахароснижающая терапия). Оценка неврологических нарушений, лабораторных показателей, включающих параметры сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, реологии крови и липидного спектра, проводилась на 1-е, 21-е сутки, а также через 3 и 6 мес от развития ИИ.

Оценка молекулярных маркеров активации тромбоцитов проводилась путем определения пластиночного фактора-4 (4ПФ) и ß-тромбоглобулина (вТГ) ELISA-методом (наборы фирмы «Stago», Франция) ASSERACHROM PF4, ßТГ). Определение активности фактора Виллебранда (ФВ) осуществлялось иммуноферментным методом (наборы ASSERACHROM vWF – «Stago», Франция).

Биохимическое исследование проводилось на автоматическом биохимическом анализаторе. Определение липидов в сыворотке крови осуществлялось ферментативным колориметрическим методом (реактивы «Boehringer Mannheim», Германия). Расчет коэффициента атерогенности (КА) проводили по формуле КА=(ХС общий – ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП.

Статистическая обработка данных проводилась с применением компьютерной программы SPSS 11.5 for Windows.

Результаты и обсуждение

Статистически значимое снижение атерогенных фракций липидных показателей стало появляться в обеих группах к 3-му месяцу наблюдения. В 1-й группе за весь период наблюдения уровень ХС ЛПНП так и не достиг целевого значения, хотя и прослеживалась тенденция к снижению ХС, ЛПНП, ТГ. За весь период наблюдения (6 мес) в обеих группах больных, принимающих мексидол, произошло снижение ХС ЛПНП на 46,4 и 50,2% соответственно. Оставались на предельно допустимом уровне ТГ (табл. 1).

Результаты проведенного исследования выявили особенности влияния мексидола у пациентов с ИИ и СД2 на изменения липидных показателей. Было отмечено, что пациенты с СД2, перенесшие ИИ и принимающие препараты, входящие в схему стандартной вторичной профилактики инсульта, в том числе и статины, получают дополнительные преимущества от длительной непрерывной терапии мексидолом по влиянию на липидные показатели.

Таблица 1. Динамика показателей липидного спектра у больных 1-й и 2-й групп

Примечание. * – различия достоверны на уровне p<0,05 по сравнению с 1-ми сутками.

Был проведен анализ изменений реологических показателей у больных с ИИ и СД2. Оценивали эффективность влияния мексидола на показатели реологии в зависимости от назначаемой дозы и длительности лечения (табл. 2).

Таблица 2. Динамика реологических показателей у больных ИИ и СД2 на фоне терапии мексидолом в зависимости от дозы и длительности курса

Примечание. * – р<0,05 – по сравнению с 1-й группой; ** – р<0,01 – по сравнению с 1-й группой.

При анализе полученных данных выявлено, что на протяжении первых 3 нед наблюдения не отмечалось каких-либо различий в исследуемых показателях. Однако к 3-му месяцу наметились различия в показателе АДФ-АТ, который значимо снизился у больных 2-й группы, продолжающей принимать мексидол. Причем эта разница сохранялась до конца периода исследования. Через 3 мес отмечено значимое снижение во 2-й группе концентрации 4ПФ и ßТГ, такая же ситуация прослеживалась и с активностью ФВ, которая к 3-му месяцу стала значимо ниже во 2-й группе. К 6-му месяцу во 2-й группе продолжала прослеживаться нормализация показателей реологии, тогда как в 1-й группе, принимающей препараты, входящие в схему стандартной вторичной профилактики инсульта, отмечалось некоторое их повышение по сравнению с предыдущим периодом наблюдения.

Таким образом, отмечено позитивное влияние мексидола на реологические показатели больных с ИИ и СД2, наиболее значимое к 3-му месяцу лечения. Более выраженное снижение признаков эндотелиальной дисфункции и активации тромбоцитов у больных, принимавших мексидол непрерывно в течение 6 мес и в большей дозе, позволяет рекомендовать препарат для оптимизации вторичной профилактики инсульта.

