Фатальный и не фатальный инсульт

Место статинов и антагонистов кальция в первичной и вторичной профилактике ишемического инсульта

Уральская государственная медицинская академия, Городская больница №41, Екатеринбург

В мире ежегодно более 10 млн человек переносят ишемический инсульт. Россия по этому показателю, к сожалению, занимает одно из первых мест: в России ежегодно страдает от этой тяжелой инвалидизирующей патологии 450-500 тыс человек. Ранняя 30-дневная летальность после ишемического инсульта составляет более 30%, а в течение первого года после инсульта умирает около 50% больных. По данным Национального регистра инсульта, средняя заболеваемость инсультом в России составляет 3,45 чел на 1000 населения в год [1].
Постинсультная инвалидизация занимает одно из первых мест среди всех причин инвалидности. Лишь около 20% больных, перенесших инсульт, возвращаются к активной профессиональной деятельности. Около 40% остаются тяжелыми инвалидами, часто требующими постороннего ухода. Естественно, это заболевание является огромной медико-социальной проблемой, так как ведет к уменьшению количества работоспособного населения в стране, а уход за больными тяжелым бременем ложится на плечи государства и родственников.
Решающее значение в снижении смертности и инвалидизации после перенесенного инсульта принадлежит первичной и вторичной профилактике, которая заключается в превентивном лечении бессимптомных больных с выраженными факторами риска развития инсульта и активным снижением риска повторного инсульта у переболевших пациентов.
Большинство острых нарушений мозгового кровообращения являются ишемическими и патогенетически тесно связаны с развитием атеросклероза экстра- и интракраниальных сосудов. Особо неблагоприятным считается расположение атеросклеротических бляшек в области бифуркации сонной артерии и во внутренней сонной артерии [2]. Деструкция этих бляшек с образованием микротромбов может привести к артериальной микроэмболии церебральных сосудов и развитию соответствующей клинической картины.
Анализ факторов риска, распространенных среди пациентов, перенесших ишемический инсульт, показывает, что на первом месте стоит артериальная гипертония (АГ) и тесно связанное с ней утолщение комплекса интима-медиа (intima-media thickness – IMT) сонных артерий, за ними следуют болезни сердца, ведущие к тромбоэмболическим осложнениям, дислипидемия, курение, стресс и сахарный диабет типа 2 [3]. Таким образом, основными являются два тесно связанных патологических процесса (АГ и атеросклероз), которые приводят к развитию острых церебральных катастроф. По аналогии со “смертельным квартетом” (АГ, инсулинорезистентность, дислипидемия и ожирение) при метаболическом синдроме, можно говорить о “смертельном трио” (АГ, дислипидемия – ДЛП и IMT), которое приводит к развитию ишемического инсульта, тяжелой инвалидности и смерти у многих сосудистых больных.
