Трентал при ишемическом инсульте

Т.С. Мищенко, д.м.н., профессор, заведующая отделом сосудистой патологии головного мозга, Е.В. Харина, Институт неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины, г. Харьков

Мозговые инсульты (МИ) в настоящее время признаны пандемией современного мира и являются одной из главных причин смертности и инвалидизации. Ведущее место в структуре МИ принадлежит ишемическим нарушениям мозгового кровообращения.

Поэтому проблеме ишемических нарушений мозгового кровообращения посвящено большое количество научных публикаций, которые свидетельствуют о существенном изменении в последние годы представлений о патогенезе этих расстройств, различном отношении к тактике и стратегии лечения и профилактике этой патологии.

Несмотря на большое количество исследований по проблеме этиологии и патогенеза ишемических нарушений мозгового кровообращения, некоторые вопросы эффективности терапии остаются нерешенными.

По современным представлениям, ведущее место в патогенезе ишемического инсульта принадлежит сложному комплексу ишемически-воспалительно-тромботических нарушений, которые тесно взаимодействуют. Острый ишемический инсульт — это динамический процесс, который начинается с очаговой ишемии и заканчивается формированием инфаркта мозга. Острая ишемия запускает каскад эксайтотоксических, воспалительных и микроциркуляторных реакций, приводящих к гибели клеток мозга посредством некроза и апоптоза.

Нейрометаболические, функциональные и морфологические особенности нервной системы, многофакторность патогенеза, зональность и этапность ишемического повреждения задают чрезвычайно сложные параметры для успешного использования препаратов, влияющих на процессы микроциркуляции и сосудистую стенку.

Понимание механизмов патофизиологических и биохимических изменений в первые часы заболевания, расширение возможностей ранней дифференциальной диагностики дают возможность проведения неотложной дифференцированной терапии мозгового инсульта в острейшем периоде.

Недостаточная эффективность лечения ишемических инсультов приводит к ухудшению качества жизни пациентов, снижению социальной и семейной адаптации, повышению риска повторного развития МИ и к увеличению смертности и сокращению продолжительности жизни.

Проведенными многочисленными исследованиями доказана эффективность применения тромболитической терапии в острейшем периоде ишемического инсульта. Остается дискуссионной проблема использования в лечении больных с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) препаратов, оказывающих воздействие на микроциркуляцию, гемореологию и церебральную гемодинамику. Среди средств, направленных на улучшение реологических свойств крови, кровотока по сосудам в области ишемического поражения мозга при лечении ОНМК, одно из ведущих мест по частоте использования занимает пентоксифиллин.

Трентал (пентоксифиллин) — препарат из группы вазодилататоров — хорошо известен специалистам. Впервые Трентал был использован в Германии в 1972 г. как препарат для лечения больных с перемежающейся хромотой. Он также обладает антиагрегантным и ангиопротекторным действием. Благодаря влиянию на реологию крови и выраженной способности уменьшать агрегацию тромбоцитов, повышать эластичность (деформируемость) эритроцитов и улучшать микроциркуляцию. Трентал широко применяется при нарушениях кровообращения различного генеза.

Пентоксифиллин — производное метилксантина, по химической структуре близок к теобромину и теофиллину. Его основные фармакологические эффекты связаны со способностью неспецифического угнетения активности фосфодиэстеразы 4 типа, что приводит к повышению содержания циклической 3-, 5-АМФ в тромбоцитах и АТФ в эритроцитах наряду со снижением внутриклеточной концентрации ионов кальция. Клинические исследования свидетельствуют о способности препарата оказывать выраженное положительное влияние на состояние микроциркуляции и гемодинамику вследствие вазодилатации со снижением общего и регионарного периферического сосудистого сопротивления, возрастанием систолического и минутного объема сердца без значительного изменения частоты сердечных сокращений. Кроме того, Трентал обладает способностью блокировать аденозиновые рецепторы. Трентал обладает миорелаксирующим действием на гладкомышечные клетки, в том числе сосудистой стенки, за счет увеличения содержания внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Однако, поскольку расширение сосудов в ишемизированных зонах близко к максимальному за счет ацидоза и накопления в них недоокисленных метаболитов, вклад спазмолитической активности Трентала в клиническую эффективность препарата при нарушениях кровообращения, по-видимому, не является основным.

