Статины хроническая сердечная недостаточность
Стенограмма лекции
XXVI Всероссийской Образовательной Интернет Сессии для врачей
Общая продолжительность: 19:30
Марат Владиславович Ежов, старший научный сотрудник:
– Разрешите передать слово профессору Оксане Михайловне Драпкиной с лекцией «Хроническая сердечная недостаточность: есть ли место для статинов?»
00:12
Оксана Михайловна Драпкина, исполнительный директор Интернет Сессии, секретарь межведомственного совета по терапии РАМН:
– Спасибо большое, Марат Владиславович. Слушая Вячеслава Юрьевича, было действительно понятно, что практически нет сердечно-сосудистого заболевания, при котором не нужно принимать статины. Наверное, в этом случае (хронической сердечной недостаточности) возникает основное количество вопросов, на которые мы еще не всегда можем ответить.
Итак, статины нам хорошо известны как препараты, которые снижают уровень холестерина, влияя на ГМК-КоА-редуктаза. Но не только за это мы их любим. Получается, они вышли за пределы только этого действия. Плейотропные эффекты, которые окружают статины ареолами загадочности, все еще и все больше привлекают наше внимание.
Но всегда ли плейотропные эффекты – это однозначно хорошо. Да, это хорошо, потому что это влияет и на функцию эндотелия, и на функцию агрегации тромбоцитов.
Помимо снижения уровня холестерина (чего мы добиваемся в большей степени, с большей настойчивостью), происходит снижение уровня изопреноидов. Они влияют на посттрансляционную модификацию таких важных липид-связанных белков.
В функцию липид-связанных белков входит влияние на миграцию, на пролиферацию, на апоптоз кардиомиоцитов. Это вопрос, который необходимо рассматривать с точки зрения фиброгенеза. Фиброз миокарда (в частности, фиброз кардиомиоцитов, желудочка и предсердия) – это, наверное, та платформа, на которой необходимо еще протестировать влияние статинов.
Я коротко остановлюсь на 2-х исследованиях статинов и хронической сердечной недостаточности. Больших исследований было только два. Это исследование “CORONA” и исследование “GISSI-HF”.
Исследование “CORONA”. 5000 пациентов старше 60-ти лет, прекрасно спланированы. Репрезентативное количество очень пожилых пациентов. 41% – люди старше 75-ти лет. Наблюдают этих пациентов 33 месяца. Сравнивают «Розувастатин» (“Rosuvastatin”) 10 мг и плацебо.
Оказывается, что нет значимых изменений или нет значимых различий между группами в смертности, в комбинированной конечной точке, за исключением одной точки. Статины (в частности «Розувастатин» – 10 мг) достоверно уменьшают госпитализацию больных сердечной недостаточностью.
02:52
Важными особенностями этого исследования было то, что практически 60% пациентов имели хроническую сердечную недостаточность ишемической идеологии. Мы оценили клинический профиль этих пациентов. Он был достаточно тяжел. Это пациенты 3-го – 4-го функционального класса по Нью-Йоркской классификации. У них низкая фракция выброса, более марбидный фон. Они и инфаркт переносили в анамнезе, и сахарный диабет у них есть. Очень пожилые люди. Насколько я помню, одному из пациентов, вошедших в исследование, было 102 года. Соответственно, есть определенные моменты, которые могут объяснить эти конечные точки.
(На слайде: «кривые» первичные конечные точки/Общая смертность).
«Кривые» практически не расходятся. Если бы наблюдение составило несколько более продолжительное время, может быть, это расхождение и достигло статистически достоверной разницы.
Почему так произошло. Мнения авторов очень разные. Здесь суммированы несколько гипотез, пытающихся объяснить, почему исследование закончилось относительной неудачей в плане применения статинов у больных хронической сердечной недостаточностью.
Во-первых, снижение липопротеинов низкой плотности (вообще липопротеинов, которые могут удалять эндотоксины, попадающие в кровь через отечную стенку кишки) – это не всегда хорошо. Особенно у пациентов, например, с хронической сердечной недостаточностью.
Можно предположить, что возможное снижение Коэнзима Q10 и селенопротеинов оказывает негативное влияние. Но тогда это нельзя объяснить с позиции того, что в данном исследовании «Розувастатин» показал себя более безопасным, чем плацебо.
