Дисфункция эндотелия при сердечной недостаточности

В рамках короткого сообщения о новом подходе к лечению ДЭ нет возможности остановиться на всех интенсивно изучаемых в мире вариантах лекарственного воздействия на такой орган-мишень, как эндотелий. Суммируя краткие сведения предыдущей публикации (Атрощенко Е.С, 2002) и известные к настоящему моменту данные хотя бы по частной проблеме – медикаментозной коррекции ДЭ при ХСН, выделим главное.

1. Наличие любой функции (в том числе и множественных функций у эндотелия) подразумевает возможность появления дисфункции. В частном случае – при ХСН – уменьшение активного воздействия ряда вазодилататоров, контролируемых эндотелием, а также потеря последним функции контроля за состоянием ГМК сосудов и их пролиферацией сопровождается усиленным выделением эндотелийзависимых факторов вазоконстрикции. Причем как интрацеллюлярный, так и внутрисосудистый ангиотензин II начинает играть роль одного из основных медиаторов ДЭ.

2. В отличие от экспериментальных моделей, выполненных на животных, т. е. в ситуации, где имеют место 1 или 2 фактора риска (ФР), которые потенциально могут создать условия для повреждения сердечно-сосудистой системы, ДЭ у человека провоцируется многими ФР. Кроме того, патологическое моделирующее воздействие в эксперименте создается на короткий период времени.
Возникновение ДЭ обусловлено генетическими, диетическими, гормональными и метаболическими факторами, а также зависит от привычек и образа жизни человека (курение, малая подвижность и т.д.), материального благополучия (питание и пр.) и состояния окружающей среды. Таким образом, у человека, в отличие от модельных аналогов, ДЭ развивается на протяжении длительного периода времени, из чего следует важный вывод: поскольку возможно влияние на фенотип, существует и потенциальная возможность воздействия на ДЭ.
Известно по меньшей мере 10 основных ФР, способствующих развитию ДЭ. В 1994 году D.S. Celermajer впервые предложил шкалу зависимости ФР, приводящих к ДЭ. Это следующие ФР:

ИБС;
дислипопротеинемия;
снижение активности углеводного обмена;
курение;
возраст;
период постменопаузы у женщин;
ожирение;
метаболический синдром;
синдром X (см.: 3. Am. Coll. Cardiol. – 1994. – Vol. 24. – P. 1468-1474).

Было подчеркнуто, что чем хуже функция эндотелия, тем хуже прогноз течения заболевания.
Исходя из многофакторности поражения эндотелия, выделим те основные звенья, на которые (в отличие, например, от возраста) можно оказывать воздействие.

3. Обратимость ДЭ, в частности при ХСН, может быть достигнута за счет стимуляции выработки и высвобождения N0 и EDHF, например, через брадикининовый механизм, что, как мы отмечали выше, возможно при использовании иАПФ (Kichuk M.R. и соавт., 1997). При ХСН наличие эндотелийзависимой дилатации, вызываемой гиперполяризацией, которая индуцируется брадикинином, доказано еще 10 лет назад у пациентов кардиохирургической клиники (Nakashima М. и соавт., 1993). Отметим важное для клиницистов обстоятельство: в большинстве опубликованных исследований обратимость нарушенной функции эндотелия, в частности эндотелийзависимой дилатации, достигнута, во-первых, у больных с умеренно выраженной ХСН, а во-вторых, при применении иАПФ не менее 3-х месяцев (Jeserich М. и соавт., 1995). Следовательно, эффект воздействия на фенотипичные признаки достигается очень медленно. У некоторых пациентов с ХСН действие иАПФ на ДЭ может быть настолько выраженным, что развивающаяся у них стойкая артериальная вазодилатация может привести к снижению сопротивления резистивных сосудов (Vanhoutte P.M., 1996).