Коварство АГ заключается в том, что она длительное время протекает малосимптомно, с незначительными клиническими проявлениями и исподволь оказывает повреждающее действие на органы-мишени, одним из которых является головной мозг. Выраженные сначала функциональные, а затем органические изменения церебральных сосудов и вещества головного мозга приводят к развитию тяжелых диффузных изменений в виде гипертонической энцефалопатии, множественных мелких лакунарных некрозов и локальных изменений в виде ишемического инсульта. Присоединение церебрального атеросклероза или атеросклероза сосудов брахеоцефальной зоны способствует дальнейшему ухудшению кровоснабжения мозга и прогрессированию церебральной недостаточности.
До 3% всех ишемических инфарктов мозга протекает бессимптомно. Детальное обследование состояния интра- и экстракраниальных сосудов и вещества головного мозга с помощью компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии (МРТ) позволяет выявить тесную взаимосвязь атеросклеротического поражения сонных артерий с развитием гемодинамически значимых стенозов и частотой ишемических изменений головного мозга. “Немые” ишемические очаги в виде лакунарных некрозов выявляются в этой группе больных в 15-30% случаев, а у больных после транзиторных ишемических атак такие очаги встречаются в 45-47% случаев [4].
По результатам наблюдения в нашей клинике, при проведении МРТ головного мозга 125 больным АГ II степени с высоким сосудистым риском (средний возраст 52,8±5,4 года) наличие лакунарных некрозов выявляется у 18-20% больных, то есть значительно чаще, чем у здоровых нормотоников соответствующего пола и возраста. Присоединение атеросклеротических изменений сосудов брахеоцефальной зоны даже без выраженных стенотических изменений в них ведет к дальнейшему увеличению ишемических очагов в головном мозге.
Большое значение как фактора риска развития ишемического инсульта имеет толщина IMT сонных артерий. В исследовании SMART (Second Manifestation of Arterial Disease) при ультразвуковом исследовании сонных артерий у 2374 больных с установленными сосудистыми заболеваниями было выявлено, что увеличение общего IMT ассоциируется с высоким риском сосудистых эпизодов. Самым высоким был относительный риск развития ишемического инсульта (HR 2,07 при 95% CI 1,38-3,11). Эта связь была независима от пола, возраста, наличия атеросклеротических изменений сонных артерий и выявлялась у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), поражением периферических артерий, инсультом и транзиторными ишемическими атаками – ТИА [5]. Это подчеркивает самостоятельное значение IMT сонных артерий как независимого фактора риска развития ишемического инсульта. Хорошо известно, что увеличение IMT является следствием воздействия на сосудистую стенку повышенного артериального давления, то есть следствием АГ. Таким образом, еще раз доказана тесная патогенетическая связь трех патологических состояний: АГ, атеросклероз и увеличение IMT.
Представление об атеросклерозе как о системном заболевании аорты и артерий является общепризнанным. Это подтверждается результатами многих многоцентровых исследований, в которых была установлена тесная связь изменений сосудистой стенки в разных бассейнах и более частое развитие острых коронарных событий у больных с атеросклерозом периферических артерий и артерий брахеоцефальной зоны 8.
Роль изменений липидного спектра с достоверным повышением общего холестерина (ХС) и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) как факторов риска развития атеросклероза хорошо изучена и имеет огромную доказательную базу [9, 10].