Вообще мне кажется, что после исследования “CORONA” назначать «Розувастатин» (вообще статины) можно всем. То есть полная безопасность. Особенно у пожилых пациентов с серьезным клиническим фоном назначение статинов не приводило к тому, что повышались трансаминазы или боли в мышцах. Не было этого всего.
Следующий аргумент. На столь поздней стадии статины, может быть, уже не могут изменить прогноз. Понятно, 102 года. Кто может прожить до 110 лет. Наверное, есть такие долгожители, но их не так много.
Также раздаются мнения о том, что именно недостаточно длительный период наблюдения привел к тому, что таких выраженных изменений не наблюдалось.
05:36
Фармакоэкономический анализ убедительно демонстрирует нам то, что пациенты с хронической сердечной недостаточностью, ишемической этиологией (если есть все показания для назначения статинов) могут их применять эффективно и безопасно. Снижение стоимости лечения в условиях госпиталя перевешивает расходы на приобретение «Розувастатина» в данном исследовании.
Таким образом, конечная точка (достоверное снижение частоты госпитализации больных с сердечной недостаточностью на 16%) – это тоже существенный вклад.
Затем было спланировано исследование “GISSI-HF”. Это итальянская популяция. Много пациентов – 4500. Здесь уже вне зависимости от фракции выброса левого желудочка (ЛЖ) и этиологии пациенты были рандомизированы. Включились пациенты с хронической сердечной недостаточностью 2-го – 4-го функционального класса.
Две группы: плацебо и «Розувастатин». Практически 4 года за ними наблюдают. Снова те же результаты – различия между группами недостоверны.
06:46
В чем были отличия этих двух исследований. Мне кажется, что всегда надо искать источник каких-то удач или неудач, наверное, в клиническом фоне пациента и в дизайне, который присущ тому или иному исследованию.
Ишемическая этиология в “GISSI-HF” была несколько меньше (это было 40%). 35% составляли пациенты с дилатационной кардиомиопатией. У 18% хроническая сердечная недостаточность стала следствием артериальной гипертензии. Эти пациенты были моложе.
Возникает вопрос. Биологические модели и большие постобсервационные исследования все-таки входят в какое-то противоречие с приведенными ранее данными крупных рандомизированных исследований.
Рассмотрим одну из биологических моделей, в которой исследовались крысы со спонтанной артериальной гипертензией. У них тестировались такие показатели, как артериальная гипертензия, фиброз миокарда, воспаление и диастолическая функция. Без применения препаратов у подопытных животных все эти показатели ухудшались. При применении статина и артериальная гипертензия, и фиброз миокарда, и воспаление имели тенденцию к улучшению.
К этой группе испытуемых животных еще присоединяли применение бета-блокаторов, ингибиторов АПФ. «Торасемид» (“Torasemide”) в данном эксперименте использовался. Без статина. Показатели еще более улучшались (за исключением функции диастолы).
Если ко всей этой группе (которую сегодня профессор Мареев охарактеризовал как азбуку кардиолога «АBCD») присоединятся еще и статины, то диастолическая функция улучшалась. Значит, это может навести нас на мысль о том, что на процессы фиброза, которые присущи пациентам с диастолической дисфункцией, статины могут оказывать положительное влияние.
Тоже самое говорят и данные нерандомизированных обсервационных исследований. Например, post-hoc анализ исследования 4S показал преимущество при применении «Симвастатина» (“Simvastatin”). Огромное канадское исследование, в которое вошли более 30.000 пациентов (тоже пожилых, 66 – 85-ти лет), показало, что применение статинов у этих пациентов с явлениями хронической сердечной недостаточности приводило к снижению смертности на 33%.
09:15
Чем можно объяснить то, что эти данные не согласуются с результатами крупных рандомизированных исследований.
Попробуем это объяснить. Может быть, все лежит в том, что хроническая сердечная недостаточность – это очень многокомпонентный синдром, который осложняет практически все известные сердечно-сосудистные заболевания. Контраргументом служит то, что сходные результаты получены при исследовании пациентов тоже с очень многокомпонентным, не всегда хорошо объяснимым, синдромом хронической почечной недостаточности.
