Арутюнов хроническая сердечная недостаточность

Поражение тубулоинтерстициальной ткани и натрийурез
При поражении ТИТ нарушается процесс реабсорбции. Происходит задержка Na+, что становится одним из ведущих патологических процессов в прогрессировании ХСН, т.к. развивается задолго до значимого снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ).
У здорового человека экскреция Na+ с мочой прямо пропорциональна количеству Na+ в организме, в результате чего его количество колеблется незначительно, хотя поступление в организм может колебаться в значительных пределах. Так как Na+ фильтруется в клубочке и реабсорбируется, но не секретируется в канальцах, то количество экскретируемого Na+ во вторичной моче может определяться только клубочковой фильтрацией и канальцевой реабсорбцией. Сегодня считается, что:
а) реабсорбция Na+ более важна, чем скорость клубочковой фильтрации;
б) регуляция экскреции Nа+ зависит от величины среднего АД;
в) существует прямая зависимость между уровнем Na+ в организме, объемом внеклеточной жидкости и плазмы и средним АД.
Поскольку Na+ является веществом, преимущественно растворенным во внеклеточной жидкости, то можно заметить, что динамика содержания общего Na+ в организме сопровождается такими же изменениями его содержания во внеклеточной жидкости. Так как Na+ составляет ≈ 90% всех осмотически активных веществ внеклеточной жидкости, то объем плазмы меняется, так же как и количество Na+ в организме. Таким образом, задержка Na+ в организме, характерная для всех больных с ХСН, даже при сохраненной СКФ, подразумевает увеличенный объем плазмы, т.е. перегрузку объемом. Кроме того, уровень реабсорбции Na+ и Cl– в macula densa играет эволюционно ведущую роль в регуляции синтеза ренина. Увеличение реабсорбции Na+ и Cl– генерирует рост синтеза и секреции аденозина и вызывает торможение высвобождения ренина. Рост уровня ренина и А–II приобретает патологическое значение, приводя к снижению почечного кровотока и задержке Na+ и Н2О в организме [2]. Важно помнить, что именно нарушение реабсорбции более значимо, поскольку она отражает стойкое поражение ТИТ, в то время как СКФ – более лабильный маркер.
Применение петлевых диуретиков может либо улучшить, либо, наоборот, усугубить поражение ТИТ, поскольку этот класс препаратов значительно видоизменяет кривую натрийуреза. Для достижения натрийуретического эффекта необходимо точное дозирование и осторожное титрование дозы мочегонного препарата. Это становится особенно важным у пациентов с уже существующей патологией почек. Кроме того, при выборе конкретного петлевого диуретика необходимо помнить о внутриклассовом различии препаратов – по периоду полувыведения, влиянию на показатели центральной гемодинамики, плейотропным эффектам. Поэтому выбор диуретика стратегически важен при лечении пациентов с ХСН.
Натрийурез и диуретики
Поскольку большинство диуретиков являются органическими кислотами или основаниями, в значительной степени связанными с белками, они активно секретируются в просвет проксимальных канальцев, где достигают точки приложения. Период полувыведения определяет продолжительность действия и режим дозирования.
При назначении петлевого диуретика с коротким периодом полувыведения наблюдается пикообразный натрийурез, а затем значительный последозовый антинатрийуретический период, связанный со снижением концентрации препарата в сыворотке крови. Пикообразный натрийурез приводит к острому поражению канальцев большим количеством натрия [3], причем эти изменения необратимы при быстром и избыточном выведении натрия [4]. Рикошетная ретенция натрия в свою очередь приводит к снижению общей эффективности диуретика и сохранению симптомов сердечной недостаточности, а также требует повторного введения препарата. Кроме того, избыточное количество натрия откладывается в стенках сосудов, меняя их эластические свойства, вследствие чего меняются важнейшие параметры центральной гемодинамики (центральное артериальное давление, скорость пульсовой волны, индекс аугментации) и ухудшается прогноз пациента.
С точки зрения клинической фармакологии влияние диуретиков на натрийурез должно оцениваться в сравнительных плацебо–контролируемых исследованиях по 24–часовому натрийурезу после приема 1 пероральной дозы диуретика здоровыми добровольцами, потребляющими примерно одинаковое количество хлорида натрия в течение 2–3 нед.
