Биотредин и глицин после инсульта

Цель обзора: представить сведения о возможности применения препарата Биотредин в практике невролога.

Основные положения. Дефицит пиридоксина (витамина В6) ассоциируется с такими неврологическими заболеваниями, как пиридоксинзависимая эпилепсия, синдром дефицита внимания (синдром гиперактивности), расстройства мозгового кровообращения вследствие гипергомоцистеинемии и пр. Приведены данные об эффективности коррекции метаболических расстройств экзогенным введением витаминов группы В. Рассматриваются сведения о применении отечественного препарата Биотредин при некоторых заболеваниях нервной системы. Авторы дают рекомендации по использованию данного препарата в клинической практике.  

Заключение. Биотредин является перспективным лекарственным средством, применение которого целесообразно у пациентов с различными заболеваниями ЦНС.

Ключевые слова: пиридоксин, треонин, эпилепсия, инсульт, лечение, Биотредин.

         Cостояние нервной системы в значительной степени зависит от своевременного поступления в организм не только субстратов энергетического окисления, но и целого ряда веществ, принимающих непосредственное участие в многочисленных сложных биохимических процессах, которые обеспечивают нормальное функционирование нейронов и клеток глии. Для правильной работы ферментных систем, направленной на сохранение структурной целостности самой клетки и ее органелл, на выработку достаточного количества нейротрансмиттеров и поддержание деятельности синапсов, нужна достаточная концентрация в ткани мозга витаминов, аминокислот, белков и других нутриентов.

         Эти биологически активные вещества принимают участие в сложнейших процессах формирования, вызревания и функционирования нервной ткани, в реализации процессов нейропластичности, приобретении новых навыков и компенсации нарушенных функций [2]. Недостаток их в организме, нарушение всасывания в ЖКТ, генетически обусловленные расстройства их синтеза или утилизации способны привести к тяжелым структурным и функциональным изменениям нервной системы [16]. Однако возможны медикаментозная или диетическая коррекция такого рода расстройств, восстановление или компенсация нарушенных вследствие заболевания функций.

         Нормальную деятельность нервной системы обеспечивают аминокислоты и витамины. Большинство из них не синтезируется в организме и должно поступать извне [7]. Одной из таких незаменимых аминокислот является треонин. Треонин тесно связан с обменом белков в организме, он участвует в образовании белков мышечной ткани, в поддержании адекватного протеинового баланса. Кроме того, треонин оказывает положительное воздействие на состояние печени, сердечно-сосудистой и иммунной систем. Вследствие активного участия в белковом синтезе он способствует укреплению костной ткани. Один из его важных метаболических эффектов — участие в катаболизме жиров и жирных кислот и их включении в последующие метаболические процессы.

         Поступая в клетку, треонин включается в образование аминокислот глицина и серина, которые также участвуют в белковом синтезе, улучшая структуру мышечной ткани, в том числе миокарда. Треонин — необходимый компонент синтеза коллагена, эластина, разнообразных антител. Считается, что он обладает способностью снижать непереносимость глютена, содержащегося в зернах пшеницы.

          В формировании и функционировании головного мозга человека исключительную роль играет серин-треонинкиназа, которая обеспечивает восприятие многих воздействий на нейрон и трансформацию внешних сигналов в стимулы, обеспечивающие процессы развития нервной ткани и нейродегенерации [19]. Треонин имеет большое значение в функционировании ряда нейротрансмиттерных систем, в частности рецепторов глутамата, в ЦНС [17]. Установлено, что кальмодулинзависимая протеинкиназа 11 взаимодействует с метаботропным рецептором глутамата в условиях фосфорилирования именно треонина [12]. Имеются также данные, позволяющие предполагать тесную связь серин-треонинкиназы и реализации деятельности других важных для функционирования головного мозга нейротрансмиттеров — каннабиноидов, серотонина, μ-опиоидов [6, 16].