Может быть, надо предположить (и в том, и в другом случае), что «Розувастатин» не самый лучший. Гидрофильность иногда предусматривает то, что плейотропность меньше. Но контраргументом может быть то, что доказательная база “GALAXY” (которую тоже мы очень хорошо знаем) совершенно не вяжется с этим предположением.
Наконец, низкий уровень холестерина. Есть данные, что при низком уровне холестерина прогноз у больных с хронической сердечной недостаточностью несколько хуже. Но давайте вспомним результаты исследования ” JUPITER”, когда при низком уровне холестерина применение «Розувостатина» приводило к очень значимым результатам. Сегодня Вячеслав Юрьевич об этих результатах говорил.
Влияние на натрийуретический пептид, который тоже используется как критерий оценки эффективности терапии при хронической сердечной недостаточности. Например, в исследовании “CORONA” это значение тоже было невелико. Нельзя точно согласиться с данными защиты, что статины эффективны при более низких значениях BNP и менее тяжелой хронической сердечной недостаточностью.
Итак, хроническая сердечная недостаточность – это многокомпонентный синдром. Сегодня мы можем это сказать достаточно убедительно. Наверное, при систолической хронической сердечной недостаточности, особенно с неишемической этимологией, низким холестерином, статины нам применять не нужно.
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью вследствие инфаркта миокарда или при сопутствующем сахарном диабете стоит применять статины. Но при этом мы не будем влиять на прогноз, мы будем лечить ишемическую болезнь сердца с ее осложнением (хронической сердечной недостаточностью).
Возникает вопрос. Что делают статины, и делают ли они что-нибудь у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса?
Мы попытаемся на этот вопрос ответить исходя из моей личной позиции. Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса и со сниженной фракцией выброса – это 2 разных заболевания.
Этому есть много объяснений. Начиная от разного концентрического ремоделирования, и заканчивая появлением различных изоформ титина и различным характером экспрессий матриксного металлопротеиназа.
12:24
Предпосылки эффективности статинов: плейотропные свойства.
Таким образом, есть все предпосылки для того, чтобы эти плейотропные свойства были полезны у пациентов с фиброзом миокарда с сохраненной фракцией выброса и явлениями хронической сердечной недостаточности. Их несколько.
Во-первых, на руку влияет снижение уровня воспаления, как системного, так и локального. Отсюда прямое антиишемическое действие, улучшение функций эндотелия. Снижение оксидативного стресса, положительное влияние на мотивацию макрофагов. Под вопросом – антифибротическое действие и улучшение диастолического расслабления.
Почему это под вопросом. Потому что после анализа литературы у меня, например, не сложилось единого четкого мнения, как влияют статины на фиброз.
Типы фибоза могут быть разными. Это может быть реактивный фиброз, когда происходит разрастание первого и третьего типа коллагена между волокнами. Репаративный фиброз возникает на месте дегенерации, атрофии мышечной ткани. Реактивный фиброз, наверное, более значим и с ним более трудно сладить.
Кроме того, фиброз миокарда приводит к тому, что нарушается расслабление миокарда. Переваскулярная компрессия приводит к некой ишемии миокарда. Все это шаг за шагом приводит к нарушению диастолы. Ключевым маркером в генезе фиброза миокарда служит трансформирующий фактор роста TGF?. Их есть несколько: ?-1, ?-2. Мы сегодня остановимся на ?-1.
Одним из индукторов активности TGF? трансформирующего фактора роста ?-типа служит ангиотензин-2. Отсюда становится ясной взаимосвязь между артериальной гипертензией и склонностью, например, к тахиаритмии. Особенно к мерцательной аритмии.
14:29
Противоречивые данные: статины и фиброз миокарда. С одной стороны (приведены данные и авторы) есть указание на то, что увеличивается TGF?. То есть статины приводят к профибротическому действию в сосудистой стенке. Но плохо ли это. По-видимому, нет. Именно профибратическое действие и увеличение активности TGF? в сосудистой стенке лежит в процессах стабилизации фиброзной покрышки атеросклеротической бляшки.
С другой стороны, японские авторы делали такие работы на экспериментальных животных. Оказалось, что снижается активность TGF?. Соответственно, это уже антифибротическое действие, которое возникает при действии статинов. Причем, здесь антифибротическое действие на множестве моделей. Это и миокард, и почки, и легкие, и печень. В принципе, процессы фиброза во многом сходны.