В исследовании A.J. Reyes [5] изучал 30 вариантов дозирования диуретиков. 2 дозировки петлевых диуретиков (музолимин 20 мг и торасемид 2,5 мг) были оценены как недиуретические. Большинство других изученных дозировок петлевых диуретиков (например, фуросемид 40 мг и торасемид 5 и 10 мг) по суммарному 24–часовому натрийурезу оказались менее эффективными, чем большинство диуретиков, воздействующих на начальные отделы дистальных канальцев (например, гидрохлоротиазид 25 и 50 мг, ксипамид 10, 20 и 40 мг). Одинаковым эффектом обладали гидрохлоротиазид 25 мг и фуросемид 80 мг. Наличие антинатрийуретического периода между 6 и 24 часом при применении петлевых диуретиков делает большинство дозировок этих препаратов даже менее эффективными, чем тиазидные диуретики. Фуросемид 80 мг и торасемид 20 мг оказались единственными петлевыми диуретиками, которые повысили 24–часовой натрийурез более чем на 60%.
Было показано, что натрийурез после однократного приема петлевого диуретика длился лишь несколько часов, а через 5–6 ч экскреция натрия с мочой приближалась к уровню, сопоставимому с плацебо! То есть с 6 по 24 час даже торасемид неэффективен, а кумулятивный его натрийурез сопоставим с гидрохлоротиазидом именно за счет наличия антинатрийуретического периода. Решением этой проблемы может быть применение пролонгированных форм петлевых диуретиков.
Пролонгированный торасемид
(торасемид–PR, Бритомар)
За счет увеличения периода полувыведения можно избежать феномена повышенной постдиуретической реабсорбции натрия. Отсутствие быстрого увеличения объема выделяемой мочи не вызывает резкого изменения объема циркулирующей крови (ОЦК), а значит не потенцирует избыточный синтез А–II и норадреналина, которые приводят к снижению СКФ и ухудшению почечной функции. На сегодняшний день доступен лишь один петлевой диуретик с пролонгированным действием – Бритомар. Чтобы доказать его преимущество по фармакокинетическим параметрам в сравнении с торасемидом со стандартным высвобождением (IR), были проведены специальные исследования.
Главной целью исследования M.J. Barbanoj и соавт. [6] явилась сравнительная оценка биодоступности и биоэквивалентности торасемида–PR и торасемида–IR. Кроме того, оценивались фармакокинетика и фармакодинамика обоих препаратов. Сравнивались 2 дозы торасемида–PR с аналогичными дозировками торасемида–IR. В данном рандомизированном исследовании приняли участие 20 здоровых волонтеров (2 группы, 10 человек в каждой). Концентрация торасемида в плазме крови измерялась с помощью высокочувствительной спектрометрии. Параметры биоэквивалентности в плазме крови были следующими: в группе 5 мг – площадь под кривой концентрация–время от момента t=0 до последней измеримой концентрации (время t) (AUC(0–t)) составила 1,03 (90% доверительный интервал (ДИ) 0,91–1,17) и Cmax составила 0,82 (90% ДИ: 0,68–0,98). В группе 10 мг AUC(0–t) составила 1,07 (90% ДИ 0,99–1,14) и Cmax 0,68 (90% ДИ 0,60–0,78). Торасемид–PR показал достоверно более длительное tmax в сравнении с торасемидом–IR. Количество торасемида, выявленного в моче через 24 ч после введения, было выше в группе торасемид–PR при обеих дозировках. Объем мочи и экскреция электролитов с мочой были ниже в группе торасемид–PR в течение первого часа после приема. Однако натрийурез в этой группе был достоверно больше. Таким образом, несмотря на то, что обе формы показали сходное системное распределение (AUC), у торасемида–PR был меньший уровень абсорбции (меньшее C(max) и удлиненный t(max)).
Для оценки фармакокинетического профиля при повторном введении торасемида–PR в сравнении с торасемидом–IR та же группа авторов провели исследование, в котором образцы крови забирались на 1–й день (однократное введение) и на 4–й день (повторное введение). Параметры биоэквивалентности были следующими: в 1–й день – AUCt = 1,07 (90% ДИ 1,02–1,1), Cmax= 0,69 (90% ДИ 0,67–0,73); на 4–й день AUC = 1,02 (90% ДИ 0,98–1,05), Cmax = 0,62 (90% ДИ 0,55–0,70). У торасемида–PR tmax был длиннее, кроме того, выявлено достоверно более незначительное колебание концентрации препарата в плазме крови. При анализе образцов мочи выявлено, что в группе торасемида–PR был меньший объем мочи в первые часы после введения. Эпизоды острых позывов к мочеиспусканию появлялись позднее и были субъективно менее интенсивными [7].
