Доказательная медицина ишемический инсульт

Коррекция АГ в первичной профилактике инсульта

АГ является ведущим модифицируемым фактором риска инсульта, определяя более 49% добавочного риска. Очевидно, что лечение, направленное на снижение АД, должно сопровождаться значительным снижением риска сосудистых мозговых катастроф.

В 70-80-е годы прошлого столетия 18 крупных плацебоконтролируемых исследований, включавших более 48000 пациентов, убедительно продемонстрировали тесную связь между контролем АД и снижением сердечно-сосудистых осложнений. В этих исследованиях сравнивались в качестве базовых препаратов диуретики и ББ, называемые в настоящее время традиционной (стандартной) терапией, и плацебо.

В 9 исследованиях применение высоких доз диуретиков привело к снижению инсульта на 51 % и достоверно снизило частоту сердечной недостаточности; низкие дозы диуретиков (хлорталидон 12,5-25 мг), использованные в 4 трайлах, снизили частоту инсульта на 34 %; кроме того, они не только снижали частоту сердечной недостаточности, но и риск ИБС и общую смертность. Успех был достигнут во всех возрастных группах, при этом он был выше в группе пожилых пациентов и в общей сложности составил 38 % снижения фатального/нефатального инсульта. Отсюда полученные данные остаются важным аргументом в пользу применения диуретиков (низкие дозы) и/или ББ для снижения риска инсульта.

Дальнейшие плацебоконтролируемые исследования в репрезентативных группах больных СД или только у больных СД соотносятся с полученными результатами. Представляют интерес два плацебоконтролируемых исследования: SHEP, в котором оценивали эффективность тиазидного диуретика хлорталидона, и исследование SYST-EUR, где оценивался дигидропиридиновый АК нитрендипин. В обоих исследованиях была представлена подгруппа больных СД типа 2.

В исследовании SHEP, в котором участвовало 4736 пациентов старше 60 лет с систолической АГ, из которых у 583 диагностирован СД типа 2, в группе активного лечения отмечалось снижение риска инсульта на 37 %, ИБС — на 25 %, сердечно-сосудистых осложнений — на 32 % по сравнению с группой плацебо.

В исследовании SYST-EUR, включающем 4695 больных {группа больных СД типа 2 — 492 пациента) с систолической АГ в возрасте 60 лет и старше, присоединение к базовому АК нитрендипину иАПФ или диуретика в сравнении с плацебо привело к снижению риска фатального и нефатального инсульта на 42 %, нефатального инсульта — на 44 %, всех кардиоваскуляных событий — на 31 %. В подгруппе больных с СД риск нефатального инсульта снизился на 73 %. При этом частота всех кардиоваскулярных событий уменьшилась на 69 %, риск деменции был ниже на 50 %.

Проведенный в дальнейшем метаанализ, включивший 10 исследований, среди которых были проанализированы результаты SHEP, STOP-hypertension, MRC, SYST-EUR, показал статистически значимое снижение риска инсульта в группах активного лечения (ВБ, диуретики, дигидропиридиновый АК в комбинации с иАПФ) по сравнению с плацебо на 37 %, что практически идентично данным метаанализа В, М. Psaty и соавт..

В исследовании НОТ тестировался оптимальный уровень снижения ДАД для снижения сердечно-сосудистых событий, в т. ч. и у 1501 пациента с СД, с использованием дигидропиридинового АК фелодипина в сравнении с плацебо. В группе больных СД, получавших фелодипин, риск всех кардиоваскулярных событий снизился на 51 % и смертности на 66 % при понижении ДАД до 81 мм рт. ст. по сравнению с показателем 85 мм рт. ст.

Польза жесткого контроля АД в профилактике инсульта была продемонстрирована и в крупнейшем исследовании UKPDS, в котором сравнивался эффект более жесткого и менее жесткого контроля АД. В этом исследовании каптоприл и атенолол, применяемые 1 раз в день, при достижении сопоставимого контроля АД в среднем 144/83 и 143/81 мм рт. ст. соответственно привело к достоверному снижению риска микро- и макрососудистых осложнений, при этом наиболее впечатляющий результат был получен в снижении риска инсульта — 44 %.

Исследователи заключили, что активная антигипертензивная терапия независимо от группы препарата (иАПФ каптоприл и ББ атенолол) обладает сопоставимыми органопротективными свойствами, в т. ч. и в отношении инсульта, опосредованными уровнем снижения АД.