         Считается, что именно благодаря серин-треонинкиназе осуществляется воздействие на нервную ткань широкого спектра таких ростовых факторов, как инсулиноподобный, мозговой нейротрофический фактор и некоторые другие [21]. В силу своих метаболических эффектов треонин опосредованно (через синтез целого ряда соединений, принимающих участие в функционировании ЦНС, в частности в регуляции обмена нервных импульсов между нейронами) влияет на процессы консолидации памяти, усвоения информации. Он обладает и антидепрессивным действием.

         Значительная часть треонина метаболизируется непосредственно после поступления в организм. Так, при сублингвальном применении треонин и витамин В6 быстро всасываются и поступают в нейроны мозга. При содействии пиридоксина гидрохлорида треонин участвует в последовательности химических реакций, вследствие которых образуется аминокислота глицин. Восполнение пула глицина в головном мозге усиливает процессы активного внутреннего торможения без подавления функциональной активности нейронов.

         Благодаря разнообразным метаболическим эффектам витаминов группы В, в том числе реализующимся в ткани центральной и периферической нервной системы, их препараты широко применяют в клинической практике. Результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют об их важной роли в различных биохимических реакциях в нейронах и клетках глии. Пиридоксин (витамин В6) в качестве кофермента участвует в реакциях декарбоксилирования и трансаминирования аминокислот в различных тканях, в том числе в периферической нервной системе [9].

         Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что витамины группы В, в частности пиридоксин, вовлечены в разнообразные метаболические процессы, протекающие в нервной ткани. Во многих случаях их введение в организм способствует нормализации обмена веществ, оказывает стимулирующее влияние на протекание в нервной ткани репаративных процессов в условиях повреждения, например способствует восстановлению проведения импульса по поврежденным нервным волокнам [5, 11]. В клинических условиях продемонстрирована эффективность пиридоксина у пациентов с различными формами поражения периферической нервной системы (с полинейропатиями различного генеза, спондилогенными дорсопатиями, дискогенными радикулопатиями).

         В последние годы получены сведения о том, что дефицит в организме пиридоксина, нарушения его метаболизма различного генеза связаны не только с поражением периферической нервной системы, но и с некоторыми заболеваниями головного мозга. Так, результаты ряда исследований дают веские основания полагать, что дефицит пиридоксина может быть одной из причин синдрома дефицита внимания и гиперактивности [8].

         Указанное предположение получило клиническое подтверждение: согласно результатам исследования, суточная экскреция с мочой продуктов метаболизма пиридоксина тесно связана с обменом моноаминов. Это представляется исключительно важным, так как в соответствии с современными взглядами именно нарушения адренергической нейротрансмиссии лежат в основе формирования синдрома дефицита внимания и гиперактивности[14]. Более того, получены данные о том, что длительное (на протяжении нескольких лет) систематическое применение пиридоксина способствует смягчению течения заболевания.

         Аналогичные сведения имеются и в отношении пиридоксинзависимой эпилепсии [13, 15]. Продемонстрировано, что имеющиеся у отдельных людей особенности обмена веществ приводят к повышенной чувствительности организма к дефициту пиридоксина и это может проявляться повторяющимися эпилептическими приступами.

         Сходным образом сложные и разнообразные метаболические последствия дефицита пиридоксина в организме вследствие нарушения адекватного синтеза нейротрансмиттеров, изменения чувствительности к ним рецепторов и пр. способны приводить к когнитивным нарушениям [18]. Нарушения витаминного обмена могут обусловливать прогрессирующие когнитивные расстройства как за счет нарастающего сосудистого поражения мозга, так и по механизму накопления в ткани мозга β-амилоида [10]. Установлено, что систематическое введение в организм пиридоксина замедляет накопление β-амилоида в нейронах.