В последнее время выявлены новые свойства, присущие препарату. Оказалось, что в терапевтических дозировках Трентал ингибирует активность циркулирующих мононуклеаров, нейтрофилов и Т-лимфоцитов, а также снижает синтез провоспалительных цитокинов. Обнаружена связь между функциональным состоянием лейкоцитов, уровнем вязкости цельной крови и микроциркуляторной перфузией. Если принять во внимание, что при окклюзионных артериопатиях возникает активизация лейкоцитов, то этот эффект Трентала приобретает большое значение. Именно с указанными свойствами, а не только со способностью коррекции реологических свойств крови может быть связано протективное действие препарата на различные ткани, в том числе — на головной и спинной мозг в условиях острой ишемии.

Известно, что регионарная ишемия приводит к активизации и изменению функции и распределению полиморфноядерных нейтрофилов, повышая их адгезию к эндотелиальным клеткам, что приводит к образованию агрегантов и нарушению микроциркуляции. Следствием этого является увеличение сопротивления кровотоку. Кроме того, закупорка микроциркуляторного русла агрегантами обусловливает развитие соответствующих обменных сдвигов с образованием свободных радикалов. Эти и другие промежуточные метаболиты, в том числе провоспалительные медиаторы (например, фактор некроза опухоли – TNF-α), могут приводить к накоплению в тканях токсических продуктов.

Исследования показали, что Трентал вызывает снижение адгезии полиморфноядерных нейтрофилов к эндотелию, увеличивает их хемотаксис, ингибирует TNF-α, редуцирует накопление рибонуклеиновой кислоты и уменьшает продукцию интерлейкина-1 моноцитами и макрофагами в условиях возникающего воспаления.

Трентал также блокирует действие воспалительных цитокинов, которые регулируют функцию клеток сосудистой стенки. Воздействие данного препарата на эритроциты и нейтрофилы частично связано с ингибированием фосфодиэстеразы и последовательным увеличением внутриклеточной цАМФ, которая играет роль в контроле активации и пролиферации моноцитов, макрофагов, Т- и В-лимфоцитов. Вызываемое Тренталом увеличение уровня цАМФ происходит параллельно со снижением агрегации тромбоцитов, уменьшением образования гранулоцитами кислородных радикалов и моноцитами — TNF-α. Кроме того, пентоксифиллин увеличивает уровень тромбомодулина в ишемизированных клетках и уменьшает коагуляционный эффект гипоксии. При высокой концентрации препарата снижается также продукция и некоторых других тканевых факторов, имеющих отношение, например, к функции рецепторов.

Ряд исследований показал, что уменьшение фильтрации лейкоцитов и увеличение образования свободных радикалов вследствие ишемии создают порочный круг, который способствует закупорке капилляров и нарастанию ишемии. В настоящее время дискуссия о такого рода лейкоцитарных «капканах» как возможном механизме повреждения тканей при ишемии продолжается. Назначение в этих случаях пентоксифиллина (внутрь в дозе 1200 мг в день или внутривенно 1000 мг в день) позволяло снизить индуцируемую ишемией активизацию нейтрофилов и связанное с ней образование свободных радикалов.

Таким образом, Трентал:

• оказывает влияние на состояние сосудистой стенки, активируя выработку простациклина, устраняет сосудистый спазм;

• вызывает снижение уровня фибриногена, активности адгезии и агрегации тромбоцита, что существенно снижает риск тромбообразования;

• повышает эластичность и снижает агрегационную способность эритроцитов;

• обладает противовоспалительным эффектом.

В Кокрановском аналитическом обобщении (2004) при анализе пяти рандомизированных исследований, посвященных результатам применения пентоксифиллина и других производных ксантина – четыре исследования по пентоксифиллину и пентифиллину (включено 763 человека — больные в остром периоде ишемического инсульта не позднее 1 нед с момента мозговой атаки) и одно исследованиe по пропентофиллину — производному ксантина — (включено 30 человек в той же фазе ишемического инсульта) – было показано, что частота ранней смерти (в течение 4 нед) незначительно снижалась у пациентов, которые получали метилксантин, в сравнении с больными, получавшими плацебо. В двух исследованиях выявлено отсутствие влияния на показатель ранней смертности либо его незначительное снижение. Рандомизированных клинических испытаний по пентифиллину не было найдено. Существенного различия в показателях поздней смертности (позднее 4 нед) не отмечалось. Данные, касающиеся неврологического дефицита, были представлены в форме, не позволяющей провести анализ. В отношении качества жизни, повторных инсультов, тромбоэмболии и кровотечений данные не приведены.

