Журнал инсульт головного мозга

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в фундаментальных и прикладных исследованиях в области сосудистой патологии головного мозга, острый инсульт (ОИ) остается важнейшей медико-социальной проблемой во всех экономически развитых странах мира. В связи с увеличением числа пожилых людей в общей популяции ОИ выдвигается на одно из первых мест среди основных причин летальности. В России летальность, связанная с ОИ, достигает 35%, увеличиваясь почти на 15% к концу 1-го года заболевания. Инвалидизация после ОИ занимает 1-е место среди всех возможных причин утраты трудоспособности, к прежней работе возвращаются лишь около 20% лиц, перенесших инсульт.

В связи с тем, что ишемический ОИ (ОИИ) развивается в 4 раза чаще, чем геморрагический, приоритетным направлением исследований в ангионеврологии является изучение проблем защиты мозга от ишемии и уменьшения величины инфаркта. Однако в реальной клинической практике до сих пор нет единого мнения касательно эффективности лекарственной терапии при ОИИ. Нередко возможности лечения рассматриваются с долей терапевтического нигилизма, когда развитие ОИИ расценивается как неизбежный финал предшествующего сосудистого заболевания — ситуации, в которой терапевтические усилия оказываются тщетными. Существует и противоположная точка зрения, выражением которой является полипрагмазия, когда больному с ОИИ без достаточных оснований назначаются все доступные на данный момент лекарственные препараты, не учитывая особенностей заболевания у конкретного пациента.

Современные принципы лечения ОИИ базируются на концепции гетерогенности причин его возникновения. ОИИ является следствием многочисленных, различных по характеру патологических состояний. Общими для ОИИ являются лишь территория и структуры мозга, в которых развертываются финальные деструктивные процессы, тогда как патогенез их различен. Уточнение патогенеза заболевания приобрело решающее значение для клинической практики [1]. Так, при атеротромботическом варианте ОИИ инфаркт мозга вызывается увеличением размеров атеросклеротической бляшки, на которую наслаиваются тромботические массы, что приводит или к немедленной окклюзии сосуда, или к развитию гемодинамически значимого стеноза. Окклюзия мозговой артерии наблюдается и при кардиоэмболическом варианте ОИИ. В качестве эмбола могут выступать не только тромбы, ассоциированные с атеросклеротической бляшкой, но и их фрагменты. Зачастую их источником являются полости сердца и его измененные клапаны. В развитии гемодинамического варианта ОИИ значительная роль принадлежит не только изменениям магистральных артерий головы и интракраниальных артерий, но и факторам, опосредованно влияющим на мозговой кровоток, вызывающим нестабильность системной гемодинамики и последующую мозговую перфузию. Частой причиной ОИИ являются изменения интрацеребральных артерий вследствие артериальной гипертензии: плазморрагии, фибриноидный некроз, гиалиноз. Иногда самостоятельное значение в развитии ОИИ приобретают изменения гемостаза, коагулопатии.

Согласно современным представлениям, ОИИ следует рассматривать не как одномоментное событие, а в качестве события, развившегося во времени и пространстве, с эволюцией очаговой ишемии мозга от незначительных функциональных изменений до некроза. В связи с этим получила развитие концепция «терапевтического окна» — периода времени, следующего за возникновением инсульта, в течение которого проводимое лечение может уменьшить степень структурных изменений мозга и улучшить прогноз. Основной мишенью воздействия служит остающаяся жизнеспособной в области ишемии ткань мозга, так называемая область «ишемической полутени». Ее существование обусловлено неравномерным уменьшением мозгового кровотока в ишемическом очаге. При определенном уровне снижения мозгового кровотока достигается его критический порог, когда подавляется возможность нейронов воспроизводить электрический импульс, т. е. функционирование клетки прекращается. При продолжающемся снижении кровотока достигается следующий порог, когда уже начинает нарушаться целостность нейронов.

С помощью радиоизотопных методов изучения мозгового кровотока установлено, что вокруг инфаркта («тень») существует область («полутень»), в пределах которой нейроны сохранны, но не функционируют, так как объемный мозговой кровоток достаточен для поддержания жизнедеятельности, но не обеспечивает их нормального функционирования [2]. Большинство исследователей, опираясь на результаты визуализационных исследований, ограничивают рамки «терапевтического окна» 4,5—6 ч. Следует подчеркнуть, что понимание «терапевтического окна» как динамического процесса не ограничивает сроки вмешательства столь категорично [3]. Лечение основано на уточнении причины развития ОИИ и максимально раннем его начале.