         Учитывая во многом синергетическое действие пиридоксина и треонина на мозговую ткань, их совместное участие в широком спектре метаболических процессов, представляется вполне обоснованным одновременное применение. Важно также, что процессы метаболизма этих веществ тесно связаны между собой, о чем свидетельствуют результаты экспериментальных исследований [20]. Есть данные о том, что треонин в присутствии пиридоксина (витамина В6) распадается на аминокислоту глицин и ацетальдегид, стимулирующие процессы торможения и окислительно-восстановительные реакции, процессы дыхания и синтеза АТФ. Указанный факт подтверждает целесообразность их совместного применения.

         В настоящее время в Российской Федерации зарегистрирован лекарственный препарат Биотредин. Препарат содержит 100 мг треонина и 5 мг витамина В6. Выпускается в виде таблеток для подъязычного применения. Треонин при участии пиридоксина распадается на аминокислоту глицин и ацетальдегид (АсА). Дальнейшие превращения АсА и глицина происходят независимо. Важным аспектом метаболизма АсА является его превращение в Ацетил-СоА, являющийся субстратом цикла трикарбоновых кислот. Таким образом, увеличение концентрации АсА способствует активации работы цикла Кребса и образованию АТФ. Глицин, в свою очередь, активизирует работу дыхательной цепи митохондрий, улучшает биоэнергетику клеток и совместно с АсА участвует во многих метаболических процессах.

         Подъязычное применение комбинации треонина и пиридоксина обеспечивает быстрое и эффективное воздействие на ЦНС. Свойство Биотредина повышать процессы активного внутреннего торможения и одновременно функциональную деятельность клеток обуславливает фармакологические эффекты препарата:

         • усиление концентрации внимания и повышение умственной работоспособности;

         •     усиление волевого посыла для выполнения задания;

         • уменьшение психоэмоционального напряжения, улучшение настроения;

         •    улучшение краткосрочной и долгосрочной памяти;

         • снижение патологического влечения к алкоголю и явлений токсикомании.

         При хроническом алкоголизме за счет избыточного поступления этанола в организме образуется и избыточное количество АсА, которое постоянно поддерживается на определенном уровне за счет частого употребления алкоголя. Организм перестает вырабатывать АсА, и, если не употреблять алкоголь, то происходит своеобразная ломка, потому что в норме АсА постоянно присутствует в крови в количестве 0,19 нмоль. Отсутствием эндогенного АсА объясняется синдром похмелья (головная боль, чувство разбитости во всем теле и т. д., когда не хочется жить). Биотредин восполняет эту нехватку АсА, и синдром похмелья не так жесток. Поэтому Биотредин назначают лицам, злоупотребляющим алкоголем; при актуализации патологического влечения к алкоголю, в особенности сочетающегося с аффективными (раздражительностью, сниженным настроением, внутренним дискомфортом), сенсорными (чувством голода) и идеаторными (“мыслями об алкоголе”) расстройствами; при абстинентном синдроме, обусловленном резкой отменой потребления алкоголя; для поддержания ремиссии у пациентов, отказавшихся от его употребления [1].

         Вместе с тем изучают возможности использования метаболических эффектов препарата и при других заболеваниях ЦНС. Так, проведено исследование, посвященное применению Биотредина в сочетании с Лимонтаром (лимонная кислота + янтарная кислота) и глицином у пациентов с острым ишемическим инсультом [3]. Его результаты свидетельствуют, что комплексная терапия данными препаратами в сочетании с базисным лечением приводит к увеличению числа выживших пациентов и к уменьшению выраженности очагового неврологического дефицита. Авторы отметили, что в первую очередь восстанавливаются двигательные функции, причем положительный эффект наблюдается даже у пациентов, госпитализированных в тяжелом состоянии. Прирост двигательной активности относительно исходного уровня был статистически значимым.

         Отмечено, что положительный эффект комбинированной терапии наблюдается не только у взрослых, но и у детей. Так, применение комплекса метаболических препаратов, в том числе Биотредина, облегчало переживание новорожденными ишемии и гипоксии головного мозга [4]. По мере взросления дети не отставали в своем развитии от сверстников, несмотря на перенесенное повреждение головного мозга. Отличия от детей из контрольной группы, не получавших комбинированное лечение, были статистически значимыми.