4. Исходя из вышесказанного, не исключено, что положительное воздействие на ДЭ могут оказать и блокаторы рецепторов ангиотензина II (ATI-рецепторов), несмотря на отсутствие у них «накопительного» действия кининов. Не останавливаясь подробно на данном вопросе, отметим следующее: эндотелиальные клетки имеют свои ATI-рецепторы, которые способствуют секреции N0 и вазодилатирующих простагландинов посредством фосфолипазы С (Pueyo М.Е., Michel J.В., 1997). Активация АТ2-рецепторов и рецепторов ангиотензина (1-7) может вызывать ряд полезных эффектов (Атрощенко Е.С, Атрощенко И.Е., 19…,2002), в частности эффект эндотелийзависимой релаксации сосудов (Gohlke Р. и соавт., 1998). То есть, кроме «классического» пути (например, с помощью иАПФ), существует возможность воздействия на ATI-рецепторы эндотелия (а также их ген), что в итоге оказывает благоприятное влияние и на процесс гипертрофии (ремоделирования) и пролиферацию ГМК (подробно см.: Griendling К.К. и соавт., 1997; Harrison D.G., 1997; Gibbons G.H., 1997).

В отношении возможности воздействия на все вышеперечисленные ФР (курение, возраст и т.д.) нет необходимости подробного изложения имеющихся подходов, конечной целью которых является улучшение состояния функции эндотелия. Поэтому мы рассмотрим вопрос об оказании помощи женщинам так называемого «постбальзаковского» возраста. Следует отметить, что информация по этой проблеме запаздывает, а фирмы, получающие большой доход от эксплуатации идеи омолаживания женщин, расходуют финансы на проведение прежде всего экспериментальных исследований.

Еще в 1991 году Е. Barrett-Connor и T.L Bush продемонстрировали стимулирующее действие эстрогенов на синтез NO и проста цикл и нов. В течение последующих 10 лет в мире появились сотни сотен работ не только по вопросу реальной помощи женщинам, находящимся в постменструальном периоде, но и по проблеме профилактики сердечно-сосудистых (т.е. самых дорогостоящих в плане лечения) заболеваний. Не углубляясь в данную проблему хотя бы в рамках статьи о ДЭ у женщин в постменопаузе, тем не менее выделим главное.

На недавно прошедшем (апрель 2002, Москва) IX Конгрессе «Человек и лекарство» проф. Н.А. Грацианский в своем докладе «Гормональная заместительная терапия в постменопаузе и обострении коронарной болезни сердца: предупреждение или провоцирование?» отметил следующее. В прошедшее десятилетие в позиции ряда положений гормональной заместительной терапии (ГЗТ) применимо к проблемам кардиологии произошли существенные изменения. Почему же в столь короткий срок мы наблюдали такую эволюцию: от триумфа самой идеи до ее пессимистического восприятия? Ответ прост: финансовые интересы, в большей мере – консервативность медицины, в данном случае обусловленная запаздыванием объективной информации о реальном положении дел даже на уровне ведущих кардиоцентров, и чисто человеческое желание «панацеи». Хотя и практикам, и теоретикам понятно, что всякий подход к лечению, даже доказанный многочисленными многоцентровыми исследованиями, применим к частностям, оговоренным в протоколах (когда в исследование включается только каждый 5-7-й из рандомизированных пациентов по критериям «включение» и «исключение», т.е. при строго научных и корректных исследованиях), выводы не касаются большинства пациентов, не вошедших в рандомизированный контингент программ, о чем мы ранее подробно сообщали (Атрощенко Е.С, 2001).

В докладе проф. Н.А. Грацианский подчеркнул, что профилактическая эффективность ГЗТ в отношении сердечно-сосудистой патологии была показана только в одном исследовании – MHS («Здоровье медицинских сестер в постменопаузе»: ColditzG.A. и соавт., 1987).