Рис. 1. Вторичные конечные точки в исследовании ASCOT-BPLA.
Фатальный и нефатальный инсульт (а), все сердечно-сосудистые события (в), сердечно-сосудистая смертность (с), общая смертность (d).

Рис. 2. Относительный риск развития коронарных событий в разные периоды наблюдения в ASCOT-LLA.
*Количество событий на 1000 человеколет.

Рис. 3. Относительный риск развития инсульта в различные периоды наблюдения в ASCOT-LLA.
*Количество событий на 1000 человеколет.

Рис. 4. Влияние аторвастатина на уровень ОХС (а) и ХС ЛПНП (b) в исследовании ASCOT-BPLA.

Рис. 5. Влияние аторвастатина по сравнению с плацебо на конечную точку в исследовании ASCOT-BPLA при применении амлодипина (а) и атенолола (b).

Таблица 1. Относительный риск первичных и вторичных конечных точек в исследовании SPARCL

Таблица 2. Влияние аторвастатина и плацебо на фатальную ИБС и нефатальный инфаркт миокарда, фатальный и нефатальный инсульт при амлодипиновом и атенололовом режиме лечения

Значение АГ в развитии атеросклероза исследовано в меньшей степени. При обследовании в нашей клинике 86 больных (средний возраст 48,7±5,2 года, 80 мужчин и 6 женщин) АГ II степени со средним и высоким сосудистым риском и отсутствием клиники ИБС, по данным велоэргометрии и холтеровского мониторирования ЭКГ, были выявлены значительные атеросклеротические изменения коронарных сосудов. Всем больным проводили компьютерную томографию коронарных артерий с использованием визипака в качестве контрастного вещества на спиральном компьютерном томографе “Somatom Sensation 16” (“Siemens”). Оценивали состояние стенки левой коронарной артерии, передней межжелудочковой артерии, огибающей артерии и правой коронарной артерии до сосудов третьего порядка с визуализацией “мягких” и кальцинированных атеросклеротических бляшек, приводящих к стенозированию сосуда или расположенных в стенке сосуда и не вызывающих сужение просвета сосуда и затруднение кровотока. Группой сравнения явились 60 больных ИБС без инфаркта миокарда в анамнезе, сопоставимые по полу и возрасту. Частота поражения коронарных сосудов при АГ составила 62,8% (54 больных) и не имела достоверных различий с группой сравнения. Однососудистое поражение установлено у 21 больного из 54 (38,9%), двухсосудистое – у 20 человек (37%), трехсосудистое – у 13 (24,1%). Наиболее часто изменения касались передней межжелудочковой артерии и были выявлены у 44 больных. Гемодинамически значимых стенозов обнаружено не было. У 10 (18,5%) больных были визуализированы “мягкие” атеросклеротические бляшки, которые наиболее часто являются причиной острых сосудистых катастроф. Атеросклеротических бляшек, вызывающих стеноз коронарной артерии, было достоверно больше у больных ИБС. При распределении больных АГ в 2 подгруппы по уровню общего ХС (ОХС; подгруппа А – ОХС>5,2 ммоль/л, 58 человек и подгруппа Б – ОХС 6,5 ммоль/л. Половина больных получали 10 мг аторвастатина, остальные – плацебо. Уровень ХС ЛПНП в обеих подгруппах составил 3,4 ммоль/л. Этот уровень является пороговым для начала гиполипидемической терапии больных с высоким риском согласно ATP III. То есть для большинства больных в исследовании ASCOT назначение аторвастатина было необязательным согласно стандартам ATP III по уровню ХС ЛПНП, и этим была обоснована возможность проведения плацебо-контролируемого исследования ветви ASCOT-LLA [16]. Обе ветви исследования были остановлены досрочно через 3,3 года в связи с достоверно меньшим количеством первичных конечных точек в группе лечения, основанной на амлодипине, и в группе больных, получавших аторвастатин. Относительный риск нефатального инфаркта миокарда и фатальной ИБС был на 36% (p=0,005) ниже у больных, получавших аторвастатин. Эти данные подтверждают, что клиническое состояние больного (наличие ИБС или ишемической болезни головного мозга), а не уровень ОХС и ХС ЛПНП, должно быть решающим моментом в инициации антиатеросклеротической терапии статинами при вторичной профилактике ИБС и цереброваскулярной болезни (ЦВБ). Кроме того, результаты исследования ASCOT явились поводом для ужесточения целевых уровней ХС ЛПНП: для больных с очень высоким риском менее – 1,8 ммоль/л, а для больных с высоким риском – менее 2,6 ммоль/л [17].
При анализе результатов гипотензивной части ASCOT-BPLA, которая включила 106 153 человеколет наблюдений, было установлено, что различный режим гипотензивной терапии почти не влиял на уровень АД. Терапия, основанная на амлодипине, оказывала недостоверное 10% снижение частоты исходов комбинированной первичной конечной точки. При проведении субанализа результатов этой части ASCOT относительно влияния разных режимов гипотензивной терапии на снижение частоты инсульта ситуация оказалась совершенно иной. В группе амлодипина было достигнуто достоверное снижение относительного риска развития инсульта на 23% (327 случаев в группе амлодипина против 422 случаев в группе атенолола), HR 0,77; CI 0,66-0,89; p=0,0003 (рис. 1).