         Принимая во внимание, что дефицит пиридоксина в организме может быть ассоциирован с рядом неврологических заболеваний, представляет несомненный интерес возможность применения Биотредина у пациентов с пиридоксинзависимой эпилепсией, целым рядом когнитивных расстройств в рамках нейродегенеративных заболеваний и пр. Возможно назначение Биотредина больным гомоцистеинемией с целью профилактики острого ишемического инсульта и хронических расстройств мозгового кровообращения.

         Как свидетельствует клиническая практика, Биотредин хорошо переносится пациентами. Зарегистрированные побочные эффекты — редко возникающие головокружение, повышенное потоотделение, аллергические реакции (непереносимость витамина В6).

         Противопоказаниями к применению Биотредина являются алкогольное опьянение, одновременный прием лекарственных средств, угнетающих функциональную активность ЦНС (анксиолитиков, антипсихотиков, антидепрессантов, снотворных препаратов и пр.), а также повышенная чувствительность к витамину В6. Применение препарата не противопоказано беременным и кормящим грудью женщинам.

         Биотредин выпускают в форме сублингвальных таблеток для рассасывания. Перед приемом их можно измельчить. Режим дозирования — по 1 таблетке 2–3 раза в день в течение 3–10 дней. При необходимости курс повторяют 3–4 раза в год и более. Пациентам, злоупотребляющим алкоголем, назначают 1–3 таблетки 2–3 раза в день в течение 4–5 дней. При необходимости курс повторяют 5–10 раз в год. В случае купирования алкогольного абстинентного синдрома: в первые сутки — по 1–4 таблетки 3–4 раза (суточная доза — 3–16 таблеток); на вторые сутки и далее — по 1–2 таблетки 2–3 раза в день (суточная доза — 3–6 таблеток) в течение 21–28 дней. Курс может быть сокращен до 10–14 дней.

         В период ремиссии для выявления скрытого влечения к алкоголю принимают 2–3 таблетки Биотредина натощак. Появление в течение 10–20 минут легкого головокружения, успокаивающего эффекта, покраснения лица, потоотделения свидетельствует о наличии скрытого влечения к алкоголю. В таком случае рекомендуется 5–10-дневный курс Биотреди-на: 1–2 таблетки 2–3 раза в день вместе с глицином (100 мг сублингвально за 10–15 минут до приема Биотредина) [1]. 

Заключение

Представленные данные позволяют рассматривать Биотредин в качестве препарата, обладающего значительными перспективами применения при разнообразных заболеваниях ЦНС.  

 ЛИТЕРАТУРА

 1. Государственный реестр лекарственных средств. Биотредин. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/

 2. Гусев Е. И., Камчатнов П. Р. Пластичность головного мозга в норме и патологии // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2004. Т. 104. № 2. С. 73–80.

3. Гусев Е. И., Комиссарова И. А., Алферова В. В., Нарциссов Я. Р. Опыт применения метаболитного комплекса препаратов Глицин, Биотредин, Лимонтар в терапии ишемического инсульта // Terra Medica. 2001. № 4. С. 37–38.

4. Джумагазиев А. А., Белопасов В. В., Рахимова Л. Р. Применение метаболитов у детей с перинатальными гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС // VII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 2000. С. 346.

5. Caram-Salas N. L., Reyes-García G., Medina-Santillán R., GranadosSoto V. Thiamine and cyanocobalamin relieve neuropathic pain in rats: synergy with dexamethasone // Pharmacology. 2006. Vol. 77. N 2. P. 53–62.

6. Carroll M., Warren O., Fan X., Sossin W. S. 5-HT stimulates eEF2 dephosphorylation in a rapamycin-sensitive manner in Aplysia neurites // J. Neurochem. 2004. Vol. 90. N 6. P. 1464–1476.

