Тиазолидиндионы при сердечной недостаточности

Рассматриваются сердечно-сосудистые аспекты действия антидиабетических препаратов из группы тиазолидиндионов – розиглитазона и пиоглитазона. Применение тиазолидиндионов ассоциируется с благоприятными изменениями в липидном спектре, некоторым снижением артериального давления, уменьшением толщины комплекса интима-медия. В то же время имеются данные, что у сравнительно небольшого числа больных СД прием этих средств ассоциируется с развитием сердечной недостаточности. Приведены рекомендации, направленные на повышение безопасности применения тиазолидиндионов при сердечной недостаточности и наличии факторов риска ее развития.

По экспертным оценкам, к 2025 г. количество больных сахарным диабетом (СД) составит около 300 млн человек. При этом СД все чаще рассматривается как заболевание, в большей степени относящееся к компетенции кардиологов, нежели эндокринологов. Данные эпидемиологических исследований позволили выделить ряд клинических ситуаций, при которых больной без признаков ИБС на момент первого обследования имеет такой же риск умереть от ИБС либо получить нефатальный инфаркт миокарда (20 % за 10 лет), что и пациент с уже выявленной ИБС. Атеросклероз других локализаций, сочетание различных факторов риска и СД теперь объединены термином “эквивалент ИБС” [1]; СД среди них явно лидирует. Известно, что более 2/3 больных СД умирают от кардиологической патологии.

В этой связи совершенно очевидно, что любое антидиабетическое средство следует оценивать с позиции предотвращения развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. С этой точки зрения весьма привлекательными представляются препараты из группы тиазолидиндионов. В настоящее время используются два представителя этого класса – розиглитазон и пиоглитазон. Первый препарат из этой группы – троглитазон – не применяется из-за гепатотоксичного действия.

Выявление у небольшого числа больных, леченных тиазолидиндионами, сердечной недостаточности (СН) привело к разработке рекомендаций по повышению безопасности лечения этими лекарственными средствами [2]. Рассмотрение этого вопроса и является предметом настоящей статьи.

Механизм действия тиазолидиндионов

Механизм действия этих препаратов во многом уникален. Тиазолидиндионы являются высокоафинными агонистами ядерных рецепторов, активируемых пероксисомальным пролифератором (так называемые PPAR) типа гамма. Название этого класса рецепторов связано с тем, что активация первого из этого семейства PPAR типа альфа приводила к очень существенному увеличению числа пероксисом в кроличьей печени. Рецепторы типа бета и гамма подобным действием не обладали. Поэтому в настоящее время их название представляется достаточно условным.

Ядерные рецепторы семейства PPAR стимулируют транскрибцию значительного числа генов. PPARгамма играют важную роль в липидном метаболизме, процессах утилизации глюкозы, формировании инсулинрезистентности, образовании пенистых клеток и атерогенезе, а также в развитии СД и ожирения. Изоформы PPARгамма экспрессируются тканеспецифично: PPARгамма1 много в селезенке, кишечнике и белой жировой ткани, а PPARгамма2 предпочтительно локализуются в белой и бурой жировой ткани. PPARгамма способствуют адипогенезу преадипоцитов и фибробластов. Они экспрессируются в преадипоцитах, и эта экспрессия усиливается во время ранней дифференцировки адипоцитов. Активация этих рецепторов в преадипоцитах или стимуляция эктопически экспрессирующихся PPARгамма в фибробластах запускают адипогенную реакцию. PPARгамма не только способствуют превращению фибробластов в адипоциты, но и трансдифференцируют миобласты и гепатоциты в адипоциты, когда эктопически экспрессируются в этих клетках.

Агонисты PPARгамма тиазолидиндионы повышают чувствительность тканей к инсулину, что сопровождается снижением уровней глюкозы, липидов и инсулина в сыворотке крови как у экспериментальных животных, так и у больных СД типа 2. Они повышают чувствительность к инсулину жировой и других тканей, несмотря на то что содержание PPARгамма в жировой ткани в 10–100 раз выше, чем в мышцах и печени. Однако и в этих тканях под влиянием тиазолидиндионов отмечается увеличение экспрессии PPARгамма [3].

Активаторы PPARгамма ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток, их миграцию и рестеноз в моделях баллонной ангиопластики. Эти эффекты предположительно связаны с влиянием на кальциевые каналы. PPARгамма угнетают высвобождение провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли типа альфа, интерлейкинов 6, 2бета, 2.

Применение тиазолидиндионов ассоциируется с благоприятными изменениями в липидном спектре, некоторым снижением артериального давления, уменьшением толщины комплекса интима-медия. В эксперименте на фоне введения тиазолидиндионов отмечается улучшение функции эндотелия, уменьшение ремоделирования левого желудочка после инфаркта миокарда, улучшение показателей фибринолиза.

Таким образом, по крайней мере, в эксперименте тиазолидиндионы демонстрируют выраженное антиатеросклеротическое действие.

Тиазолидиндионы и увеличение массы тела

Назначение розиглитазона дополнительно к препаратам сульфонилмочевины вызывает увеличение массы тела в среднем на 2 кг за 24 недели. При добавлении этого препарата к инсулину масса тела больного через 6 месяцев лечения увеличивается на 4–5 кг (в зависимости от дозы тиазолидиндиона), а при применении одной инсулинотерапии – лишь на 1 кг. Природа этого эффекта не вполне ясна. Определенную роль может играть тот факт, что нормализация уровня глюкозы крови и снижение глюкозурии увеличивают реальную калорийность пищи, что и ведет к увеличению массы тела. Ряд исследований указывает на то, что при лечении тиазолидиндионами происходит перераспределение жировой ткани. Количество подкожного жира и масса тела увеличиваются, однако объем висцеральной жировой ткани уменьшается.