Уже спустя 7 лет в исследовании HERS («Heart and Estrogen progestin Replacement Study»: Hulley S. и соавт., 1998) было установлено следующее. Назначение ГЗТ женщинам, ранее перенесшим инфаркт миокарда (ИМ), ассоциируется с повышением частоты эпизодов нестабильной стенокардии (в 2 раза) и смертности (но за исключением женщин, до ИМ длительно применявших ГЗТ), что подтверждено в ряде других исследований. Так, в до сих пор длящемся в США исследовании WHI (11 тыс. женщин после гистерэктомии и 16 тыс. – с сохраненным органом) замечено существенное увеличение частоты тромбоэмболии легочной артерии.

Какова же возможная причина столь грозных осложнений ГЗТ? По данным трехлетнего исследования WIIS («Здоровье женщин») сделан вывод: ГЗТ, проводимая с помощью прогестина и эстрогена, обладает провоспалительным действием, особенно спустя полгода от начала терапии, что ассоциируется не только с высоким риском осложнений ишемической болезни сердца, но и с повышением риска инсульта (более чем в 2,5 раза). Таким образом, несмотря на возможное положительное действие ГЗТ на функцию эндотелия у здоровых женщин в период постменопаузы, нужно помнить о высоком риске коронарных осложнений в течение первых двух лет лечения. По рекомендации экспертов АСА ГЗТ не применяется у пациенток, перенесших OИМ, если они длительно не получали ее ранее, т.е. до OИМ. Объективности ради отметим, что теоретические и экспериментальные исследования по вопросам ГЗТ не прекращаются до сих пор и именно этой проблеме посвящен февральский номер «Cardiovascular Research» под тематическим названием «Пол и сердечно-сосудистая система» (2001, 2002, т. 53, № 3).

Суммируя мнения ведущих ученых мира, можно привести «Рекомендации для кардиологов Европы по заместительной гормональной терапии для женщин в постменструальном периоде» (Schenck-Gustafsson К., Swahn Е., 2000), основой которых явилось вышеупомянутое исследование HERS (HuLLey S. и соавт., 2000). Определены допустимые и предположительные показания к проведению ГЗТ.

Допустимые показания:

Такие вегетативные проявления климакса, как покраснение кожи, чувство жара, повышенная потливость.
Высокий риск остеопороза у женщин (ГЗТ проводится с целью профилактики заболевания).

Предположительные – «сердечные» – показания:

Гиперлипидемия при невозможности должного контроля положительных и отрицательных эффектов лечения. Отмечается, что наиболее выраженный эффект терапии наблюдается, во-первых, при пероральном приеме гормонов (Darling G.M. и соавт., 1997), во-вторых, у пожилых женщин (Rosano M.C.G. и соавт., 2000). При невозможности добиться нормализации липидного спектра с помощью монотерапии стати нам и или ГЗТ рекомендуется их сочетание (Rosano G.M.C. и соавт., 2000).
Синдром X, т.е. когда типичная ангинозная боль возникает у лиц с нормальными коронарными артериями, но с патологическими проявлениями на ЭКГ при проведении нагрузочного тестирования, стрессэхокардиографии или сцинтиграфии миокарда с таллием. Эстроген может снижать число болевых эпизодов, но не оказывает эффекта на ишемию (Rosano G.M. и соавт., 1999).

5. Статины и ДЭ. Как мы подробно сообщали ранее (Атрощенко Е.С, 2002), эндотелийзависимая вазодилатация сосудов существенно снижена при гиперхолестеринемии, что было известно еще десятилетие назад (Mugge А. и соавт., 1991). Более того, при гиперхолестеринемии повышается продукция эндотелием супероксиданионов, что в конечном итоге ведет к нарушению эндотелийзависимой вазодилатации (Ohara Y. и соавт., 1993).

Таким образом, с позиции вышеизложенного просматриваются 2 пути коррекции ДЭ:

тактический (например, использование антиокислителей (антиоксидантов));
стратегический (к примеру, применение стати нов, улучшающих состояние липидного обмена).