Известно, что ИИ у пациентов с СД2 характеризуется выраженным протромботическим состоянием, обусловленным нарушением функции тромбоцитов и изменениями эндотелия сосудистой стенки. Эти нарушения способствуют более выраженному повреждению вещества головного мозга, ухудшая клиническую картину ИИ и препятствуя восстановлению нарушенных функций. По всей видимости, такая динамика является естественной для всего хода событий, которые реализуются при развитии ИИ на фоне сопутствующих нарушений углеводного обмена [9, 10]. Результаты нашего наблюдения показывают, что применение мексидола в течение 6 мес и в дозе 750 мг/ сут при пероральном приеме способствовало более эффективному влиянию на показатели тромбоцитарного гемостаза, уменьшению признаков эндотелиальной дисфункции и коррекции параметров липидного спектра.

Результаты проведенного исследования убедительно демонстрируют целесообразность применения мексидола в остром и раннем восстановительном периодах ИИ у больных СД2. Показано позитивное влияние мексидола на показатели липидного обмена и гемангиокорректорное влияние терапии мексидолом на реологические показатели крови у больных с ИИ и СД2. Отмечена большая эффективность мексидола при длительной непрерывной терапии в течение 6 мес в дозе при пероральном приеме 750 мг/сут. Учитывая большое разнообразие лекарственных препаратов, применяемых в дополнение к общей схеме вторичной профилактики инсульта, и отсутствие единого мнения исследователей в отношении их эффективности и целесообразности применения, дальнейшие исследования эффектов мексидола представляются весьма интересными и чрезвычайно важными.

ЛИТЕРАТУРА

Goldstein L.B. Lipids in high-risk patients presenting with ischemic stroke or transient ischemic attack. Stroke. 2014;45(11):3180-3181. doi: 10.1161/strokeaha. 114.007436.
Tuttolomondo A. Relationship between diabetes and ischemic stroke: analysis of diabetes-related risk factors for stroke and of specific patterns of stroke associated with diabetes mellitus. J Diabetes Metab. 2015;06(05):544-551. doi:10.4172/2155-6156.1000544.
Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. Государственный регистр сахарного диабета в Российской Федерации: статус 2014 г. и перспективы развития. Сахарный диабет. 2015;18(3):5-23. doi: 10.14341/DM201535-22.
Howangyin KY, Silvestre J-S. diabetes mellitus and ischemic diseases: molecular mechanisms of vascular repair dysfunction. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2014;34(6):1126-1135. doi: 10.1161/atvbaha.114.303090.
Танашян М.М., Щепанкевич Л.А., Орлов С.В., Теленкова Н.Г., Шабалина А.А., Костырева М.В. Гемореология и гемостаз у больных с ишемическим инсультом на фоне сахарного диабета 2-го типа и метаболического синдрома. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2014;3:14-20.
Volonghi I. Secondary prevention of ischaemic stroke. World Journal of Neurology. 2013;3(4):97. doi:10.5316/wjn.v3.i4.97.
Щепанкевич Л.А., Вострикова Е.В., Пилипенко П.И. Новая форма ацетилсалициловой кислоты во вторичной профилактике инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(4):92-94.
Воронина Т.А. Отечественный препарат нового поколения мексидол, основные эффекты, механизм действия, применение. М.: Медиа Сфера; 2003.
Ketete M, Cherqaoui R, Maqbool AR, Kwagyan J, Xu S, Randall OS. Endothelial dysfunction: The contribution of diabetes mellitus to the risk factor burden in a high risk population. JBiSE. 2013;06(06):593-597. doi:10.4236/jbise.2013.66075.
Щепанкевич Л.А., Вострикова Е.В., Пилипенко П.И., Ярмощук А.В., Ахундова Л.Э., Мясникова Н.Г., Федорова К.О., Кононова Е.А. Эндотелиальная дисфункция при ишемическом инсульте, развившемся на фоне сахарного диабета. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111:12(2):28-30.