7. Cooper J. Nutrition and the brain: what advice should we give? // Neurobiol. Aging. 2014. Vol. 35. Suppl. 2. P. S79–83.

8. Dolina S., Margalit D., Malitsky S., Rabinkov A. Attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) as a pyridoxine-dependent condition: urinary diagnostic biomarkers // Med. Hypotheses. 2014. Vol. 82. N 1. P. 111–116.

9. Hankey G., Ford A., Yi Q., Eikelboom J. W. et al. Effect of B vitamins and lowering homocysteine on cognitive impairment in patients with previous stroke or transient ischemic attack: a prespecified secondary analysis of a randomized, placebo-controlled trial and meta-analysis // Stroke. 2013. Vol. 44. N 8. P. 2232–2239.

10. Hashim A., Wang L., Juneja K., Ye Y. et al. Vitamin B6s inhibit oxidative stress caused by Alzheimer’s disease-related Cu(II)-βamyloid complexes-cooperative action of phospho-moiety // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011. Vol. 21. N 21. P. 6430–6432.

11. Kuwabara S., Nakazawa R., Azuma N., Suzuki M. et al. Intravenous methylcobalamin treatment for uremic and diabetic neuropathy in chronic hemodialysis patients // Intern. Med. 1999. Vol. 38. N 6. P. 472–475.

12. Mao L., Jin D., Xue B., Chu X. et al. Phosphorylation and regulation of glutamate receptors by CaMKII // Sheng Li Xue Bao. 2014. Vol. 66. N 3. P. 365–372.

13. Oliveira R., Pereira C., Rodrigues F., Alfaite C. et al. Pyridoxinedependent epilepsy due to antiquitin deficiency: achieving a favourable outcome // Epileptic Disord. 2013. Vol. 15. N 4. P. 400–406.

14. Pangilinan P. H., Giacoletti-Argento A., Shellhaas R., Hurvitz E. A. et al. Neuropharmacology in pediatric brain injury: a review // PMR. 2010. Vol. 2. N 12. P. 1127–1140.

15. Plecko B., Paul K., Mills P., Clayton P. et al. Pyridoxine responsiveness in novel mutations of the PNPO gene // Neurology. 2014. Vol. 82. N 16. P. 1425–1433.

16. Puighermanal E., Marsicano G., Busquets-Garcia A., Lutz B. et al. Cannabinoid modulation of hippocampal long-term memory is mediated by mTOR signaling // Nat. Neurosci. 2009. Vol. 12. N 9. P. 1152–1158 .

17. Rehberg K., Kliche S., Madencioglu D. A., Thiere M. et al. The serine/ threonine kinase Ndr2 controls integrin trafficking and integrindependent neurite growth // J. Neurosci. 2014. Vol. 34. N 15. P. 5342–5354.

18. Richard E., Kuiper R., Dijkgraaf M. G., Van Gool W. A. Vascular care in patients with Alzheimer’s disease with cerebrovascular lesions — a randomized clinical trial // J. Am. Geriatr. Soc. 2009. Vol. 57. N 5. P. 797–805.

19. Takei N., Nawa H. mTOR signaling and its roles in normal and abnormal brain development // Front. Mol. Neurosci. 2014. N 7. P. 28–33.

20. Tazoe M., Ichikawa K., Hoshino T. Biosynthesis of vitamin B6 in Rhizobium: in vitro synthesis of pyridoxine from 1-deoxy-D-xylulose and 4-hydroxy-L-threonine // Biosci. Biotechnol. Biochem. 2002. Vol. 66. N 4. P. 934–936.

21. Yao J. J., Sun J., Zhao Q. R., Wang C. Y. et al. Neuregulin-1/ErbB4 signaling regulates Kv4.2-mediated transient outward K+ current through the Akt/mTOR pathway // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2013. Vol. 305. N 2. P. C197–206. n