По результатам нашего пилотного исследования, в сравнении с торасемидом–IR на фоне приема Бритомара наблюдался плавный, а не пикообразный натрийурез, что препятствует прогрессирующему повреждению ТИТ и нарастанию хронической почечной недостаточности, не приводит к последующей ретенции натрия, а поэтому ведет к улучшению показателей центральной гемодинамики – снижению ЦАД и индекса аугментации [Г.П. Арутюнов, Л.Г. Оганезова // ЖСН.– 2012.– №3, в печати].
Помимо положительного влияния на натрийурез, важны и плейотропные свойства торасемида.
К плейотропным свойствам торасемида относят способность данного препарата ингибировать синтез и депозицию коллагена 1 типа в миокарде у пациентов с ХСН. Кроме того, в отличие от пациентов, получающих фуросемид, у пациентов в группе торасемида снижается концентрация в сыворотке крови C–терминального пропептида проколлагена 1 типа, биохимического маркера миокардиального фиброза [8]. Помимо этого, отмечаются антиальдостероновые и вазодилатирующие свойства препарата, и это единственный петлевой диуретик, для которого было доказано снижение высокого АД даже при использовании маленькой дозировки [9]. Торасемид снижает смертность, а также частоту и продолжительность госпитализаций по поводу ХСН. Он также приводит к повышению переносимости физической нагрузки, улучшает функциональный класс ХСН (по NYHA) и качество жизни пациентов. В исследовании TORIC среди 1377 пациентов с ХСН торасемид привел к достоверному снижению сердечно–сосудистой смертности в сравнении с фуросемидом [10].
Таким образом, торасемид доказал эффективное воздействие на конечные точки при ХСН и благоприятные плейотропные эффекты. Появление торасемида замедленного высвобождения крайне важно для клинической практики, поскольку при сходном системном распределении у данного препарата достоверно более медленное всасывание и меньшее колебание концентрации в плазме крови, более выраженный и равномерный натрийуретический эффект. Для создания торасемида–PR были проведены специальные исследования in vitro для разработки оптимального состава препарата [11]. Пролонгированное действие достигнуто путем добавления в состав натурального гидрофильного полимера – гуаровой камеди, которая в последнее время широко используется для контроля высвобождения вещества из твердой фазы.

Литература
1. Арутюнов Г.П., Оганезова Л.Г. Тубулоинтерстициальный аппарат почки и его поражение при артериальной гипертензии // Клиническая нефрология. – 2011.– № 1. – С. 52–57.
2. Арутюнов Г.П., Оганезова Л.Г. Экспресс–метод диагностики поражения тубулоинтерстициальной ткани почек при ХСН // ЖСН.– 2011.– Т. 12, №1 (63). – С. 47–49.
3. Roson M.I., Cavallero S. et al. Acute sodium overload produces renal tubulointerstitial inflammation in normal rats // Kidney International.– 2006.– Vol. 70.– P. 1439–1447.
4. Elzinga L.W., Rosen S. et al. Dissociation of glomerular filtration rate from tubulointerstitial fibrosis in experimental chronic cyclosporine nephropathy: role of sodium intake // J. Am. Soc. Nephrol. – 1993.– Vol. 4(2).– P.214–221.
5. Reyes A.J. Effects of diuretics on renal excretory function // Eur. Heart J. – 1992. – Vol. 13 (Suppl G). – P.15–21.
6. Barbanoj M.J., Ballester M.R. et al. A bioavailability/bioequivalence and pharmacokinetic study of two oral doses of torasemide (5 and 10 mg): prolonged–release versus the conventional formulation // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. – 2009. – Vol. 36(5–6).– P.469–477. Epub 2008 Oct 8.
7. Barbanoja M.J., Ballestera M.R. et al. Comparison of repeated–dose pharmacokinetics of prolonged–release and immediate–release torasemide formulations in healthy young volunteers // Fundamental & Clinical Pharmacology. – 2009.– Vol. 23. – P. 115–125.
8. Diez J., Coca A., de Teresa E. et al. TORAFIC study protocol: torasemide prolonged release versus furosemide in patients with chronic heart failure // Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. – 2009.– Vol. 7(8).– P.897–904.
9. Alex Roca–Cusachs, Joaquin Aracil–Vilar et al. Clinical Effects of Torasemide Prolonged Release in Mild–to–Moderate Hypertension: A Randomized Noninferiority Trial Versus Torasemide Immediate Release // Cardiovasc. Therapeutics. –2008. – Vol. 26.
10. Acuna C. Update: prolonged–release torasemide // Drugs Today (Barc). – 2010.– Vol. 46 (Suppl E). – P.1–15.
11. Kale V. V., Lohiya G. K. et al. Optimization of compressed guar gum based matrix system: influence of formulation on change of drug(s) release rate // International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research. –2010.– Vol. 3, Issue 1.