При лечении ИБС и других заболеваний, связанных с повышенным уровнем холестерина, необходимо стремиться к достижению целевого уровня холестерина в крови. Для этого многим больным назначаются гиполипидемические препараты

Ключевым моментом в патогенезе атеросклероза является отложение холестерина в стенке артерии. Еще в 1913 г. Н. Н. Аничков провозгласил принцип: без холестерина нет атеросклероза. В дальнейшем в ходе экспериментальных, эпидемиологических и клинических исследований было доказано, что, чем выше уровень холестерина в крови, тем выше риск развития и прогрессирования ишемической болезни сердца (ИБС), а также осложнений и смерти от нее.

Более точно степень риска отражает соотношение липидов и липопротеидов крови. Как правило, в клинической практике используются следующие четыре показателя: общий холестерин (ОХС); холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛНПХС) — наиболее атерогенный; холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛВПХС) — антиатерогенный; триглицериды (ТГ). Наиболее неблагоприятным в прогностическом плане принято считать сочетание высоких уровней ЛНПХС и ТГ с низким уровнем ЛВПХС.

Целевые уровни липидов крови

Среди рекомендаций по определению целевых уровней липидов крови наибольшее распространение получили европейские (1998) по профилактике и лечению ИБС и американские (2001) по диагностике и лечению гиперхолестеринемии.

Европейскими рекомендациями в качестве целевых определены уровень ОХС ниже 5,0 ммоль/л (190 мг/дл) и ЛНПХС менее 3,0 ммоль/л (115 мг/дл). Концентрации же ЛВПХС и ТГ не используются в качестве первичных целевых. Однако уровни ЛВПХС2,0 ммоль/л (180 мг/дл) являются показателями повышенного коронарного риска; это следует учитывать при выборе метода лечения пациента.

Американские рекомендации по вторичной профилактике (лечению) ИБС предусматривают в качестве основного только целевой уровень ЛНПХС20% (просто и быстро определяемой по специальным таблицам, составленным на основании данных Фремингемского исследования). Низкий уровень ЛВПХС рассматривается как сильный независимый фактор риска ИБС. Согласно американским, а также европейским рекомендациям, низким считается уровень ЛВПХС500 мг/дл. Повышенный уровень триглицеридов, являясь независимым фактором риска ИБС, свидетельствует об атерогенности богатых триглицеридами липопротеидов, т. е. частично метаболизированных липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП), обычно называемых ремнантными липопротеидами. В клинической практике ЛОНПХС наиболее доступен для оценки уровня атерогенных ремнантных липопротеидов. Суммарный уровень ЛНПХС+ЛОНПХС [называемый не-ЛВПХС (ОХС минус ЛВПХС)] американскими рекомендациями определен как вторичная цель лечения пациентов с высоким уровнем триглицеридов (>200 мг/дл). При наличии ИБС или ее эквивалентов целевым уровнем не-ЛВПХС является