Это влияние на развитие инсульта нельзя объяснить только гипотензивным действием амлодипинового режима лечения. Возможно, имеет значение разное влияние лечения на центральное давление в аорте. В рамках ASCOT было проведено дополнительное исследование CAF_ (The Conduit Artery Functional Endpoin Study), в результате которого были подтверждены два важных момента. Во-первых, давление в периферических сосудах (на плече) часто не соответствует давлению в аорте, а именно давление крови в аорте более сильно влияет на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда и ишемический инсульт. Во-вторых, были проанализированы данные 2073 пациентов из исследования ASCOT и установлено, что в группе амлодипина центральное давление было на 4,3 мм рт. ст. ниже, чем в группе атенолола. По-видимому, этого хватило для влияния на первичные конечные точки и инсульт.
Кроме того, в ряде исследований (PREVENT, INSIGHT, ELSA), проведенных с разными блокаторами кальциевых каналов, было показано их положительное влияние на торможение IMT, что прежде всего является независимым фактором риска ишемического инсульта. В исследовании PREVENT 417 больных с ангиографически подтвержденной ИБС и АГ в течение 3 лет применяли амлодипин в дозе 10 мг/сут. По окончании исследования было установлено достоверное (p=0,007) уменьшение прогрессирования IMT сонной артерии почти в 4 раза у больных, получающих амлодипин (-0,0126 мм) по сравнению с группой плацебо (+0,033 мм) [18]. Таким образом, установлено, что адекватная гипотензивная терапия, основанная на амлодипине, предупреждает развитие и прогрессирование ЦВБ, в том числе первичных и повторных ТИА и ишемического инсульта.
При анализе гиполипидемической ветви ASCOT-LLA было получено достоверное положительное влияние на первичную конечную точку. Снижение риска развития нефатального инфаркта миокарда и фатальной ИБС наблюдалось с 30-го дня приема аторвастатина и составило 83% (p=0,058). Со временем (через 90, 180 дней, 1, 2 и 3,3 года) эффект снижения риска несколько уменьшился и составил 36% к концу исследования, но всегда оставался высокодостоверным (рис. 2).
Влияние на частоту развития инсульта было иным. Снижение относительного риска частоты развития ишемического инсульта появлялось в начале исследования (-34%) и было постоянным в течение всего наблюдения. Через 2 года снижение риска составило 29% (p=0,05), а к концу исследования – 27% (p=0,02) (рис. 3).
Большое значение в действии аторвастатина имеют так называемые нелипидные, плейотропные эффекты, с которыми связаны эффекты исследования ASCOT-LLA. К ним относятся ранняя стабилизация атеросклеротической бляшки, восстановление нормальной функции эндотелия, положительное влияние на синтез эндотелийзависимого фактора релаксации сосудов и уменьшение оксидативного стресса, противовоспалительный эффект.
Данные, полученные в ASCOT-LLA, подтверждают различный эффект статинов на коронарные и церебральные сосуды, что требует дальнейшего изучения. Положительное влияние аторвастатина на частоту развития инсульта подтверждается и в других исследованиях, особенно это важно для больных с очень высоким сосудистым риском и наличием сахарного диабета типа 2. Так, в исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) было показано снижение на 48% риска развития инсульта у 3000 больных сахарным диабетом типа 2 на фоне терапии аторвастатином [19].
В более позднем исследовании SPARCL (The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) по вторичной профилактике инсульта было показано влияние 80 мг/сут аторвастатина у больных, которое за 1-6 мес до включения в исследование перенесли ишемический инсульт или ТИА. Все больные имели уровень ХС ЛПНП от 2,6 до 4,9 ммоль/л и не страдали ИБС. Средняя длительность наблюдения составила 4,9 года. К концу наблюдения уровень ХС ЛПНП в группе получавших аторвастатин составил 1,9 ммоль/л, а в группе плацебо – 3,3 ммоль/л. При этом за время наблюдения фатальный и нефатальный инсульт перенесли 265(11,2%) больных, получавших аторвастатин, и 311 (13,1%) больных, получавших плацебо (HR 0,84; CI 0,71-0,99; p=0,03). Из них в группе аторвастатина ишемический инсульт диагностирован у 82% больных (218 человек), а в группе плацебо – у 88% больных (274 человека). Относительное снижение риска смертельного инсульта составило 43% (p=0,03), риск снижения ТИА – 26% (p=0,004), риск снижения инсульта и ТИА – 27% (p