Влияние на биомаркеры тоже доказано в очень интересном исследовании “UNIVERS”. Например, влияние на N-терминальные пептиды проколлагенов I-го и III-го типа. Изменяется соотношение матричных металлопротеинад и их ингибиторов при применении статинов до операции аорты коронарного шунтирования (АКШ).
В связи с этим мы спланировали очень короткое пилотное исследование. Решили посмотреть «Симвастатин» (поскольку он у нас был в клинике, в аптеке) в лечении пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых катастроф. Здесь в качестве нашего основного агента «Симвастатина» выступал «Симгал» (“Simgal”).
Все популяции пациента с диастолической сердечной недостаточностью были высокого риска по шкале SCORE. У всех была сохраненная фракция выброса.
Дизайн исследования был прост. Пациенты поступали в отделение. Наряду со стандартной терапией хронической сердечной недостаточности был «Симгал» в дозе 40 мг. Оценивались традиционные «конечные точки». Такие как: улучшение самочувствия, уменьшение одышки, достижение целевых уровней липидного спектра и увеличение дистанции, пройденной в течение 6-ти минут (тест 6-ти минутной ходьбы).
17:00
Диастолическая функция оценивалась нами, используя и традиционные показатели (это соотношение трансторакальных потоков Е/А), и используя тканевой допплер (именно соотношение Е/Е’).
Из всех возможных биохимических маркеров фиброза мы сосредоточили свое внимание на активности натрийуретического пептида и Галектина-3.
Характеристика больных. Это были и женщины, и мужчины. Средний возраст составил 62 года. Они были гипертоники с довольно длительным стажем артериальной гипертензии. Это были тучные гипертоники.
Результаты.
Позвольте коротко представить результаты. Во-первых (это нас несколько удивило), на той группе пациентов, которая помимо стандартной терапии хронической сердечной недостаточности, получала «Симгал», увеличилась значимость и дельта снижения артериального давления. Совершенно четко было продемонстрировано положительное влияние «Симвастатина» на липидный спектр.
У них улучшилась функция диастолы. Причем, функция диастолы улучшилась в течение 6 месяцев. Это не столь большой срок для того, чтобы происходило какое-либо ремоделирование миокарда. Оно формируется в течение не просто лет, а порой десятилетий. Соотношение пика Е/Е’ (основной парадигмы оценки диастолической функции) у этой группы пациентов улучшилось.
Таким образом, заключая свою лекцию, я хочу сказать, что статины таят в себе мощный патофизиологический базис. Он здесь расшифрован. Это и антипролиферативные свойства последних, и снижение жесткости артерий, и противовоспалительные свойства, и доказанное снижение смертности при ишемической болезни сердца (ИБС) (в плане пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса). Возможно, сделает эту картинку правдой.
То есть сейчас это вспомогательные средства – маленький котенок. Но мы чувствуем, что этот потенциал, который олицетворяет собой царь зверей, у статинов в отношении фиброза должен быть.
Спасибо за внимание.
Источник
На
сегодняшний день ни у кого не вызывает сомнений целесообразность использования статинов при ишемической болезни сердца (ИБС), причем они приносят ощутимую пользу не только пациентам с гиперлипидемией, но и при практически нормальном уровне холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП). Так, в Британском исследовании защиты сердца относительное снижение числа сердечно-сосудистых инцидентов оказалось практически одинаковым у пациентов с уровнем ХС ЛПНП < 100 мг/дл (2,6 ммоль/л) и 130 мг/дл (3,4 ммоль/л) (21,2% в первом случае и 20,1% во втором) [10].
Несмотря на то, что при любом исходном уровне холестерина статины приводят к его снижению, важно отметить и тот факт, что для них характерны не только гиполипидемические, но и нелипидные (плейотропные) эффекты. Так, они улучшают функцию эндотелия, обладают антитромботическим действием, стабилизируют покрышку атеросклеротической бляшки, снижают активность воспалительных процессов, угнетают процессы фиброза и гипертрофии миокарда, усиливают его перфузию и ангиогенез [20].