Первый клинический опыт в этом направлении показал, что под влиянием ряда антиоксидантов, например аскорбиновой кислоты (Levine G.N. и соавт., 1996) или пробукола (Anderson T.J. и соавт., 1995), функция эндотелия улучшается, что, по-видимому, можно объяснить более благоприятными условиями для высвобождения N0 клетками эндотелия (NADH/NADPH-оксидаза – это источник супероксиданионов). Кардиологам может показаться любопытным то, что применение популярного лекарства дипиридамола (в РБ – курантила) у больных с гиперхолестеринемией улучшает и вазодилататорную функцию эндотелия (Gould K.L. и соавт., 1994).

Ухудшение барьера для диффузии N0/EDHF происходит также вследствие утолщения интимы атеросклеротически пораженного сосуда. Поэтому применение статинов для улучшения функции эндотелия патогенетически оправдано. По данным Т.С Andrews и соавт. (1997), реальный эффект воздействия стати нов на миокардиальную ишемию достигается только спустя 4 недели от начала их приема, при этом снижение уровня липопротеинов низкой плотности сопровождается улучшением функции эндотелия, поскольку статины влияют на продукцию эндотелиальной NO-синтазы (Laufs U. и соавт., 1998).

В заключение отметим следующее. Поскольку антиоксиданты и статины, во-первых, не могут быть у всех пациентов одинаково эффективны, а во-вторых, обладают разным механизмом действия, рациональным представляется их сочетанное использование. В частности, известно, что длительное (4-месячное) применение витамина Е у больных с высоким уровнем антител к окисленным липопротеинам низкой плотности улучшает функцию эндотелия даже у курильщиков (Heitzer Т. и соавт., 1997). Таким образом можно добиться главного – увеличения синтеза и повышения активности основного регулятора вазодилатации – NO.

=================
Вы читаете тему:
Эндотелиальная дисфункция: длинный путь от патофизиологии до терапии

1. Важность знания эндотелиальной дисфункции для врача.
2. Возможности коррекции дисфункции эндотелия.
3. Медикаментозная коррекция дисфункции эндотелия при хронической сердечной недостаточности.

Атрощенко Е.С. РНПЦ «Кардиология».
Опубликовано: “Медицинская панорама” № 6, сентябрь 2002.

Источник

Комментарии

Опубликовано в журнале:

“Российский кардиологический журнал”

»» N 2 2002

КЛИНИКА И ФАРМАЦИЯ Усманов Р.И., Нуритдинова Н.Б., Зуева Е.Б.
Ташкентский государственный медицинский институт, кафедра терапии, лечебного факультет

Резюме

Целью исследования явилось изучение влияния небиволола на состояние эндотелия артерий и показатели ремоделирования левого желудочка у больных с застойной сердечной недостаточностью. Группу наблюдения составили 46 больных II ФК (NYHA) в возрасте от 38 до 62 лет. Небиволол назначался в дозе 1,25 мг/сут с увеличением дозы до 2,5-5 мг/сут при хорошей переносимости. Срок наблюдения – 12 месяцев. Небиволол вызывал дозазависимое увеличение кровотока в сосудах плеча, что, вероятно, связано с активацией связи L-аргинин/NО эндотелиального происхождения. Активация эндотелиальной NO синтазы, возможно, объясняет положительное действие небиволола – в частности, на сердечный выброс, и, в целом, на процессы ремоделирования и показатели миокардиального стресса у больных СН. Небиволол может достаточно эффективно использоваться для “миокардиальной” разгрузки при СН. Терапия неоивололом способствует восстановлению эндотелий-зависимой регуляции периферического кровообращения с прямым сосудорасширяющим действием, связанным с активацией NO эндотелиального происхождения.

Ключевые слова: сердечная недостаточность, эхокардиография, ремоделирование, эндотелий, небиволол.