Основными и первостепенными принципами лечения ОИИ являются быстрое распознавание признаков начала заболевания, его симптомов, предельно ранняя госпитализация больного в специализированное неврологическое учреждение с блоком интенсивной терапии, где возможно проведение комплекса диагностических мероприятий и патогенетически обоснованного лечения, в том числе и хирургического, реабилитации и вторичной профилактики инсульта [4]. Выбор оптимального метода лечения зависит от времени, прошедшего от начала заболевания до момента, когда началась его активная терапия.

Основными задачами при лечении больного с ОИИ являются восстановление нарушенного мозгового кровотока и предотвращение распространения некроза нейронов и других элементов ткани мозга. В повседневной клинической практике решение этих задач тесно связано друг с другом и проводится параллельно. Чрезвычайная чувствительность мозга к гипоксии и гипогликемии определяют первостепенную важность восстановления кровотока, причем, чем в более ранние сроки от начала заболевания больной оказывается в специализированном стационаре, тем более остро стоит вопрос о незамедлительном выяснении конкретной причины ишемии мозга. Такая экстренность объясняется весьма жесткими временными рамками для достижения эффективного восстановления мозгового кровотока. Поскольку около половины ОИИ уточненной этиологии имеют либо тромботическую, либо тромбоэмболическую природу, очевидна в этих случаях необходимость в проведении тромболитической терапии (ТЛТ), направленной на устранение окклюзии и восстановление кровоснабжения в ишемизированной области. При строгом соблюдении этих условий достигается клинический эффект [5—7].

Тромболитические препараты последнего поколения обладают меньшим системным тромболитическим и антикоагулянтным эффектами, что существенно снижает риск генерализованной гипокоагуляции и геморрагии. Системная ТЛТ с использованием алтеплазы проводится в течение 4,5 ч от развития ОИИ. Суммарная доза алтеплазы при внутривенном введении должна составлять 0,9 мг/кг (максимальная доза — 90 мг); 10% всей дозы вводится внутривенно струйно в течение 1 мин, остальная часть — в течение последующих 60 мин внутривенно капельно [6, 7]. Селективная (локальная) ТЛТ проводится в течение 3—6 ч от начала заболевания после выполнения диагностической рентгеновской церебральной ангиографии, при которой должна быть верифицирована окклюзия средней мозговой артерии. Имеется целый ряд сообщений об успешном восстановлении кровотока в базилярной артерии при использовании селективной ТЛТ [8].

Требования к проведению ТЛТ ограничивают ее применение пределами учреждений, обладающих необходимым медицинским оборудованием и опытом, и выдвигают проблему ранней диагностики инсульта и срочной госпитализации больного в специализированные медицинские центры. Современная стратегия лечения ОИИ требует мониторинга артериального давления (АД). При инфарктах мозга артериальная гипертензия может быть фоновым заболеванием или реакцией на гипоксию мозга, повышение интракраниального давления, боль или возникает в результате стресса, связанного с инсультом. Большинство больных с ОИИ не нуждаются в экстренном снижении АД.

Парентеральное введение антигипертензивных препаратов в ранние сроки рекомендуется в тех ситуациях, когда значительное повышение АД сопровождается возникновением кровоизлияний в области инфаркта мозга. В тщательном контроле АД нуждаются больные при проведении ТЛТ, которое у этих больных не должно превышать 180/105 мм рт.ст. [5, 6]. Предпочтительно применять ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина-2, антагонисты кальция. В экстренных случаях для длительного управляемого снижения АД может использоваться нитропруссид натрия.

Следует особо подчеркнуть, что нарушения в тромбоцитарно-сосудистом звене гемостаза являются универсальным механизмом церебральной гипоперфузии при всех подтипах ОИИ, вызывая гиперкоагуляцию (особенно при тяжелых формах заболевания) и нарушение мозгового кровотока. Более того, при ОИИ по типу гемореологической микроокклюзии эти нарушения (гиперфибриногенемия, повышение вязкости крови, увеличение агрегационной активности форменных элементов крови, снижение антиагрегационного потенциала сосудистой стенки) играют ключевую роль в развитии инфаркта мозга. На основе результатов двух крупных рандомизированных исследований было доказано, что аспирин, назначаемый в течение 48 ч от начала ОИИ, является эффективным средством лечения инфаркта мозга в острый период [9, 10]. Возможно применение препарата в двух режимах — по 150—300 мг или в малых дозах, по 1 мг/кг, ежедневно. Риск развития гематом мозга при этом практически отсутствует. Следует воздержаться от назначения ацетилсалициловой кислоты перед ТЛТ и рекомендовать ее прием через 24 ч после ее проведения [5—7].

