Двойная дезагрегантная терапия при инфаркте миокарда

    Введение

    Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются важнейшей причиной смертности повсеместно. По данным ВОЗ, в мире более 17 млн человек ежегодно умирают от ССЗ [1]. По заключению центров, контролирующих заболеваемость и ее профилактику (Centers for Disease Control and Prevention), средняя продолжительность жизни населения ожидаемо была бы на 10 лет больше при отсутствии возрастающе высокой распространенности ССЗ, охватывающей все страны и континенты. ССЗ приводят к инвалидизации взрослого населения и требуют колоссальных экономических затрат. Не случайно в литературе их называют эпидемией XXI века [1].
     Улучшение качества диагностики и лечения не привело к ожидаемому снижению летальности от ССЗ во всем мире. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) составляет львиную долю всех ССЗ. ИБС и ее осложнения продолжают лидировать среди причин смерти в экономически развитых странах, несмотря на значительный прогресс в контроле факторов риска и лечении, включая широкое распространение хирургических и эндоваскулярных методов реваскуляризации. Распространенность ИБС в нашей стране составляет 13,5%, в США — почти в 2 раза ниже, 7% [2, 3]. По данным P. Heidenreich et al. (2011), к 2030 г. распространенность ИБС увеличится на 9,3%, а прямые медицинские затраты возрастут на 198% по сравнению с таковыми в 2010 г. [3]. Ожидается, что к 2030 г. от ССЗ, в частности от ИБС и инсульта, умрут около 23,6 млн человек. По прогнозам, эти болезни останутся основными отдельными причинами смерти населения [4].
    Все вышеуказанное в полной мере относится и к нашей стране. Доля болезней системы кровообращения в общей структуре смертности в Российской Федерации (РФ) составляет более 56%. По данным Министерства здравоохранения РФ и по расчетам Федеральной службы государственной статистики РФ, в период с 2000 по 2015 г. число заболевших ССЗ в России увеличилось в 1,8 раза (рис. 1) [5].

    В период с 2000 по 2006 г. наблюдалась тенденция увеличения числа заболевших ССЗ, с 2007 по 2012 г. численность заболевших была близка к постоянной, с 2013 г. численность заболевших снова начала увеличиваться. В 2000 г. доля пациентов, заболевших ССЗ, от общего числа пациентов, заболевших другими заболеваниями, составляла 2,34%, в 2015 г. — 4,01% [5].
    Стоит обратить внимание, что доля случаев преждевременной смерти от ССЗ варьирует от 4% в странах с высоким уровнем дохода населения до 42% в странах с низким уровнем дохода, что приводит к растущему неравенству между странами и группами населения по частоте возникновения ССЗ и их смертельных исходов.

    Почему количество ССЗ растет в странах с низким и средним уровнем дохода?

    Несколько фактов, дающих ответ на наш вопрос:
    примерно в 75% случаев смерти от ССЗ в мире происходит в странах с низким и     средним уровнем дохода;
    население стран с низким и средним уровнем дохода часто не может пользоваться программами по оказанию комплексной первичной медико-санитарной помощи для раннего выявления и лечения лиц с факторами риска ССЗ, в отличие от населения в странах с высоким уровнем дохода, и в результате многие люди умирают от ССЗ и других неинфекционных заболеваний в молодом возрасте, в продуктивные годы жизни;
    особенно страдает самая малообеспеченная часть населения в странах с низким и средним уровнем дохода. Имеется достаточно фактических данных, свидетельствующих, что ССЗ и другие неинфекционные заболевания способствуют дальнейшему обнищанию семей из-за катастрофических расходов на медицинскую помощь и высокой доли расходов из собственных средств;
    на макроэкономическом уровне ССЗ накладывают тяжелое бремя на экономику стран с низким и средним уровнем дохода [1]. 

    Каким образом можно уменьшить бремя ССЗ?

В качестве мер профилактики ССЗ и борьбы с ними ВОЗ определила ряд «наиболее выгодных» или высокоэффективных с точки зрения затрат мероприятий, которые возможно осуществить даже в условиях низкой обеспеченности ресурсами. Рассматриваются два вида мероприятий: касающиеся всего населения и индивидуальные, они могут использоваться в сочетании друг с другом для снижения высокого бремени ССЗ.
    Меры, необходимые для снижения распространенности ССЗ на общенациональном уровне:
    всесторонняя политика борьбы против табака;
    налогообложение в целях снижения потребления продуктов с высоким содержанием жиров, сахара и соли;
    строительство пешеходных и велосипедных дорожек для повышения уровня физической активности;
    стратегии, направленные на снижение потребления алкоголя;
    обеспечение правильного питания детей в школах [1].
    Итак, ССЗ, и в частности ИБС, остаются главной причиной смертности и инвалидизации населения, что вызывает необходимость совершенствования лечебно-профилактических мероприятий по снижению распространенности ССЗ.    Понимание причин развития этих заболеваний, а также расширение возможностей в области их профилактики, диагностики и лечения — один из ключевых приоритетов сегодняшней кардиологии [1, 2].
    Специалисты понимают, что большинство сердечно-сосудистых событий можно предотвратить путем принятия адекватных мер по отношению к таким факторам риска, как употребление табака, нездоровое питание и ожирение, отсутствие физической активности и потребление алкоголя, с помощью стратегий, охватывающих все население.
    Люди, страдающие ССЗ или имеющие высокий риск таких заболеваний (повышенное артериальное давление, диабет, гиперлипидемия), нуждаются в раннем выявлении и оказании помощи путем консультирования и, при необходимости, приема лекарственных средств.
    Профилактика первых и повторных инфарктов миокарда (ИМ), инсультов в виде индивидуальных медико-санитарных мер должна быть направлена на лиц со средним или высоким уровнем общего сердечно-сосудистого риска или тех, у кого выявлены отдельные факторы риска (диабет, гипертония и гиперхолестеринемия) [6].
    Общенаправленные меры (комплексный подход с учетом всех факторов риска) более эффективны с точки зрения затрат, чем индивидуальные, и они способны значительно снизить частоту случаев сердечно-сосудистых нарушений. Этот подход практически осуществим в условиях низкой обеспеченности ресурсами, включая использование неврачебного медицинского персонала [4].