Таким образом, авторы отмечают несомненный положительный эффект пентоксифиллина, превосходящий эффект остальных препаратов. Не было найдено достаточно достоверных сведений об эффективности и безопасности применения метилксантина при остром ишемическом инсульте. Однако в силу различий в дизайне исследований (в частности, различий в критериях эффективности) результаты не могут быть полностью сопоставимыми, что делает необходимым проведение новых исследований.

Следовательно, мы имеем дело не с отрицательными результатами больших многоцентровых исследований, а с недостаточным количеством статистически значимых данных, касающихся терапии Тренталом.

Для клинической патологии мозга особенно большое значение имеют данные о том, что пероральное и внутривенное использование пентоксифиллина достоверно увеличивает регионарное и общее церебральное кровообращение у пациентов с хроническими цереброваскулярными заболеваниями. Среднее увеличение кровотока достигает в соответствующих случаях примерно 20% от исходного уровня (колебания от 7 до 22%), причем эффект максимален в наименее кровоснабжаемых областях. «Феномен обкрадывания» при использовании Трентала не отмечен. Более того, в одном из исследований церебральной ишемии комбинация перорального и парентерального введения пентоксифиллина привела к перераспределению крови из здоровых областей в зону инфаркта.

Широкое применение Трентал получил в лечении пациентов с различными формами хронических прогрессирующих расстройств мозгового кровообращения (дисциркуляторная энцфалопатия, сосудистая деменция).

По данным С.А. Дроздова (2002), при применении пролонгированных форм пентоксифиллина у пациентов с нарушениями мозгового кровообращения (церебральный артериосклероз, ТИА, церебральные инфаркты и другие цереброваскулярные заболевания) наблюдались позитивные результаты по таким параметрам: общая клиничекая эффективность — 86%, улучшение субъективной оценки динамики симптомов пациентами – 87%, снижение средней продолжительности стационарного лечения в 1,5 раза.

По данным 3-летнего наблюдения в динамике по критериям открытого сравнительного рандомизированного анализа (Е.И. Чуканова, М.Ю. Татаринова, Н.А. Соколова, 2002), при применении Трентала по 400 мг/сут на фоне базовой терапии с проведением трех курсов лечения в год у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией ІІІ ст. происходила стабилизация течения хронической церебральной сосудистой недостаточности, снижался риск возникновения инсульта по сравнению с контрольной группой, получавшей базовую терапию (ацетилсалициловая кислота + дипиридамол, беталок, глицин), приблизительно в 2 раза.

Таким образом, анализ литературных данных свидетельствует об эффективности применения Трентала как при острых, так и хронических нарушениях мозгового кровообращения, однако достоверных данных в лечении острейшего периода МИ нет. Это и обусловило актуальность нашей работы.

Целью нашей работы было исследование эффективности применения препарата Трентал у больных в остром периоде ишемического инсульта.

Были обследованы 32 пациента с острыми ишемиями мозга, которые находились на стационарном лечении в отделении сосудистой патологии головного мозга Института неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины.

Было выделено две группы пациентов по 16 человек, сходных по расстройству сознания, клиническим проявлениям и степени тяжести неврологического дефицита. Диагноз МИ подтверждался с помощью нейровизуализации (КТ и/или МРТ).

Оценивались: анамнез заболевания, неврологический статус, гемодинамические показатели, ЭКГ, лабораторные данные, возможность самообслуживания. Оценка клинических симптомов и их выраженность до и после лечения производились в баллах. Для этого использовались шкалы NIHSS, индекс Бартеля (индекс ежедневной активности после инсульта, F.T. Mahoney, D.W. Barthel, 1965), шкала Ренкина.