Современные принципы терапии сердечной недостаточности (СН) требуют новых подходов, воздействующих на процессы ремоделирования сердечно-сосудистой системы, и обязательной комбинации лекарственных средств с различной фармакодинамикой, учитывая сложный и многокомплексный генез заболевания [1, 2].

Увеличение периферической резистентности при СН может только частично объясняться активацией катехоламинэргической и ренин-ангиотепзиновой прессорной систем [3]. Снижение адаптации к нагрузке – это периферический патофизиологический феномен, в котором ключевую роль играет оксид азота (NO) [4]. Застойная сердечная недостаточность характеризуется снижением насосной функции сердца с различными эффектами на приток и отток из пораженного левого желудочка. Уменьшение сердечного выброса – причина снижения АД, с тенденцией к сокращению внутреннего радиуса сосудов, так как замыкается кривая давление/объем. Однако, вопреки возможному снижению кровотока, уменьшению размера сосудов, сохраняется тенденция в поддержании константы давления растяжения и в этом главенствующая роль принадлежит эндотелию, секретирующему NO [5].

Эндотелий является источником большого количества биологически активных веществ, которые играют важную роль в регуляции сосудистого тонуса и сердечной деятельности [5, 6]. Наиболее важным из них является NO – свободный радикал, образующийся в эндотелии из L-аргинина под действием кальций/кальмодулин-зависимой изоформы фермента NO-синтазы [7]. Активируя гуанилат-циклазу, NO увеличивает образование ц-ГМФ в гладкомышечных клетках, тромбоцитах, что обуславливает расслабление сосудов, ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток и тормозит активность тромбоцитов и макрофагов. Снижение синтеза NO эндотелиальными клетками сосудов является одним из патофизиологических базисов развития СН [5].

Полагают, что прогрессирование СН может быть результатом резкого снижения выработки NO, причем дефицит NO прямо пропорционален степени тяжести СН (чем выше функциональный класс, тем выраженное эндотелиальная дисфункция. связанная с дефицитом оксида азота) [6].

В настоящее время огромное значение придают верификации аномального эидотелиального ответа на различные стимулы с фармакологической коррекцией выявленных нарушений. Небиволол (Небилет, фирмы “Berlin-Chemie AG/Menarini Group”) – новый, “нетипичный” бета1-адреноблокатор, обладает двумя ключевыми качествами: он способен влиять на уровень ремоделирования левого желудочка и стимулировать синтез NO, корректора “ремоделирования” артериальной стенки [7].

В связи с изложенным, целью настоящего исследования явилось изучение гемодинамических эффектов небиволола у больных СН.

Материалы и методы

Изучение эффективности небиволола проводилось в рамках продольного проспективного исследования с самоконтролем. Группу наблюдения составили 46 больных с ЗСН II ФК по классификации Нью-Иоркской ассоциации кардиологов (NYHA) в возрасте от 38 до 62 лет. У 20 больных этиологическим фактором СН была артериальная гипертензия, у 16 – ИБС, у 10 – ДКМП. В качестве базовой терапии все больные получали фуросемид и капотен, что диктовалось избыточным накоплением Na и выраженной нейро-гормональной активацией. После гемодинамического обследования всем больным назначался небиволол в дозе 1,25 мг/сут с увеличением дозы с недельным интервалом до 2,5 и/или 5 мг/сут при хорошей переносимости.

Контрольную группу составили 17 практически здоровых добровольцев в возрасте от 44 до 58 лет. Группа сравнения включала 27 больных СН II ФК, этиологическим фактором которой были артериальная гипертензия и ИБС. Эта группа получала кардиоселективный бета-блокатор атенолол в дозе 50 мг 2 раза в сутки.

Деление больных на группы осуществлялось методом “последовательного пополнения групп”. Репрезентативность групп обеспечивалось методом “автоконтроля”, равномерным распределением больных по возрасту, полу, давности заболевания.