Большой интерес представляют результаты исследования НОРЕ, в которое было включено 9541 пациентов высокого риска старше 55 лет и MICRO-HOPE — субисследование 3577 пациентов с СД. В группе больных, получающих иАПФ рамиприл, среднее АД до начала лечения было 142/80 мм рт. ст., а в группе плацебо — 142/79 мм рт. ст.; по окончании 4,5 лет лечения САД снизилось на 1,9 мм рт. ст. и ДАД на 3,3 мм рт. ст. в группе рамиприла и повысилось соответственно на 0,6 и 2,3 мм рт. ст. в группе плацебо. Тем не менее эта разница в АД значимо повлияла на риск инсульта, общую смертность и кардиоваскулярную смертность.

В исследовании MICRO-HOPE у больных СД выявлено более значимое снижение риска инсульта — на 33 %, инфаркта миокарда — на 22 %, кардиоваскулярной смертности — на 37 %. Кроме того, у пациентов с СД, получавших рамиприл, достоверно реже развивалась ДН, они достоверно реже нуждались в гемодиализе и лазерной фотокоагуляции сосудов сетчатки. Это исследование дало веские основания для обсуждения возможных дополнительных, не связанных со снижением АД эффектов рамиприла.

В дальнейшем, из-за очевидных преимуществ активного лечения АГ по сравнению с плацебо, исследования стали планироваться как сравнительные: сравнение двух активных препаратов из разных групп.

Так, метаанализ 3 исследований (ABCD, FACET, САРРР), в которых использовались иАПФ в качестве базовых препаратов в сравнении с нисолдипином, амлодипином и ББ/диуретиком соответственно, продемонстрировал преимущества иАПФ в отношении снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Риск инфаркта миокарда снизился на 63 %, риск всех кардиоваскулярных событий — на 51 %, все случаи смертности — на 43 %, при этом только риск инсульта снизился недостоверно — на 24 %. Этот анализ показал высокий кардиопротективный потенциал иАПФ и не позволил сделать заключение, в данном контексте, об их преимуществе в предотвращении инсульта.

В течение последних 10 лет сравнение различных классов антигипертензивных препаратов было активно продолжено. Преимущественно сравнивались стандартная терапия или так называемые «старые» и «новые» препараты, к которым относят АК, иАПФ и АРА. Кроме того, представители разных классов препаратов сравнивались между собой. Метаанализ 9 исследований по сравнению АК и стандартного лечения был проведен у более чем 67000 пациентов. Статистически значимых различий по всем анализируемым параметрам, включая общую и сердечно-сосудистую смертность, все сердечно-сосудистые осложнения, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность и инсульт, получено не было. Соотношение рисков, выражающее возможные преимущества АК, не выявило таковых по всем анализируемым параметрам, за исключением инсульта. В отношении инсульта АК обеспечивали лучший протективный эффект, чем стандартная терапия.

J. A. Staessen и соавт. провели анализ 5 исследований по сравнению эффектов иАПФ и стандартной терапии. Соотношения рисков, позволяющие говорить о возможных преимуществах иАПФ в сравнении с диуретиками или ББ, были близки к единице и не значимы как по общей и сердечно-сосудистой смертности, так и по общему количеству сердечно-сосудистых событий, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. В сравнении со стандартной терапией иАПФ обеспечивали несколько меньший протективный эффект в отношении инсульта.

Примечательно, что на результаты анализа повлияло включение исследования ALLHAT, интерпретация данных которого является весьма сложной задачей; кроме того, результаты этого исследования противоречат другим аналогичным по препаратам сравнения исследованиям.

Таким образом, анализ сравнительных исследований с использованием в качестве базовых препаратов иАПФ, АК, диуретиков и ББ не позволяет пока сделать окончательный вывод о преимуществах одного класса препаратов над другим в отношении первичной профилактики инсульта.

Учитывая, что асимптомный стеноз сонных артерий рассматривается в качестве убедительно документированного модифицируемого фактора риска инсульта, влияние ряда АК на атеросклероз сонных артерий следует рассматривать как дополнительное позитивное свойство этих препаратов, усиливающее их церебропротективный эффект. Эти свойства доказаны для лацидипина (исследование ELSA), верапамила (исследование VHAS), амлодипина (исследование PREVENT), нифедипина GITS (исследование INSIGHT) и послужили основанием рекомендовать применение АК у пациентов с АГ и атеросклерозом сонных артерий.