В каждом исследовании учитывались побочные эффекты. Пациенты в основной группе получали базисную терапию и Трентал в дозе 100 мг на 250 мл физиологического раствора 1 раз в сутки в течение 120 мин ежедневно. Препарат вводился максимально рано, по возможности с первого дня от начала инсульта, внутривенно в соответствии с инструкцией. Курс лечения составлял 10 дней. Пациенты второй группы получали только базисную терапию, в которую не включались вазоактивные препараты. Базисная терапия, направленная на контроль и регуляцию функции внешнего дыхания, гомеостаза, центральной и церебральной гемодинамики, борьбу с отеком головного мозга, профилактику и лечение соматических осложнений была максимально унифицирована. Проводился статистический анализ результатов. Больные с острым ишемическим инсультом были в возрасте от 48 до 67 лет, средний возраст составил 58,00±2,10 года; женщин было 15 (46,9%), мужчин – 17 (53,1%). Анализ этиологических факторов заболевания свидетельствовал о том, что ведущими причинами инсульта явились церебральный атеросклероз и артериальная гипертензия.

Группы были однородными. В целом неврологические симптомы и синдромы в группах пациентов с ишемическим инсультом распределялись следующим образом: пирамидная недостаточность — 90,6%, центральный гемипарез — 65,6%, псевдобульбарный синдром — 59,4%, гемигипестезия — 50%, центральный парез мимической мускулатуры — 46,9%, мозжечковая атаксия — 37,5%, гемианопсия — 31,3%, дизартрия — 37,5%, афазия — 18,8%, общемозговые симптомы — 15,6%, бульбарный синдром — 9,4%, глазодвигательные расстройства — 6,25%, амиостатический синдром — 9,4%.

До развития ишемического инсульта 43,8% пациентов получали антигипертензивную и антиагрегантную терапию, большинство пациентов никакого лечения не получали, потому что 93,8% обследованных страдали артериальной гипертензией. При ультразвуковом исследовании магистральных сосудов головы и шеи у 43,8% пациентов были выявлены окклюзии, у 21,9% — гемодинамически значимые стенозы, в 31,3% случаев отсутствовали обе задние соединительные артерии.

По патогенетическому варианту ишемических инсультов распределение было следующим: атеротромботический — 43,7%, кардиоэмболический — 21,9%, гемодинамический — 9,4%, лакунарный — 12,5%, в 12,5% случаев подтип МИ был неизвестен.

Выраженность неврологического дефицита по шкале NIHSS у больных, получавших Трентал, составила 11,03±0,26 балла, у пациентов, получавших базисную терапию, — 11,61±0,18 балла.

Включение Трентала в комплексную терапию острого церебрального инсульта оказывало благоприятное влияние на динамику некоторых клинических показателей, в частности гемодинамику. Вместе с тем достоверных различий в динамике неврологического статуса, оцененного по шкале NIHSS в сравниваемых группах больных, не обнаружено (табл. 1).

У больных основной группы наблюдалась более отчетливая клиническая эффективность, отразившаяся на функциональном исходе инсульта (оценка состояния через 4 мес от инсульта) (табл. 2). В основной группе в подавляющем большинстве случаев выявлялись лишь легкие признаки инвалидизации, а у пациентов второй группы — умеренно выраженные.

В то же время при оценке неврологического статуса по шкале Бартеля отмечалось лучшее восстановление в группе больных, получавших Трентал на фоне базисной терапии (табл. 2).

В исследовании была также проанализирована общая зависимость исходов ишемического инсульта от сроков начала терапии Тренталом. Оценка по шкале NIHSS и индексу Бартеля проведена на момент начала терапии и на 21-й день от появления первых симптомов ишемического инсульта. По шкале Бартеля отмечалось значительно лучшее восстановление неврологического статуса в группе больных, получавших Трентал.

В основной группе пациентов побочных эффектов, связанных с применением исследуемого препарата, зарегистрировано не было.

Все больные хорошо переносили прием препарата. Только у одного больного отмечались диспептические явления, которые уменьшились после изменения схемы приема препарата. У двух больных была отмечена головная боль в начале курса лечения.

Полученные данные позволяют сделать выводы об эффективности Трентала у больных в остром периоде ишемического инсульта. Применение Трентала может быть патогенетически обоснованным и безопасным у больных в остром периоде МИ по ишемическому типу. Однако требуются дальнейшие исследования на большем количестве пациентов для подтверждения полученных нами данных.