    Роль ацетилсалициловой кислоты во вторичной профилактике ССЗ

    Для вторичной профилактики ССЗ лицам с уже имеющимся заболеванием, включая диабет, необходимо использовать следующие лекарственные средства:
    ацетилсалициловая кислота (АСК);
    бета-блокаторы;
    ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента;
    статины.
    Полученные положительные результаты в основном не связаны друг с другом, однако, если вторичную профилактику сочетать с прекращением курения, можно предотвратить почти 75% повторных сосудистых нарушений. В настоящее время имеются значительные недостатки в осуществлении этих мер, особенно на уровне первичной медико-санитарной помощи.
    Основные меры по профилактике ИМ и смерти при ИБС в основном направлены на снижение частоты возникновения острых тромботических событий. Эта цель достигается путем фармакологической коррекции и изменения образа жизни. В основном для профилактики ССЗ назначают АСК в целях снижения агрегации тромбоцитов и предотвращения тромбообразования. Если вспомнить патофизиологию развития ССЗ, то роль АСК выходит на одну из первых позиций в лечении (рис. 2) [7].

    При развитии ССЗ наблюдается нарушение реологических свойств крови, в основе которого лежит изменение агрегации тромбоцитов и эритроцитов. В настоящее время ключевым моментом, определяющим выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердца, головного мозга, периферических сосудов), считается активация тромбоцитов.
     В этой связи дезагрегационная терапия является патогенетически обоснованной и важной составляющей в лечении большого числа широко распространенных заболеваний (различные формы ИБС, атеросклероз, нарушение мозгового кровообращения, сахарный диабет) и профилактике повторных осложнений, риск которых многократно возрастает после первого эпизода тромбоза (табл. 1).

    На сегодняшний день АСК остается краеугольным камнем в фармакологической коррекции артериального тромбоза [6].
    Механизм действия АСК (Сановаск®) хорошо изучен. Она ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант тромбоцитов и вазоконстриктор) (ТА2) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор). АСК ингибирует агрегацию тромбоцитов и образование тромба в сосудах через блокаду синтеза ТА2 в тромбоцитах из арахидоновой кислоты. Наряду с этим механизмом АСК обладает еще и другими уникальными свойствами, выгодно отличающими ее от иных дезагрегантов: способностью подавлять образование фибрина, а также активировать фибринолиз за счет высвобождения активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина [8].

    Доказательная база эффективности АСК

   Доказательная база по применению ацетилсалициловой кислоты (АСК) в настоящее время является одной из наиболее обширных и мощных [2]. Согласно европейским рекомендациям по лечению острого инфаркта миокарда (ОИМ) и стабильной ИБС считается, что большинству больных с ИБС следует принимать АСК пожизненно [4, 6]. По данным ряда метаанализов (боле 50 исследований), у 100 тыс. пациентов применение АСК с целью вторичной профилактики привело к снижению сердечно-сосудистой смертности примерно на 15% и частоты несмертельных сосудистых осложнений на 30%. Исследования VA, RISC, ISIS-2 доказали способность АСК снижать риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41–70%. Сегодня правомерно утверждение, что АСК в дозах 75–325 мг/сут значительно снижает частоту случаев развития ИМ и внезапной смерти у больных с острым коронарным синдромом.
    В исследовании Physicians’ Health Study (Исследование здоровья врачей) АСК в дозе 325 мг через день значительно снижала риск первого ИМ при наличии стабильной стенокардии [9]. Аналогично исследование Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (Исследование применения АСК при стенокардии в Швеции) продемонстрировало, что добавление 75 мг АСК к соталолу у 2035 пациентов со стабильной стенокардией снижало частоту первичных конечных точек (ИМ, внезапная смерть) на 34% и вторичных сердечно-сосудистых событий на 32% [10].
    Анализ базы данных американских страховых компаний за период с января 2008 г. по июнь 2014 г. (n=103 787) подтвердил эффективность АСК в первичной профилактике ССЗ. Прием АСК снижал риск ИМ, инсульта и смерти от ССЗ на 11% (относительный риск (ОР) 0,89, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,84–0,95) [11]. Сотрудничество исследователей антитромбоцитарных препаратов (Antiplatelet Trialists’ Collaboration) провело метаанализ данных 12 исследований (18 788 больных, перенесших ИМ), который показал, что антитромбоцитарная терапия (АСК в подавляющем большинстве) в среднем на протяжении 27 мес. значительно снижала частоту возникновения основных сердечно-сосудистых событий по сравнению с контролем [10].

