Винпоцетин при геморрагическом инсульте

Таблетки почти белого цвета, круглые, плоские, с фаской, с гравировкой “VR” на одной стороне, без запаха.

Вспомогательные вещества: магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, тальк, лактозы моногидрат, крахмал кукурузный.

25 шт. – блистеры (2) – пачки картонные.

Механизм действия препарата складывается из нескольких элементов: винпоцетин улучшает мозговой кровоток и метаболизм головного мозга, оказывает благоприятное воздействие на реологические свойства крови.

Нейропротективное действие реализуется за счет снижения неблагоприятного цитотоксического влияния возбуждающих аминокислот. Блокирует потенциалзависимые Na+ и Са2+ каналы и NMDA- и АМРА-рецепторы. Повышает нейропротективное действие аденозина. Винпоцетин стимулирует метаболизм головного мозга: увеличивает захват и потребление глюкозы и кислорода. Повышает толерантность к гипоксии; увеличивает транспорт глюкозы, единственного источника энергии для ткани головного мозга, через ГЭБ; смещает метаболизм глюкозы в сторону энергетически более выгодного аэробного пути. Селективно ингибирует Са2+-кальмодулинзависимую цГМФ-фосфодиэстеразу; повышает содержание циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) головного мозга, концентрацию АТФ и соотношение АТФ/АМФ в тканях головного мозга; усиливает обмен серотонина и норадреналина в головном мозге, стимулирует норадренергическую нейромедиаторную систему, а также оказывает антиоксидантное действие; в результате всех этих эффектов винпоцетин оказывает церебропротективное действие.

Улучшает микроциркуляцию в головном мозге за счет ингибирования агрегации тромбоцитов, снижения патологически повышенной вязкости крови, повышения способности эритроцитов к деформации и ингибирования захвата аденозина; способствует переходу кислорода в клетки за счет снижения к нему сродства эритроцитов.

Избирательно увеличивает церебральный кровоток за счет увеличения мозговой фракции сердечного выброса, снижения церебрального сосудистого сопротивления без существенного влияния на системные показатели кровообращения (АД, сердечный выброс, ЧСС, ОПСС), не вызывает эффекта “обкрадывания”. На фоне применения винпоцетина улучшается кровоснабжение поврежденных (но еще не некротизированных) участков ишемии с низкой перфузией (“обратный эффект обкрадывания”).

Всасывание

Винпоцетин быстро всасывается после приема внутрь и через 1 ч достигает Cmax в крови. Всасывание происходит главным образом в проксимальных отделах кишечника. Не подвергается метаболизму при прохождении через стенку кишечника. Биодоступность при приеме внутрь – 7%.

Распределение

В доклинических исследованиях введения радиоактивно меченого винпоцетина внутрь он определялся в наивысших концентрациях в печени и ЖКТ. Cmax в тканях отмечается через 2-4 ч после приема внутрь. Количество радиоактивного изотопа в головном мозге не превышало такового в крови.

Связывание с белками в организме человека – 66%. Vd составляет 246.7±88.5 л, что свидетельствует о значительном распределении в тканях.

При многократном приеме в дозе 5 и 10 мг кинетика винпоцетина линейная. Css составляли 1.2±0.27 нг/мл и 2.1±0.33 нг/мл соответственно.

Метаболизм

Метаболизм преимущественно внепеченочный. Основным метаболитом винпоцетина является аповинкаминовая кислота (АВК), доля которой у человека составляет 25-30%. После приема винпоцетина внутрь AUC АВК в 2 раза больше таковой после в/в введения. Это свидетельствует о том, что АВК образуется в процессе “первого прохождения” винпоцетина. Другими известными метаболитами являются гидроксивинпоцетин, гидрокси-АВК, дигидрокси-АВК-глицинат, а также их конъюгаты с глюкуронидами и/или сульфатами. В доклинических исследованиях выявлено, что в неизмененном виде винпоцетин выделяется в небольшом количестве.

Выведение

Клиренс составляет 66.7 л/ч, что превышает плазменный объем печени (50 л/ч). Т1/2 у человека – 4.83±1.29 ч. В исследованиях с радиоактивной меткой препарат выводился почками и через кишечник в пропорции 60:40. В доклинических исследованиях значительная часть радиоактивности выявлялась в желчи, но значимая кишечно-печеночная циркуляция не найдена. Аповинкаминовая кислота выводится почками путем простой клубочковой фильтрации, Т1/2 зависит от принятой дозы и пути введения винпоцетина.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Выявлено, что фармакокинетика винпоцетина у пожилых пациентов значимо не отличается от таковой у молодых пациентов.

Кумуляция препарата отсутствует. Поэтому винпоцетин можно назначать пациентам с нарушениями функции печени и почек длительно и в обычных дозах.

Неврология

• симптоматическая терапия последствий ишемического инсульта, вертебробазилярной недостаточности, сосудистой деменции, атеросклероза сосудов головного мозга, посттравматической и гипертонической энцефалопатии (для уменьшения выраженности неврологических и психических нарушений, связанных с нарушениями кровоснабжения головного мозга).