Американские рекомендации по лечению гиперлипидемий у лиц с ИБС и другими атеросклеротическими заболеваниями более жесткие по сравнению с европейскими. Следует учитывать, что американские рекомендации в последней редакции изданы через три года после европейских, и за это время накопились новые данные, свидетельствующие о том, что большая степень снижения уровня ЛНПХС ведет к более выраженному улучшению состояния пациента. Дополнительные аргументы в пользу большего снижения ЛНПХС могут появиться в результате продолжающихся сегодня исследований, цель которых — ответить на вопрос, приводит ли снижение уровня ЛНПХС до 75 мг/дл (более низкого, чем это официально рекомендовано в настоящее время) к улучшению прогноза по сравнению со снижением ЛНПХС до уровня 100 мг/дл. По-видимому, в клинической практике при лечении пациентов с ИБС и другими атеросклеротическими заболеваниями сегодня следует придерживаться американских рекомендаций. Независимо от выбранных целевых уровней и решения о назначении гиполипидемических препаратов у каждого пациента с ИБС и другими атеросклеротическими заболеваниями необходимо учитывать возможность наличия дополнительных, кроме ЛНПХС, факторов риска — курения, артериальной гипертонии, низкого уровня ЛВПХС, избыточной массы тела, гиподинамии, повышенного потребления животных жиров. В случае выявления таких факторов риска должны быть даны рекомендации по их коррекции. Соблюдение гиполипидемической диеты позволяет снизить уровень ЛНПХС на 8-15% в зависимости от индивидуальных генетических особенностей пациентов, а также характера питания до начала диетотерапии. Эффект диетотерапии может быть оценен через 6 недель. Если показатель уровня холестерина не позволяет надеяться на его нормализацию только с помощью диеты (ЛНПХС>130 мг/дл), необходимо одномоментно начать диетотерапию и назначить гиполипидемический препарат. Различные пищевые добавки не обладают сопоставимым с медикаментозными препаратами гиполипидемическим действием, и их собственный клинический эффект не доказан. Они не заменяют гиполипидемические препараты, а могут применяться только в качестве дополнения к ним. У пациентов, госпитализированных с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией, в течение первых 24 часов с момента поступления в стационар следует исследовать уровень холестерина с целью использовать его для принятия решения о назначении гиполипидемического препарата. При этом нужно учитывать, что уровень холестерина при остром коронарном синдроме начинает снижаться в первые часы от его начала, достигает минимума через 24-48 ч и может сохраняться на этом уровне в течение нескольких месяцев. Поэтому у пациента, госпитализированного с острым коронарным синдромом, уровень холестерина, как правило, ниже его обычных показателей. Вполне обоснованной в связи с этим можно считать точку зрения, что всем пациентам с острым инфарктом или нестабильной стенокардией и уровнем ЛНПХС выше 100 мг/дл (2,6 ммоль/л) проведение медикаментозной гиполипидемической терапии необходимо начинать еще до выписки из больницы. В период госпитализации легче установить контроль за соблюдением рекомендаций врача. Так, по данным шведского исследования RIKS-HIA, годичная выживаемость пациентов с острым инфарктом миокарда, принимавших статины уже к моменту выписки из госпиталя, при прочих равных условиях была достоверно более высокой по сравнению с теми, кто к моменту выписки статины не принимал.

Результаты исследований с использованием клинических конечных точек не оставляют сомнений в том, что повышенный уровень холестерина (особенно ЛНПХС) у пациентов с заболеваниями, обусловленными атеросклерозом, необходимо снижать, причем эта терапия, включая терапию статинами, экономически выгодна. Метанализ исследований, посвященных вторичной профилактике, в ходе которых не применялись статины, показал, что снижение уровня ОХС на 10% приводит к уменьшению на 19, 12 и 15% частоты нефатального, фатального и всех инфарктов миокарда соответственно. В шестилетнем исследовании Coronary Drug Project было показано, что у мужчин, перенесших инфаркт миокарда и получавших терапию никотиновой кислотой (уровень ОХС снизился на 10%), отмечалось снижение частоты нефатальных инфарктов. Анализ, проведенный через 9 лет после прекращения исследования, также выявил достоверное снижение общей смертности на 11%. Стокгольмское исследование по вторичной профилактике ИБС показало, что комбинированная терапия клофибратом и никотиновой кислотой в течение 5 лет приводила к снижению смертности от ИБС на 36% и общей смертности на 26%, причем степень снижения смертности от ИБС была напрямую связана со степенью снижения уровня триглицеридов. Результаты исследований, посвященных вторичной профилактике ИБС с использованием статинов, окончательно рассеяли любые сомнения относительно необходимости гиполипидемической терапии при ИБС. В исследовании 4S, продолжавшемся 5,4 года (симвастатин 20-40 мг/день) у больных ИБС с высоким уровнем холестерина, где единственной главной конечной точкой была общая смертность, продемонстрировано ее достоверное (на 30%) снижение по сравнению с группой, получавшей плацебо. Снижения общей смертности на 22% удалось достичь также в ходе другого крупного исследования — LIPID, продолжавшегося 6,1 года (правастатин 40 мг/день) и охватывавшего широкий спектр больных ИБС с различным уровнем холестерина.