К назначению прямых антикоагулянтов следует прибегать в случаях прогредиентного течения атеротромботического инсульта, при подтвержденном кардиогенном эмболическом инсульте. Кроме того, назначение антикоагулянтов прямого действия показано больным с ОИИ и высоким риском тромбоза вен для профилактики тромбоэмболии легочных артерий — частой причины летального исхода у больных, переживших первые 7 суток после тяжелого ОИИ. Предпочтение следует отдавать низкомолекулярным гепаринам.

Восстановление мозгового кровотока сопряжено с определенным временным интервалом развития ОИИ, тогда как применение нейропротекции не имеет подобного ограничения. Сложность патогенеза ишемии мозга определяет большое разнообразие методов нейропротекции [11]. Показана повреждающая роль «глутаматного каскада», вызывающего нарушения ионного гомеостаза и, прежде всего, внутриклеточного обмена кальция, свободных радикалов, оксида азота, эйкозаноидов, образующихся и накапливающихся в области ишемии вследствие активации окислительного стресса, цитокинов, различных нейротрансмиттеров, медиаторов воспаления. Установлено, что в основе окислительного стресса при ОИИ лежит резкое усиление окислительных процессов при недостаточности системы антиоксидантной защиты. Это приводит к накоплению свободнорадикальных соединений и метаболитов кислорода, оказывающих повреждающее действие на мозг.

Мозг человека чрезвычайно чувствителен к недостатку кислорода и глюкозы. Особенностью его метаболизма является интенсивный окислительный обмен: составляя всего 2% от общей массы тела, мозг утилизирует 20—25% получаемого организмом кислорода. Этот уровень так высок, что превращение только 0,1% метаболизируемого нейронами кислорода в активный радикал оказывается токсичным для нервной ткани. Во многом эта чувствительность определяется также высоким содержанием в мембранах нейронов легко окисляемых липидов с полиненасыщенными жирными кислотами (типа арахидоновой кислоты), наличием катализаторов свободнорадикальных реакций — ионов металлов с переменной валентностью (медь и железо), а также низкой активностью специализированных ферментных систем и недостаточным уровнем эндогенных низкомолекулярных антиоксидантов. В связи с этим перспективным направлением лечения ОИИ может считаться применение фармакологических препаратов, избирательно предотвращающих свободнорадикальные процессы и обладающих антиоксидантным действием. Несмотря на очевидную целесообразность антиоксидантной терапии при гипоксических и ишемических состояниях и многочисленные экспериментальные доказательства ее эффективности, до сих пор сохраняется дефицит антиоксидантных средств, не вполне отработаны схемы их назначения [12].

Наиболее широкое применение в клинической практике нашли отечественные препараты эмоксипин и мексидол — производные 3-оксипиридина, относящиеся к водорастворимым антиоксидантам биогенного типа и являющиеся структурными аналогами соединений группы витамина В6. Важным положительным свойством антиоксидантов этой группы является способность проникать через гематоэнцефалический барьер. Впервые клиническая эффективность и антиоксидантная активность эмоксипина при лечении больных с ОИИ были доказаны в 90-х гг. прошлого столетия [12, 13].

Действие мексидола обусловлено его антиоксидантным и мембранопротекторным эффектами, которые реализуются различными путями: он ингибирует свободнорадикальное окисление липидов клеточных мембран; стабилизирует клеточные мембраны, в том числе эритроцитов и тромбоцитов; повышает активность антиоксидантных ферментов, в частности супероксиддисмутазы; ингибирует свободнорадикальную стадию синтеза простагландинов; повышает соотношение простациклин/тромбоксан А2 и тормозит образование лейкотриенов; оказывает липидрегулирующее действие, снижая соотношение холестерин/фосфолипиды; модулирует активность мембрансвязанных ферментов (фосфодиэстераза, циклические нуклеотиды, аденилатциклаза, ацетилхолинэстераза и др.); усиливает способность рецепторных комплексов мембран клеток мозга, в частности бензодиазепинового, ГАМКергического, ацетилхолинового, к связыванию с нейромедиаторами [14].