Офтальмология

• хронические сосудистые заболевания сетчатки и сосудистой оболочки глаза.

Отология

• снижение слуха перцептивного типа;
• болезнь Меньера;
• ощущение шума в ушах.

• гиперчувствительность к винпоцетину или другим компонентам препарата;
• редкие наследственные заболевания: непереносимость галактозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (вследствие отсутствия данных клинических исследований);

С осторожностью: синдром удлиненного интервала QT, прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT.

Препарат принимают внутрь, после еды.

Обычно суточная доза составляет 15-30 мг (по 5-10 мг 3 раза/сут).

Начальная суточная доза составляет 15 мг. Максимальная суточная доза – 30 мг.

При заболеваниях почек и печени препарат назначают в обычной дозе, отсутствие кумуляции позволяет проводить длительные курсы лечения.

В ходе клинических исследований наиболее часто нежелательные реакции возникали в следующих системно-органных классах (по классификации Медицинского словаря для регуляторной деятельности), которые приведены в соответствии с частотой возникновения: нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Со стороны системы кроветворения: редко – лейкопения, тромбоцитопения; очень редко – анемия, агглютинация эритроцитов.

Со стороны иммунной системы: очень редко – реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ: нечасто – гиперхолестеринемия; редко – снижение аппетита, анорексия, сахарный диабет.

Нарушения психики: редко – бессонница, нарушение сна, беспокойство; очень редко – эйфория, депрессия.

Со стороны нервной системы: нечасто – головная боль; редко – головокружение, дисгевзия, ступор, гемипарез, сонливость, амнезия; очень редко – тремор, спазмы.

Со стороны органа зрения: редко – отек соска зрительного нерва; очень редко – гиперемия конъюнктивы.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – вертиго; редко – гиперакузия, гипоакузия, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – снижение АД; редко – ишемия/инфаркт миокарда, стенокардия, брадикардия, тахикардия, экстрасистолия, ощущение сердцебиения, повышение АД, “приливы”, тромбофлебит; очень редко – аритмия, фибрилляция предсердий, лабильность АД.

Со стороны ЖКТ: нечасто – дискомфорт в животе, сухость во рту, тошнота; редко – боль в эпигастрии, запор, диарея, диспепсия, рвота; очень редко – дисфагия, стоматит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко – эритема, гипергидроз, зуд, крапивница, сыпь; очень редко – дерматит.

Прочие: редко – астения, недомогание, чувство жара; очень редко – чувство дискомфорта в грудной клетке, гипотермия.

Лабораторные и инструментальные данные: редко – гипертриглицеридемия, депрессия сегмента ST на ЭКГ, уменьшение/увеличение числа эозинофилов, повышение активности “печеночных” ферментов; очень редко – уменьшение/увеличение числа лейкоцитов, эритропения, уменьшение тромбинового времени, увеличение массы тела.

Данные о передозировке винпоцетина отсутствуют. Однократный прием 360 мг винпоцетина не вызывал клинически значимых реакций, в т.ч. со стороны сердечно-сосудистой системы.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия.

Взаимодействие не наблюдается при одновременном применении с бета-адреноблокаторами (хлоранолол, пиндолол), клопамидом, глибенкламидом, дигоксином, аценокумаролом, гидрохлоротиазидом, имипрамином.

Одновременное применение винпоцетина и α-метилдопы иногда вызывало некоторое усиление гипотензивного эффекта, поэтому при таком лечении требуется регулярный контроль АД.

Несмотря на отсутствие данных, подтверждающих возможность взаимодействия, рекомендуется проявлять осторожность при одновременном назначении с препаратами, действующими на ЦНС, противоаритмического и антикоагулянтного действия.

Наличие синдром пролонгированного интервала QT и прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT, требует периодического контроля ЭКГ.

Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не следует принимать данный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии винпоцетина на способность к управлению транспортными средствами и механизмами отсутствуют.

Беременность

Винпоцетин проникает через плацентарный барьер, поэтому противопоказан при беременности. При этом его концентрация в плаценте и в крови плода ниже, чем в крови беременной. Тератогенное или эмбриотоксическое действие не выявлено. В исследованиях на животных при введении больших доз возникали плацентарные кровотечения и спонтанные аборты, вероятно, в результате усиления плацентарного кровотока.

Период грудного вскармливания

Винпоцетин проникает в грудное молоко. В исследованиях с применением меченого винпоцетина радиоактивность грудного молока была в 10 раз выше, чем в крови матери. В течение 1 ч в грудное молоко проникает 0.25% принятой дозы препарата. Поскольку винпоцетин проникает в грудное молоко, а данные о влиянии винпоцетина на детей грудного возраста отсутствуют, применение его во время грудного вскармливания противопоказано.