Суточное мониторирование артериального давления и ЭКГ проводили на аппарате Meditech Cardio Tens с использованием программы Medibase (Венгрия). Эхокардиографическое исследование проводили с помощью ультразвукового аппарата Acuson 128 ХР/10 (США) по методике [8]. Для оценки периферического кровообращения проводили допплерографию плечевой артерии на аппарате Kranzbuhler Logidor 4 (ФРГ). Исследование проводили до назаначения препарата, через 3, 6 и 12 мес наблюдения.

Результаты исследования

Через 1 месяц наблюдения статистически достоверные изменения касались лишь показателей АД и ЧСС: через 12 недель общее снижение систолического давления составило 17,1 % и диастолического – 15,3%. Небиволол урежал ЧСС в среднем на 14,6 удара/мин. Весь дальнейший период наблюдения эти показатели сохранялись приблизительно на одинаковом уровне.

Изменения КСО, КДО и ФВ имели тенденцию к улучшению, наиболее выраженную к 12 месяцу лечения. Так, КСО снизился на 22,4%, КДО – на 13,5% и ФВ увеличилась на 33,8% (рис. 1).

Рис. 1. Динамика КСО, КДО, ФВ левого желудочка в процессе терапии небивололом

При применении небиволола наблюдалось положительное влияние на параметры ремоделирования левого желудочка (ЛЖ). Индексы диастолической и систолической сферичности ЛЖ снижались на 9,6 и 12,2%, соответственно, что свидетельствует об уменьшении степени эксцентрической гипертрофии. Наблюдалсь также тенденция к восстановлению нормального соотношения между циркулярным и меридиальным стрессом левого желудочка: исходно КСМС1/КСМС2 и КДМС1/КДМС2 были снижены на 15,02% и 10,8%. В результате терапии небивололом эти показатели увеличились на 6,6% и 8,3% (рис. 2). Благодаря этому важнейшему эффекту терапии разрывался порочный круг, при котором высокий миокардиальный стресс способствовал прогрессированию процесса дезадаптивного ремоделирования ЛЖ, который в свою очередь, приводил к дальнейшему возрастанию миокардиального стресса. Масса миокарда снижалась без значительного изменения толщины стенок ЛЖ, индекс миокарда ЛЖ снижался на 5,7%, индекс относительной толщины миокардиальной стенки h/r увеличивался на 3,8%.

Pиc. 2. Влияние небиволола на показатели миокардиального стресса

Анализ данных допплерографии показал, что у всех больных с СН кровоток в плевой артерии был исходно снижен, составляя Vmax 0,34+/-0,11 и V 0,30+/-0,08 м/с, в контрольной группе – соответственно, 0,74+/-0,16 и 0,57+/-0,11 м/с. Индекс Пурсела в контрольной группе был 0,65+/-0,12, в группе наблюдения – 0,96+/-0,11 (табл. 1). Через 12 месяцев наблюдения величина максимального и среднего кровотока в плечевой артерии составила 0,62+/-0,08 м/с и 0,56+/-0,10 м/с, соответственно (р<0,05). Индекс сосудистой резистентности снизился в 1,4 раза (р<0,05) при снижении общего периферического сопротивления сосудов на 21,7%.

Обращает на себя внимание зависимость кровотока в плечевой артерии от дозы небиволола: при дозе 2,5 мг максимальный кровоток увеличился на 78,1%, при дозе 5 мг – на 85,7%; средний кровоток, соответственно, увеличился на 79,3% и 87,1%. Индекс Пурсела снизился на 25,8% и 30,5% при дозе небиволола 2,5 и 5 мг/сут (табл. 1).