Другая возможная причина увеличения массы тела – задержка жидкости, развивающаяся на фоне приема тиазолидиндионов. У здоровых добровольцев задержка жидкости на фоне монотерапии этими препаратами составляет примерно 1,8 мл/кг.

Тиазолидиндионы и периферические отеки

Отеки стоп на фоне монотерапии тиазолидиндионами развиваются у 3–5 % больных. При назначении этих препаратов в комбинации с другими сахароснижающими средствами частота периферических отеков еще больше возрастает. При одновременном назначении розиглитазона с инсулином частота периферических отеков может достигать 16 %. При этом отмечается определенная зависимость частоты встречаемости отеков от использованной дозы лекарства. Точный механизм развития такого рода отеков в настоящее время не ясен.

Тиазолидиндионы и сердечная недостаточность

Хотя развитие СН – достаточно частое осложнение СД, в опубликованных контролируемых исследованиях больные с III–IV функциональными классами СН по NYHA не участвовали.

Частота развития СН на фоне монотерапии тиазолидиндионами была небольшой, составляя менее 1 %. В то же время при добавлении тиазолидиндионов к инсулинотерапии частота СН возрастала до 2–4 % по сравнению с 1 % на фоне монотерапии инсулином.

В ретроспективном исследовании Masoudi и соавт. [4], опубликованном в этом году, была проанализирована база данных, включавшая 16 417 больных СД, которым при выписке из стационара был поставлен диагноз СН. Полученные результаты оказались весьма интересными. Лечение тиазолидиндионами получали 2226 пациентов. Эта группа была достоверно моложе, однако частота повторных госпитализаций по поводу СН была в ней не на много, но достоверно выше, чем у остальных больных. В то же время смертность среди этих пациентов была достоверно ниже (независимо от других различий между группами).

Все эти факты позволили сформулировать следующие рекомендации по применению тиазолидиндионов [2]. При принятии решения о введении в лечение больного препаратов из этой группы следует:

• выяснить, не было ли у пациента с СД каких-либо кардиологических заболеваний, прежде всего инфаркта миокарда, эпизодов СН, клапанных поражений;
• обратить внимание на использование больным лекарств, ассоциирующихся с задержкой жидкости (вазодилататоры, нестероидные противовоспалительные препараты) или отеком стоп (блокаторы кальциевых каналов);
• уточнить происхождение отеков, если они уже имеются; удостовериться, что они не связаны с СН (в этом случае лечение тиазолидиндионами не противопоказано, хотя такие больные нуждаются в более тщательном наблюдении);
• определить, нет ли у больного одышки, особенно при нагрузке, что может указывать на заболевание сердца, бронхиальную астму, хроническую обструктивную болезнь легких, ожирение и т. п.; подобрать адекватную терапию; после назначения тиазолидиндионов такие больные должны наблюдаться более тщательно, особенно в течение первых 3 месяцев лечения;
• при необходимости зарегистрировать ЭКГ, на которой можно выявить следующие факторы риска сердечной недостаточности: гипертрофию левого желудочка, бессимптомно перенесенный инфаркт миокарда;
• перед началом терапии тиазолидиндионами обучить больного обращать внимание на признаки, которые могут указывать на развитие сердечной недостаточности: увеличение массы тела более чем на 3 кг, отеки стоп (особенно, если их появление внезапно и быстро нарастает), одышку или слабость без явных причин.

При назначении тиазолидиндионов следует оценивать наличие факторов риска развития СН, уменьшая в случае их наличия стартовую дозу препарата (розиглитазона – до 4 мг, пиоглитазона – до 15 мг). К числу факторов риска относятся:

• анамнез СН (как систолической, так и диастолической);
• инфаркт миокарда или ИБС в анамнезе;
• артериальная гипертензия;
• гипертрофия левого желудочка;
• значительные поражения митрального или аортального клапана;
• возраст старше 70 лет;
• длительный анамнез СД (более 10 лет);
• предшествующие отеки или лечение петлевыми диуретиками в момент начала терапии тиазолидиндионами;
• развитие отеков или увеличение массы тела на фоне терапии тиазолидиндионами;
• сопутствующая инсулинотерапия;
• хроническая почечная недостаточность со снижением клиренса креатинина менее 2 мг/дл.

Увеличивать дозу до оптимальной необходимо под жестким контролем для выявления возможных признаков СН.

В случае если у больного имеется СН I–II функциональных классов по NYHA, лечение тиазолидиндионами следует начинать с минимальных дозировок: для розиглитазона – 2 мг, для пиоглитазона – 15 мг. Последующее увеличение дозировок должно проходить под контролем массы тела и симптомов СН. При этом необходимо иметь в виду, что для развития этих признаков требуется больше времени, чем для изменения уровня гликозилированного гемоглобина.

У больных с СН III–IV функциональных классов по NYHA от терапии тиазолидиндионами следует воздержаться.

Таким образом, согласно результатам клинических исследований, включение в схему лечения СД типа 2 препаратов из группы тиазолидиндионов не только улучшает гликемический профиль, но и способствует профилактике атеросклероза и его осложнений.