Винпоцетин вызывает расслабление гладкой мускулатуры в сосудах головного мозга, тем самым усиливая кровоснабжение участков, подвергнутых ишемии. Блокирует Ca2+-кальмодулинзависимую цГМФ-фосфодиэстеразу, увеличивает уровень катехоламинов (норадреналина и дофамина), содержание цАМФ и цГМФ в тканях мозга и активность аденилатциклазы. Уменьшает функциональную активность трансмембранных клеточных кальциевых и натриевых каналов, рецепторов AMPA и NMDA. Облегчает перенос энергетических субстратов и кислорода к тканям. Усиливает обмен и поглощение глюкозы, переключает обмен веществ на аэробное направление, улучшает переносимость клетками головного мозга гипоксии. Винпоцетин имеет и антиоксидантный эффект, повышает деформируемость эритроцитов и блокирует тромбоцитарную агрегацию, что ведет к уменьшению вязкости крови. Незначительно снижает системное артериальное давление, обладает нейропротекторной активностью. Винпоцетин полностью и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность составляет 50–70%. На 66 % связывается с белками плазмы. Через 1 час достигается максимальная концентрация. Терапевтическая концентрация в плазме составляет 10–20 нг/мл. При введении парентерально объемы распределения достигают 5,3 л/кг.
Проходит в грудное молоко и через плацентарный барьер. В печени подвергается биотрансформации с образованием гидрокси-винпоцетина, гидроксиаповинкаминовой кислоты, аповинкаминовой кислоты, дигидрокси-винпоцетин-глицината. Основным метаболитом является аповинкаминовая кислота, которая имеет некоторую фармакологическую активность. Винпоцетин выводится в основном в виде метаболитов и незначительно в неизменном виде с мочой. Время полувыведения составляет 4,8–5 часов.

Нарушения мозгового кровообращения (включая вертебро-базилярную недостаточность, инсульт, мозговую травму, атеросклеротические изменения в сосудах головного мозга, сосудистую деменцию, гипертоническую и посттравматическую энцефалопатию); спазм и перемежающаяся недостаточность сосудов головного мозга; головная боль; частичная окклюзия артерий; головокружения (включая и лабиринтного происхождения); расстройства памяти; афазия; двигательные расстройства (включая апраксию); ангиоспастические и артериолосклеротические изменения сосудистой оболочки и сетчатки глаза; венозные и артериальные тромбозы сосудов глаза; вторичная глаукома из-за обтурации сосудов; дегенеративные изменения в желтом пятне; сосудистые, возрастные или токсические (в том числе и медикаментозные) нарушения слуха; кохлеовестибулярный неврит; болезнь Меньера; шум в ушах; вазовегетативные проявления климактерического синдрома (вместе с гормонотерапией).

Гиперчувствительность, первые дни после перенесенного геморрагического церебрального инсульта, тяжелые формы аритмий и ишемической болезни сердца, беременность, грудное вскармливание, повышенное внутричерепное давление.

Внутрь винпоцетин принимается после еды 3 раза в сутки по 5–10 мг. Поддерживающая доза составляет 5 мг 3 раза в сутки. Длительность терапии 2 месяца. Внутривенно винпоцетин вводится медленно, капельно (80 капель/мин – максимальная скорость введения), по 10–20 мг в 500–1000 мл изотонического раствора натрия хлорида. Возможно, если имеется необходимость, увеличить дозу в течение 3–4 дней до максимальной — 1 мг/кг/сут. Длительность терапии – 10–14 дней. Далее переходят на прием внутрь (по 10 мг 3 раза в сутки) с постепенным снижением дозы перед отменой.
При пропуске очередного приема винпоцетина сделать это, когда вспомните, следующий прием произвести через установленное время от последнего использования.
При введении парентерально пациентам с сахарным диабетом нужен контроль уровня глюкозы в крови (так как раствор содержит сорбит). Если имеется синдром удлиненного интервала QT или, если используются препараты, которые провоцируют удлинение интервала QT, то нужен контроль ЭКГ. При геморрагическом инсульте вводить винпоцетин парентерально можно только после исчезновения острых явлений (через 1 неделю). Отсутствует достаточное число наблюдений по использованию винпоцетина у детей. Не стоит использовать препарат при низком сосудистом тонусе и лабильном артериальном давлении. Осторожно назначать пациентам, которые принимают гипотензивные средства, которые увеличивают интервал QT, пациентам, которые имеют плохую переносимость алкалоидов малого барвинка, пациентам, которые страдают печеночной недостаточностью. Нельзя вводить внутримышечно, подкожно, струйно внутривенно. Не рекомендовано применять водителям во время работы, а также людям, профессии которых связаны с повышенной концентрацией внимания.

Система пищеварения: сухость во рту, изжога, тошнота;
нервная система: головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, слабость;
система кровообращения: замедление внутрижелудочковой проводимости, удлинении интервала QT и депрессия сегмента ST, гипотензия, экстрасистолия, тахикардия, покраснение кожи, в месте введения тромбофлебит;
прочие: потливость, аллергические реакции.

Винпоцетин увеличивает возможность геморрагических осложнений при гепаринотерапии. Увеличивает действия гипотензивных препаратов.