Таблица 1. Показатели кровотока в плечевой артерии на фоне терапии небивололом

Показатель	до лечения	через 6 месяцев	через 12 месяцев
В целом по группе (46 больных)
Vmax, м/с	0,34+/-0,08	0,57+/-0,09	0,62+/-0,08*
V, м/с	0,30+/-0,08	0,44+/-0,11	0,56+/-0,10*
Ri	0,96+/-0,11	0,79+/-0,09	0,70+/-0,09*
Доза небиволола 2,5 мг/сут (22 больных)
Vmax, м/с	0,32+/-0,09	0,54+/-0,08	0,57+/-0,08*
V, м/с	0,29+/-0,09	0,42+/-0,10	0,52+/-0,08*
Ri	0,97+/-0,09	0,83+/-0,09	0,72+/-0,08*
Доза небиволола 5 мг/сут (24 больных)
Vmax, м/с	0,35+/-0,10	0,61+/-0,11	0,65+/-0,09*
V, м/с	0,31+/-0,11	0,47+/-0,09	0,58+/-0,08*
Ri	0,95+/-0,11	0,76+/-0,10	0,66+/-0,09*

Примечание: * – р<0,05 – достоверность показателей по сравнению с исходом

После 4 недель терапии атенололом был продемонстрирован сопоставимый (с небивололом) гемодинамический эффект препарата на САД и ЧСС, которые снизились на 16,3% и 22,7%, соответственно. Однако, при применении Атенолола не наблюдалось практически никаких изменений кровотока в плечевой артерии (рис. 3). Некоторые изменения коснулись лишь индекса сосудистой резистентности: через 6 месяцев лечения он снизился на 5,7% и через 12 месяцев – на 10,2%, при этом общее сосудистое сопротивление вначале терапии повышалось на 10,6%, а далее возвращалось к исходному уровню. В совокупности эти данные указывают на то, что атенолол влияет на гемодинамические показатели, как все классические бета1-адренергические блокаторы, для которых характерно отрицательное инотропное действие, снижение работы левого желудочка и умеренное повышение периферического сосудистого сопротивления. Некоторое снижение индекса Пурсела под влиянием атенолола можно объяснить уменьшением силы кинетического стресса на сосудистую стенку. Четыре гемодинамических параметра определяют гемодинамический стресс: кровяное давление, скорость тока крови, ЧСС и размер сосуда. Под влиянием атенолола снижается САД, ЧСС и скорость тока крови, однако размер сосуда практически не меняется.

Рис. 3. Эффект небиволола и атенолола на максимальный кровоток в плечевой артерии (р<0,05)

Заключение

Циркулирующие цитокины при СН могут стимулировать синтез индуцибельной NOS2 в сосудистых и, особенно, в гладкомышечных клетках, увеличивая степень СН [9]. Об этом свидетельствует увеличение нитратов при СН.

Таким образом, регуляция секреции NO вносит изменения в сердечную недостаточность, но, вероятно, больше качественные, чем количественные.

Этот комплекс функционального ремоделирования с неподходящим перераспределением роли эндотелиальной NOS и индуцибельной NOS2, определяет трудности в интерпретации данных фармакологических исследований при застойной сердечной недостаточности. Имеются данные о кровоток-зависимом снижении ответа на ацетилхолин и прямые доноры NO и увеличение чувствительности к аргининовым антагонистам NO синтазы у этих больных [10, 11]. Эти результаты можно интерпретировать как функциональное перемещение секреции NO от специфической эндотелиальной продукции, в ответ на кровоток, к возможному повышению секреции вследствие декомпартментализации и нерегулируемого давления растяжения при СН. Эта декомпартментализация в продукции NO синтазы может определять не способность больных с СН справляться с физической нагрузкой. Использование стимуляторов эндотелиальной функции активирует эндотелиаль-ную NO синтазу [11]. И это, возможно, объясняет положительное действие небиволола – в частности, на сердечный выброс, и, в целом, на процессы ремоделирования и показатели миокардиального стресса у больных сердечной недостаточностью, несмотря на то, что классически для бета-блокаторов характерен обратный эффект [10, 11].