Литература
1. Гусев Е.И. Проблема инсульта в России. Журн. неврол. и психиат. (Прил. “Инсульт”) 2003; 9: 3-7.
2. The PHYLLIS project group. Plaque Hypertension Lipid-Lowering Italian Study (PHYLLIS): a protocol for non-invasive evaluation of carotid atherosclerosis in hypercholesterolaemic hypertensive subjects. J Hypertens 1993; 11 (Suppl. 5): S314-5.
3. Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Айриян Н.Ю. Проблема инсульта в Российской Федерации. Сердце. 2005; 6: 309-11.
4. Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study. JAMA 1995; 273: 1421-8.
5. Dijk JM, van der Graat G, Bots ML et al. Carotid intima-media thickness and the risk of new vascular events in patients with manifest atherosclerotic disease: the SMART study. Eur Heart J 2006; 24: 1971-8.
6. Waters DD, Schwartz GG, Olsson AG et al. Effects of atorvastatin on stroke in patients with unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction. Circulation 2002; 106: 1695-5.
7. Athyros VG, Papageorgiou AA, Mercouris BR et al. Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Education Program goal versus “usual” care in secondary coronary heart disease prevention. Cur Med Res Opin 2002; 18: 220-8.
8. Taylor AJ, Kent SM, Flaherty PJ et al. ARBITER: Arterial Biology for the Investigation on the Treatment Effects of Reducing Cholesterol. Circulation 2002; 106: 2055-60.
9. Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range in initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339: 1349-57.
10. Stamler J, Wentworth D, Neaton JD et al. Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? Findings in 365222 primary screenees of the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). JAMA 1986; 256: 2823-8.
11. Broedl UC, Geiss A-C, Parhofer KG, Comparison of current guidelines for primary prevention of coronary disease. J Gen Intern Med 2003; 18: 190-5.
12 Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации, 2-й пересмотр. ВНОК, Секция артериальной гипертензии, 2004.
13. Mac Mahon S, Peto R, Cutler J et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 1. Prolonged differences in blood pressure: prospective observation studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990; 335: 765-74.
14. Kjeldsen SE. Effects of losartan on cardiovascular morbidity and mortality in patients with isolated systolic hypertension. JAMA 2002; 288: 1491-8.
15. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR. For the ASCOT investigator. Prevention of cardiovascular events with a antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
16. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-then-average cholesterol concentration, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2003; 361: 1149-58.
17. Ballantyne CM. Changing lipid-lowering guidelines: whom to treat and how low to go. Eur Heart J 2005; 7 (suppl. A): A13-A19.
18. Pitt B, Byington RP, Furberg CD et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation 2000; 102: 1503-10.
19. High-Dose Atorvastatin after Stroke or Transient Ischemic Attack. The StrokeHigh-Dose Atorvastatin after Stroke or Transient Ischemic Attack. The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. N Engl J Med 2006; 355: 549-59.
20. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al. Potential synergy between lipid-lowering and blood-pressure-lowering in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Eur Heart J 2006; 24: 2982-8.
21. Henry PD. Calcium Channel Blockers and Atherosclerosis. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl. 1): S12-S15.
22. Nissen SE, Murat Tuzcu E, Libby P et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT Study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2217-25.
23. Sever PS. Lipid-lowering Therapy and the Patients with Multiple Risk Factor: What Have We Learned from the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT). Am J Med 2005; 118 (Suppl. 12A): 3S-9S.
24. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90056 participants in 14 randomized trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267-78.
25. Poulter NR, Wedel H, Dahlof B et al. Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet 2005; 366: 907-13.

Источник