Один из наиболее важных моментов – способность статинов предотвращать инсульт. Недавно осуществленный мета-анализ клинических испытаний показал, что статины обладают способностью предотвращать инсульты не только у пациентов с ИБС, но и в других субпопуляциях (отношение шансов у пациентов с ИБС – 0,75, без ИБС – 0,77) [5]. При этом было выявлено, что снижение уровня холестерина другим способом (использование фибратов, полиненасыщенных жирных кислот, диеты) не обеспечивает достоверного снижения частоты инсульта. Таким образом, и в этом случае можно говорить о существенном вкладе плейотропных эффектов статинов в улучшение прогноза пациентов.
Безусловно, при назначении препаратов необходимо учитывать не только эффективность, но и безопасность их применения. Мета-анализ 10 масштабных исследований, включавших 79494 пациента, показал, что статины снижают не только частоту серьезных сердечно-сосудистых событий на 27%, а инсультов на 18%, но и общую смертность на 15%. При этом отмечено статистически недостоверное снижение на 4% смертности, не связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями [6]. Таким образом, можно говорить не только о высокой эффективности, но и о безопасности статинов в различных субпопуляциях пациентов (женщины и мужчины, пациенты с диабетом и без него, нормотензивные и гипертензивные, а также курильщики).
В результате препараты данного класса стали бесспорными лидерами фармацевтического рынка в развитых странах, что позволило говорить о них, как о “новом аспирине”. Так, по данным на март 2004 г., объем продаж статинов в США составил 14,2 млрд. USD в год [14].
На сегодняшний день во всем мире на одно из первых мест по значимости среди заболеваний сердечно-сосудистой системы вышла сердечная недостаточность (СН). При этом на основе имеющихся данных ряд ведущих отечественных ученых уже высказывал мнение о том, что статины в дальнейшем могут стать частью комплексной терапии СН [1].
Субанализ ряда клинических испытаний показал, что статины снижают риск развития СН, в частности, после острого инфаркта миокарда (ИМ) [2, 17]. В этой связи необхо-димо отметить, что назначение препаратов в первые 24 часа госпитализации по поводу острого коронарного синдрома влечет за собой значительное улучшение клинических исходов по сравнению с началом применения в более поздние сроки [27].
В то же время популяционное исследование, проведенное в США, выявило, что лишь 36% пациентов с ИБС и СН получают статины, и это значительно меньше, чем у па-циентов с ИБС без признаков СН (52%) [28].
Во многом этот факт объясняется наличием сомнений по поводу целесообразности их назначения в данной клинической ситуации. Так, было показано, что низкий уровень холестерина коррелирует с ухудшением прогноза у пациентов с СН [12, 25]. Вследствие этого, казалось бы, снижение холестерина с помощью статинов может лишь усугубить ситуацию. Кроме того, препараты данного класса снижают концентрацию убихинона (коэнзима Q10), что может повлиять и на сократительную функцию желудочка, и на переносимость нагрузки [3].
Итак, однозначно оценить эффективность статинов у пациентов с сердечной недостаточностью нелегко. Это объясняется еще и тем, что в большинстве клинических испытаний наличие у пациента тяжелой СН являлось основанием для исключения его из исследования.
Какие же данные могут быть положены в основу при принятии решения в данной области? Безусловно, наиболее вероятны преимущества у пациентов с СН ишемической природы. В этом плане весьма важны результаты ретроспективного исследования, основанного на результатах клинического испытания OPTIMAAL [11].