В ходе исследования CARE, длившегося 5 лет (правастатин 40 мг/день), были отмечены снижение частоты основных коронарных осложнений и достижение близкого к нормальному уровня холестерина у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда или страдавших нестабильной стенокардией. Эти исследования отмечали большее, чем при приеме других препаратов, снижение уровня ЛНПХС (на 25-35%), при этом терапия хорошо переносилась и была безопасной. Не отмечено также и роста смертности, не обусловленной ИБС. Частота основных коронарных осложнений снижалась на 24-34%, а необходимость реваскуляризации миокарда — на 20-37%. Важно, что положительный клинический эффект на фоне терапии статинами начинает проявляться сравнительно быстро, через один (исследование 4S)—два года (исследования CARE и LIPID). Чрезвычайно важен также другой положительный эффект — все исследования выявили снижение риска ишемического инсульта на 19-32%, что, по-видимому, обусловлено стабилизацией атеросклеротической бляшки, так как взаимосвязь между уровнем холестерина и частотой инсульта не доказана. В исследовании AVERT, продолжавшемся 1,5 года (аторвастатин 80 мг/день), было показано, что интенсивная терапия аторвастатином (снижение уровня ЛНПХС на 46%) у больных стабильной ИБС, по крайней мере, не уступала по эффективности с точки зрения прогноза баллонной ангиопластике коронарных артерий в сочетании с обычной гиполипидемической терапией. О пользе раннего начала терапии статинами свидетельствуют результаты исследования MIRACL, в ходе которого больным с острым инфарктом миокарда без формирования зубца Q или нестабильной стенокардией назначался аторвастатин в дозе 80 мг/день начиная с первых 24-96 часов заболевания. Частота основных коронарных осложнений через 4 месяца в группе, получавшей аторвастатин, была достоверно (на 16%) ниже по сравнению с группой, получавшей плацебо.

Исследования, проводившиеся с использованием различных гиполипидемических препаратов, показали, что интенсивная гиполипидемическая терапия замедляет прогрессирование атеросклероза коронарных артерий, шунтов после операции АКШ и сонных артерий. При этом очень небольшая, но статистически достоверная разница ангиографических показателей в группах сопровождается выраженным (на 40-80%) снижением частоты острых коронарных синдромов, что, вероятно, обусловлено стабилизацией атеросклеротической бляшки. Изучалась возможность профилактики рестенозов после баллонной ангиопластики коронарных артерий с помощью статина (флувастатина). И хотя препарат не влиял на частоту рестенозов, через 6 месяцев после проведения процедуры смертность была достоверно ниже в группе, получавшей флувастатин. Гиполипидемическая терапия нормализует нарушенную при гиперлипидемии функцию эндотелия, являющуюся одним из важных патогенетических звеньев развития атеросклероза. Помимо собственно гиполипидемического существует целый ряд других нелипидных антиатерогенных положительных эффектов гиполипидемических препаратов: антиишемический, антитромбогенный, противовоспалительный, влияние на пролиферацию гладкомышечных клеток артерий и др.

Основные классы гиполипидемических препаратов и их сравнительные характеристики представлены в таблице.