В экспериментальных работах показан широкий спектр фармакологических эффектов мексидола — противоишемическое, антигипоксическое, ноотропное и антиатерогенное действие. Клиническая эффективность мексидола у больных с ОИИ была исследована в ряде клинических центров, включая Научный центр неврологии РАН [15]. Мексидол вводился парентерально в суточной дозировке 200—400 мг 2 раза в день (внутривенно капельно в физиологическом растворе утром и внутримышечно вечером); курс лечения составлял 10 дней. При необходимости больные получали антигипертензивную и иную терапию. Исключалась терапия ноотропными, психотропными, вазоактивными средствами. Положительный клинический эффект мексидола в целом был отмечен в 77% наблюдений, причем результат лечения зависел от тяжести ОИИ, а также основного сосудистого процесса. Обращала на себя внимание выраженная дозозависимость эффекта: получено достоверное преобладание частоты положительных результатов при суточной дозе 300—400 мг по сравнению с дозой 200 мг. Помимо этого, установлена различная терапевтическая эффективность препарата в отношении тех или иных клинических синдромов. Наиболее заметным эффект мексидола был при вестибуломозжечковом, кохлеовестибулярном и астеническом синдромах, а также при расстройствах в эмоционально-волевой сфере. Анксиолитическое и транквилизирующее действие мексидола проявилось в уменьшении выраженности депрессивных проявлений, чувства тревоги, нормализации сна. На фоне применения мексидола происходили снижение концентрации гидроперекисей липидов и нормализация эндогенного антиоксидантного фона.

Нейропсихологическое исследование показало, что курс лечения мексидолом оказывал положительное влияние на темп психической деятельности, внимание, зрительную память. Нейрофизиологическим подтверждением положительного влияния мексидола на когнитивные функции явилось укорочение латентного периода основного комплекса когнитивных вызванных потенциалов Р300. Кроме того, с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии установлено положительное влияние мексидола на мозговой кровоток в виде повышения относительной корковой перфузии в области, прилегающей к ишемическому очагу.

В отечественной фармакологии мексидол является одним из хорошо изученных антиоксидантов. Церебропротективные, транквилизирующие, ноотропные и другие свойства мексидола, обеспечивающие защиту мозга от гипоксии, в сочетании с его хорошей переносимостью делают обоснованным его включение в комплексную терапию нарушений мозгового кровообращения. Возможно также расширение показаний для применения этого препарата как средства заместительной терапии при большом спектре других заболеваний нервной системы, сопровождающихся развитием окислительного стресса.

Нейропротекция в широком смысле связана с восстановлением и поддержанием гомеостаза на системном уровне. При ОИИ нарушаются процессы ауторегуляции, включаются патологические механизмы, усугубляющие нарушения функционирования органов и систем: развиваются гипоксия, гипоксемия, гипергликемия, водно-электролитный дисбаланс, гемодинамическая нестабильность, гемостатическая активация, которые могут приводить к увеличению объема инфаркта мозга и ухудшать прогноз. ОИИ на определенном этапе развития сопровождается выраженным отеком мозга, достигающего максимального развития на 3—5-й дни заболевания. В 1-е сутки он обычно не проявляется, за исключением обширных инфарктов мозжечка и полушарий большого мозга, распространяющихся на несколько его долей. В связи с этим назначение фуросемида всем больным с ОИИ, особенно в первые часы и сутки, явно не оправданно. Более того, у больных с ОИИ, как правило, отмечается тенденция к гиповолемии, что также является противопоказанием к назначению диуретиков. Установлено повышение прокоагулянтного потенциала сосудистой стенки под влиянием этого препарата, вследствие чего возможна дальнейшая декомпенсация гемодинамики. Эффективность глюкокортикоидов также не доказана. Более широкое применение в терапевтических целях получил маннитол [7]. Для купирования отека мозга наиболее эффективным считают применение гипервентиляции, действие которой начинается почти немедленно, причем уменьшение рСО2 на 5—10% снижает интракраниальное давление на 25—30%. В случае гидроцефалии при инфаркте мозжечка проводят вентрикулостомию и субокципитальную декомпрессивную краниоэктомию, при этом своевременное нейрохирургическое вмешательство сберегает больным жизнь.

В заключение следует еще раз подчеркнуть, что принципы лечения ОИИ требуют предельно ранней диагностики причины его развития, экстренной госпитализации больного в специализированное медицинское учреждение для своевременного проведения патогенетически обоснованной терапии, обеспечивающей восстановление мозгового кровотока и нейропротекцию. Только в этом случае можно надеяться на максимальное ограничение области структурных изменений мозга, благоприятный функциональный прогноз и в итоге — уменьшение степени инвалидизации больного.