    Какие есть вопросы в назначении АСК на сегодняшний день?

    В последнее время специалисты все чаще стали обращаться к двум проблемам, касающимся применения АСК.
    Первая проблема — это резистентность к терапии АСК, так называемая аспиринорезистентность (АР, общепринятого термина на сегодняшний день нет). АР возможно определить как лабораторный или клинический феномен [12]. «Лабораторная резистентность» к антитромбоцитарным лекарствам — недостаточный эффект блокирования остаточной реактивности тромбоцитов (в частности, ассоциированной с продуцируемым ТА2), несмотря на использование антитромбоцитарных лекарств (т. е. пациент комплаентен) [5]. Клиническая же резистентность обусловлена развитием атеротромботических событий на фоне приема АСК (здесь можно применить понятие «клинический неуспех терапии АСК») [12]. Частота встречаемости АР варьирует от 2% до 43%, и связано это в первую очередь с отсутствием общепринятой методики оценки указанного состояния, широкой вариабельностью и малой воспроизводимостью результатов. Считается, что АР ассоциирована с ухудшением клинического прогноза заболевания. Так, данные исследований HOPE и CHARISMA продемонстрировали, что более высокие уровни 11-дегидро-тромбоксана В2 в моче (метаболита ТА2 и потенциального биомаркера нечувствительности к АСК) соответствовали повышенному риску развития сердечно-сосудистых катастроф. В метаанализе данных 2930 пациентов с ССЗ выявлено повышение ОР развития сосудистых осложнений (ОР 2,95, 95% ДИ 3,08–4,80), смерти (ОР 5,99, 95% ДИ 2,28–15,72) и острого коронарного синдрома (ОР 4,06, 95% ДИ 2,96–5,56) у больных, являвшихся, по результатам исследований, нечувствительными к АСК (табл. 2) [12].

    При этом стоит отметить, что наиболее частая причина развития АР — низкая комплаентность относительно АСК. Так, было показано, что 29% пациентов после ИМ имели АР, но 57% из них принимали АСК нерегулярно. Более того, только 60% пациентов, которым была назначена АСК, принимали ее [13].
    Вторая проблема — АСК повышает риск кровотечения, в особенности у пожилых пациентов, развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Все чаще в структуре осложнений на фоне приема АСК наблюдаются скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры тонкого и толстого кишечника, обострения хронических энтероколитов. Наиболее часто в условиях реальной клинической практики решением вышеназванных проблем становится перевод пациента с АСК на другие дезагреганты, однако при этом в жертву приносится превосходство АСК по доказанности эффекта. В настоящее время доказано, что польза терапии АСК значительно превышает риск желудочно-кишечных кровотечений, что дает основание для применения АСК в ходе первичной и вторичной профилактики ССЗ [4, 6, 13, 14].
    Учитывая вышесказанное, становится понятным приоритет назначения так называемых улучшенных форм АСК, прежде всего кишечнорастворимых, а также с контролируемым высвобождением, локальных (накожных), буферных с антацидами и др.
    Преимущество таких «улучшенных форм», как минимум, заключается в их лучшей переносимости, что, в свою очередь, ведет к уменьшению случаев отказа от приема препарата и повышению приверженности длительному лечению [14].
    Данные по эффективности и безопасности АСК как антитромбоцитарного препарата были получены в крупных рандомизированных контролируемых исследованиях при использовании обычной лекарственной формы. Однако на сегодняшний день имеется достаточное количество сведений, показывающих не только эффективность, но и безопасность кишечнорастворимых форм АСК по сравнению со всеми другими «улучшенными формами» [14].
    По данным эндоскопических исследований (оценка безопасности различных форм АСК, включая обычную), отмечалась достоверно более низкая частота развития эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта при применении именно кишечнорастворимых форм АСК. Примером такого препарата являются таблетки, покрытые кишечнорастворимой пленочной оболочкой — Сановаск® (продукт компании ОАО «Авексима»).

    Заключение

    За долгое время существования фармакологии только два препарата, которые являются одновременно высокоэффективными и доступными (АСК и нитроглицерин), сохранили свои лидирующие позиции на протяжении многих десятилетий и по праву входят в современные стандарты и протоколы лечения многих заболеваний сердечно-сосудистой системы. Согласно международным рекомендациям и рекомендациям Всероссийского общества кардиологов [4, 6], назначение АСК при отсутствии противопоказаний целесообразно всем больным с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. К категории риска относят пациентов с острыми коронарными синдромами, стабильной стенокардией, атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей. Назначение АСК снижает частоту ИМ и инсультов (как повторных, так и первичных), риска тромбоэмболических осложнений и смертности от сердечно-сосудистых причин.