Особый интерес в последние годы привлекает относительно новый класс препаратов — АРА, данные по недавно закончившимся исследованиям которых не включались в обсуждаемый выше метаанализ. Результаты нескольких крупных исследований (RENAAL, IRMA-2, IDNT, DETAIL) дали ведущим экспертным организациям основание для признания АРА, наряду с иАПФ, препаратами 1-го ряда выбора для лечения и предупреждения прогрессирования ДН. Чрезвычайно обнадеживающие данные получены и в отношении церебропротективных свойств АРА в недавних исследованиях LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study), SCOPE (The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly), MOSES (Morbidity and Mortality after Stroke – Eprosartan vs Nitrendipine in Secondary Prevention).

Особый интерес представляют результаты исследования LIFE, которые впервые продемонстрировали превосходство АРА лозарта-на над стандартной терапией ББ атенололом у больных с АГ и ГЛЖ. В этом исследовании приняло участие 9193 пациента, из которых 1195 имели СД типа 2. Средняя продолжительность лечения составила 4,8 года. В группе больных, получающих лозартан, смертность от сердечно-сосудистых причин, инфаркта или инсульта была ниже на 13 %. Риск фатального и нефатального инсульта снизился на 25 %, риск новых случаев СД — на 25 %. У больных СД лечение лозартаном привело к снижению смертности от сердечно-сосудистых причин на 24,5 %, инсульта — на 21 %. У пациентов с изолированной систолической АГ преимущества лозартана над атенололом также были значимы: риск инсульта снизился на 40 %. При этом все позитивные эффекты лозартана, превосходящие препарат сравнения имели место при идентичной антигипертензивной эффективности обоих препаратов.

Исследование LIFE стало первым исследованием, в котором один антигипертензивный препарат оказался более эффективным в отношении первичной профилактики инсульта, чем другой при сопоставимом уровне снижения АД.

Коррекция АГ во вторичной профилактике инсульта

После получения результатов двух крупных исследований окончательно был решен вопрос о необходимости использования антигипертензивной терапии для вторичной профилактики инсульта. Исследование PATS (Post-stroke Antihypertensive Treatment Study), включившее 5665 больных, перенесших транзиторную ишемическую атаку или инсульт, показало, что снижение АД на 5/2 мм рт. ст. у лиц как с нормальным АД, так и с АГ на фоне приема тиазидоподобного диуретика индапамида статистически значимо снижает частоту повторного инсульта на 29 %.

Масштабным исследованием, подтвердившим эффективность антигипертензивной терапии во вторичной профилактике инсульта, было по истине эпохальное исследование PROGRESS, определившее тактику антигипертензивной терапии для профилактики повторной мозговой катастрофы как у больных с АГ, так и у пациентов с нормальным АД. Базовым препаратом в этом исследовании был иАПФ периндоприл, при необходимости его комбинировали с диуретиком индапамидом. Активное лечение снизило АД на 9/4 мм рт, ст., что снизило частоту повторного инсульта на 28 %, сердечно-сосудистых событий на 26 %, нефатального инфаркта миокарда на 38 %.

Эффективность терапии периндоприлом отмечалась как в группе больных с АГ, так и у пациентов с нормальным АД и была сопоставимой. Очень важным результатом исследования является доказанная эффективность вторичной профилактики всех типов инсульта: достоверно уменьшился риск ишемического инсульта (на 24 %), транзиторных ишемических атак (на 36 %) и геморрагического инсульта (на 50 %). Впервые столь впечатляющие результаты были получены в профилактике повторного геморрагического инсульта.

В исследовании MOSES были получены неоспоримые преимущества АРА в отношении вторичной профилактики инсульта. Это исследование сравнило эффективность влияния эпросартана и нитрендипина на частоту цереброваскулярных, сердечно-сосудистых заболеваний, общую и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с АГ и сосудистой мозговой катастрофой. В исследовании приняло участие 1405 пациентов, продолжительность лечения составила в среднем 4 года. На протяжении всего периода лечения в сравниваемых группах отмечалось сопоставимое снижение АД. Через 3 мес. АД < 140/90 мм рт. ст. было достигнуто у 75,5 % пациентов, получающих эпросартан, и у 77,7 % — нитрендипин. К концу наблюдения среднее АД было 137/80,7 и 136/80,2 мм рт. ст. соответственно. При сопоставимом уровне снижения АД в группе эпросартана отмечалось достоверное снижение частоты цереброваскулярных событий (в т. ч. повторных) на 25 %, первого сердечно-сосудистого события — на 31 %.

Таким образом, АГ является ведущим модифицируемым фактором риска инсульта, а антигипертензивная терапия — ведущей терапевтической стратегией профилактики инсульта у больных СД в сочетании с АГ.

Дедов И.И., Шестакова М.В.

Опубликовал Константин Моканов