Целью исследования являлось изучение влияния бета-блокаторов и статинов, а также их комбинации на частоту сердечно-сосудистых инцидентов у пациентов с СН, развившейся после острого инфаркта миокарда. Результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1
Относительное снижение частоты сердечно-сосудистых инцидентов у пациентов с ИМ и СН при приеме статинов (% по сравнению с отсутствием терапии) [11]
| Инциденты | Терапия бета-блокаторами | Терапия статинами | Терапия бета-блокаторами и статинами | |||
| Без коррекции по риск-факторам | С коррекцией по риск-факторам | Без коррекции по риск-факторам | С коррекцией по риск-факторам | Без коррекции по риск-факторам | С коррекцией по риск-факторам | |
| Сердечно-сосудистая смерть | 45,3* | 28,2* | 56,2* | 29,1* | 73,1* | 49,5* |
| Госпитализация по любым причинам | 6,2 | 4,0 | 10,8* | 9,0** | 16,5 | 13,5** |
| Смертность | 46,1* | 30,6* | 55,2* | 26,1* | 72,7* | 48,3* |
| Реанимация после остановки сердца/ внезапная сердечная смерть | 36,7* | 21,9** | 41,7* | 12,4 | 59,3* | 30,3** |
| Инсульт | -1,4 | -14,8 | 34,4* | 16,3 | 29,3 | 3,3 |
| Повторный инфаркт | 16,5** | 6,1 | 30,6* | 18,2** | 38,5* | 22,2 |
* p
< 0,001 по сравнению с отсутствием терапии **p < 0,05 по сравнению с отсутствием терапии
Как видно из таблицы, статины обеспечивают достоверное снижение сердечно-сосудистой и общей смертности, а также частоты повторного инфаркта. При этом комбинированная терапия оказалась еще более эффективной по сравнению с монотерапией бета-блокаторами или статинами.
Безусловно, исследование имеет ряд ограничений. Прежде всего, его дизайн не позволил обеспечить рандомизацию, и пациенты с более хорошим прогнозом, вероятно, чаще получали комбинированную терапию. Кроме того, данная подгруппа пациентов характеризовалась более молодым возрастом по сравнению с пациентами, не получавшими терапии, а следовательно, имела более хороший прогноз. Однако достоверные различия между группами сохраняются и после корректировки полученных результатов по основным риск-факторам. Таким образом, можно говорить о существенных преимуществах, обеспечиваемых статинами пациентам с СН ишемической этиологии.
Однако и при других механизмах развития заболевания терапия статинами оказывается весьма эффективной. В этом плане интересно когортное исследование, включавшее 551 пациента с СН (фракция выброса левого желудочка – ФВЛЖ – 25±7%) [13]. Статины получали 45% пациентов (73% пациентов с ИБС и 22% пациентов без ИБС). Пациенты, получавшие статины, были значительно старше (57 против (vs) 48 лет) и намного чаще были больны диабетом (33 vs 16%) и артериальной гипертензией (64 vs 43%) по сравнению с контрольной группой. При этом величина ФВЛЖ и концентрация холестерина были одинаковыми в обоих случаях.
Результаты исследования оказались весьма обнадеживающими. Так, использование статинов (более чем в половине случаев пациенты получали аторвастатин) позволило повысить выживаемость без необходимости срочной трансплантации сердца у пациентов с ИБС с 72 до 91%, а у пациентов с СН неишемической природы – с 63 до 81%. Корректировка по факторам риска не влияла на основные результаты и подтвердила, что терапия статинами является независимым предиктором повышения выживаемости (отношение шансов – 0,41).
Аналогичный анализ был проведен по результатам исследования PRAISE, включавшего 1153 пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью(ФВЛЖ<30%). После корректировки по возрасту, полу, курению, этиологии СН, ФВЛЖ, классификации по NYHA и наличию диабета можно говорить о снижении риска смерти на 62% в группе, получавшей статины (69% пациентов получали ловастатин). В результате терапия пяти пациентов с СН статинами в течение года позволяла предотвратить 1 дополнительную смерть.
Анализ в подгруппах показал, что снижение риска смерти характерно для терапии статинами при СН как ишемической, так и неишемической природы (корректированное по основным факторам риска отношение шансов – 0,40 и 0,25, соответственно), независимо от наличия или отсутствия диабета (отношение шансов – 0,37 в первом случае и 0,40 – во втором). При этом для более тяжелой СН (NYHA IV) характерна более высокая эффективность терапии статинами, чем для СН с NYHA IIIB (отношение шансов 0,13 по сравнению с 0,45) [21].
В рандомизированном клиническом испытании, включавшем 63 пациентов с дилатационной кардиомиопатией, краткосрочная (14 недель) терапия низкими (5-10 мг/сутки) дозами симвастатина улучшала функциональный класс по NYHA и ФВЛЖ по сравнению с плацебо [22]. Так, ФВЛЖ до начала исследования составляла в группе статинов 34±4%, в группе плацебо – 33±5%. Через 14 недель в группе плацебо она не изменилась, а в группе статинов увеличилась до 41±4%, причем было достигнуто статистически достоверное различие по сравнению с контролем(P<0,05).