Статины, принимая во внимание их самую высокую среди всех классов гиполипидемических препаратов гипохолестеринемическую эффективность, доказанное в ходе клинических исследований улучшение прогноза у больных ИБС с различными ее формами, степенью тяжести, риска и выраженностью гиперлипидемии (мужчины и женщины, молодые и пожилые, с диабетом и без диабета, стабильная ИБС и острый коронарный синдром), хорошую переносимость и высокую безопасность, несомненно, являются препаратами выбора. Все статины снижают уровень триглицеридов. Наиболее эффективны в этом плане аторвастатин и симвастатин, причем, чем выше исходный их уровень, тем более выражен гипотриглицеридемический эффект. Статины неэффективны при лечении пациентов с хиломикронемией. Удвоение дозы любого из статинов приводит к дополнительному снижению уровня ЛНПХС примерно на 6%.Терапия статинами не нарушает синтез стероидов в надпочечниках и половых железах. Сочетанное применение статинов с никотиновой кислотой или фибратами в рутинной практике не рекомендуется, так как сопряжено с существенным повышением риска осложнений (миопатии, рабдомиолиза). Решение об использовании такого сочетания препаратов должно приниматься только в клиниках, специализирующихся на лечении гиперлипидемий. Нежелательные побочные эффекты статинов встречаются значительно реже, чем при лечении другими гиполипидемическими препаратами, и еще реже требуется в связи с этим их отмена. Основная проблема, связанная с лечением статинами во всем мире, — их относительная дороговизна. И тем не менее при оценке соотношения суммарная клиническая польза для больного/стоимость выясняется, что для большинства больных ИБС они наиболее выгодны.

Секвестранты желчных кислот, использовавшиеся когда-то в качестве основных гиполипидемических препаратов, сегодня применяются в основном в качестве дополнения к терапии, когда необходимо дальнейшее снижение уровня холестерина по сравнению с достигнутым на фоне приема статинов. Это сочетание эффективно и безопасно. Пациентам с выраженной гипертриглицеридемией секвестранты противопоказаны, так как они могут повышать уровень триглицеридов. Применение секвестрантов сравнительно часто сопровождается нежелательными побочными эффектами, связанными с нарушением процесса всасывания в кишечнике пищи и лекарственных препаратов. Преимущества секвестрантов обусловлены их невсасываемостью в кишечнике — они могут применяться у кормящих грудью матерей и детей.

Никотиновая кислота, применяющаяся с 1955 года, представляет собой первый гиполипидемический препарат. Отличительными особенностями никотиновой кислоты являются ее наибольшая по сравнению с другими препаратами способность повышать уровень ЛВПХС и снижать уровень Лп(а), а также умеренный вазодилатирующий эффект. Доказанная клиническая эффективность и безопасность, сочетающиеся с антиатерогенным влиянием на все оцениваемые в практике липопротеиды и аполипопротеиды, а также низкая по сравнению с другими препаратами стоимость относятся к несомненным преимуществам этого препарата. Проблему же представляет его сравнительно плохая переносимость — до 40% пациентов отказываются от приема препарата из-за побочных эффектов, главным образом приливов, частоту и выраженность которых можно уменьшить благодаря предварительному (за 30-60 мин) приему аспирина. У пролонгированных форм никотиновой кислоты, описанных выше, нежелательных побочных эффектов меньше, однако, по некоторым данным, у этих препаратов ниже эффективность и выше гепатотоксичность.

Фибраты (производные фибриковой кислоты) — наиболее эффективные гипотриглицеридемические препараты. Этим и определяется основное показание к их применению — высокий уровень триглицеридов [более 1000 мг/дл (11,5 ммоль/л)]. В ряде случаев они могут быть полезны и при комбинированной гиперлипидемии. Гемфиброзил и клофибрат снижают частоту коронарных осложнений при вторичной профилактике у пациентов с низким уровнем ЛВПХС. Лечение безафибратом и гемфиброзилом может сопровождаться положительной динамикой коронарного атеросклероза, по данным ангиографии. Сочетать терапию фибратами и статинами, как отмечалось выше, не рекомендуется из-за возрастания риска тяжелых мышечных осложнений. Тем более не рекомендуется назначать эти препараты в таком сочетании без консультации специалистов-липидологов. Из нежелательных побочных эффектов, присущих всем фибратам, необходимо отметить повышение концентрации холестерина в желчи, в связи с чем возрастает риск желчнокаменной болезни.

Таким образом, необходимо стремиться к достижению рекомендованного целевого уровня холестерина, для чего многим больным показано назначение гиполипидемических препаратов.

Препаратами выбора являются статины. Тем не менее необходимо оценивать конкретную клиническую ситуацию в целях выбора препарата, а в некоторых случаях и комбинации лекарственных средств.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию

Источник