NO играет роль в регуляции распределения кровотока в ответ на метаболические расстройства. При сердечной недостаточности эндотелий не может корректно продуцировать NO в соответствии с метаболическими изменениями. Препараты, стимулирующие продукцию NO в эндотелии, могут восстанавливать эту его функцию [10].

Кардиоселективные бета-адреноблокаторы уменьшают системную сосудистую резистентность и увеличивают сердечный выброс у больных с СН. Эндотелий-зависимые эффекты бета-блокаторов включают: увеличение выработки вазодилятаторных простагландинов, облегчение выработки эндотелий-зависимых релаксирующих факторов за счет подавления выработки и/или действия циркулирующих катехоламинов и подавления выработки и/или действия Эндотелий-зависимых контрактирующих факторов за счет уменьшения гипоксии. Однако, ни один из используемых препаратов не может прямо воздействовать на эндотелий-зависимую релаксацию [12, 13].

Эндотелий-зависимые эффекты небиволола связаны не только с блокадой бета1-адренергических рецепторов, но и с увеличением выработки эндотелий-зависимого расслабляющего фактора NO, то есть с прямым воздействием на эндотелий сосудов. В предыдущих работах in vivo было показано, что вазодилагация сосудистого ложа плеча осуществляется через воздействие комплекса L-аргинин/NО [14]. Эндотелиальная дисфункция является одним из ранних признаков тяжелых форм сосудистой патологии и прямой эффект небиволола на сосудистый эндотелий в сочетании с кардиоселективной бета-блокирующей активностью может значительно улучшать органную перфузию и снижать летальность при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Литература:

1. Мареев В.Ю. Изменение стратегии лечения хронической сердечной недостаточности. Время бета-адреноблокаторов. Кардиология, 1998; 38: 4-12.
2. Cohn J.N. Drug therapy: the management of chronic heart failure. N. Engl. J. Med., 1996; 335: 490-498.
3. Ferrari R., Ceconi С., Curello S. et al. The neuroendocrine and sympathetic nervous system in congestive heart failure. Eur. Heart J., 1998; 19: SupplF: 45-51.
4. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота. Биохимия. 1998; 63: 992-1006.
5. Haynes W.G., Ferro C.E., Webb D.J. Physiologic role of endothelin in maintenance of vascular tone in humans. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995; 26: Suppl 3: 183-185.
6. Cooke J.P. The endotelium: a new target for therapy. Vase. Med. 2000; 5: 49-53.
7. Небилет (Небиволол): клиническая фармакология и международный опыт применения. Под редакцией Н.А. Мазура. М. 2000; 52.
8. Feigenbaum Н. Echocardiography. 5th Ed. Philadelphia. 1994: 695.
9. Sharma R., Coats A.J., Anker S.D. The role of inflammatory mediators in chronic heart failure: cytokines, nitric oxide, and endothlin-1. Int. J. Cardiol. 2000; 72: 175-186.
10. Michel J.B. Nitric Oxide and cardiovascularhomeostasis. Firenze: Menarini International, 1999: 31.
11. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю. Роль оксида азота в сердечно-сосудистой патологии: взгляд патофизиолога. Российский кардиологический журнал. 2000; 25: 55-63.
12. Goldstein М., Vincent J-L., De Smet J-M. Administration of nebivolol after coronary artery bypass in patients with altered left ventricular function. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993; 22: 253-258.
13. Marceau M., Lacourciere Y. Effects of nebivolol and atenolol on regional and systematic hemodynamics at rest and during exercise in hypertensive subjects. Am. J. Hypertens. 1998; 11: 993-2001.
14. Cockoft JR., Brett SC., Chen C.H.PL-H. Nebivolol vasodilates human foream vasculature: evidence for L-arginine/NO-dependent mechanism. J. Pharmacol. Exp. Therap. 1995; 274: 1067-1071.