Часто возникают сомнения по поводу целесообразности назначения статинов пожилым пациентам. В обсервационном исследовании ELIAGE, осуществленном во Франции и включавшем пациентов в возрасте 70 лет и старше (средний возраст – 76 лет), было показано, что 72% пациентов с ИБС получали гиполипидемические препараты, среди которых 85% составляли статины [24]. Авторы исследования сделали вывод о недостаточно активно проводимой терапии у данной категории пациентов, но очевидно, что в России на сегодняшний день ситуация намного хуже, и указанный уровень будет достигнут еще не скоро.
В ретроспективном когортном исследовании, проведенном в Канаде, было показано, что частота назначения статинов после 66 лет снижается на 6,4% с увеличением возраста пациентов на 1 год [18]. Снижение частоты назначения статинов у пожилых пациентов после острого коронарного синдрома отмечалось также в Швейцарии и Великобритании [7, 15].
В связи с этим возникает вопрос: будет ли оправданным назначение статинов пожилым пациентам с СН? В уже упоминавшемся выше исследовании D. Mozaffarian с со-авт. (2004) было показано, что статины снижают смертность пациентов с СН, независимо от возраста (корректированное по факторам риска отношение шансов – 0,22 в возрасте 60 лет и младше, 0,44 в возрасте 61-69 лет и 0,43 в возрасте 70 лет и старше).
Одно из наиболее интересных в данном отношении обсервационных исследований проведено в Канаде. Оно включало пациентов в возрасте 66-85 лет без сопутствующих онкологических заболеваний, госпитализированных по поводу СН. Средний возраст пациентов – 76,5 лет. В течение 7 лет наблюдения смерть, острый ИМ и инсульт отмечались в группе пациентов, получавших статины, значительно реже, чем в контрольной группе (отношение шансов – 0,72). Наиболее выражены преимущества были в отношении общей смертности (отношение шансов – 0,67). Достоверного снижения в частоте ИМ и инсульта выявлено не было, хотя и очевидна тенденция к снижению частоты инцидентов (отношение шансов – 0,81 в обоих случаях). Таким образом, и это исследование продемонстрировало способность статинов к снижению смертности в группе пожилых пациентов с СН [26].
Каковы же возможные механизмы положительного влияния препаратов данного класса у пациентов с СН? Прежде всего, статины могут снизить частоту острого коронарного синдрома при СН ишемической природы. Кроме того, недавно в клиническом испытании, осуществленном в Германии, было продемонстрировано, что дисфункция эндотелия – один из неблагоприятных прогностических факторов при СН, влекущий за собой увеличение частоты госпитализации по причине декомпенсации, а также смерти вследствие сердечно-сосудистых причин [9]. Таким образом, статины, улучшающие функцию эн-дотелия путем потенцирования синтеза NO [19], обеспечивают и улучшение прогноза пациентов.
Возможно, статины оказывают позитивное влияние и в плане антиаритмического действия. Об этом косвенно свидетельствует тот факт, что у пациентов с опасной для жизни желудочковой аритмией в анамнезе при наличии ИБС и ФВЛЖ менее 40%, частота повторной желудочковой аритмии снижается при приеме статинов на 60% [12]. Это согласуется со снижением частоты внезапной сердечной смерти, отмеченной в исследовании K. Node с соавт. (2003) (отношение шансов, корректированное по возможным риск-факторам, – 0,48).
Известно, что СН характеризуется повышением концентрации маркеров системного воспаления – фактора некроза опухоли и интерлейкинов – являющихся предикторами прогрессирования заболевания и смерти [4, 16]. Вероятно, противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты статинов – еще один механизм влияния на исход заболевания.
Наконец, статины могут влиять на процесс ремоделирования путем ингибирования матриксных металлопротеаз, играющих важную роль в прогрессировании СН [8].
В настоящее время проводится целый ряд рандомизированных исследований, посвященных анализу эффективности статинов в этой клинической ситуации [23]. В данном контексте можно упомянуть CORONA (Controlled ROsuvastatin Multi-national Trial in Heart Failure) – долгосрочное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое международное исследование, изучающее эффект низких доз (10мг в сутки) розувастатина при СН ишемической природы у пациентов пожилого возраста (60 лет и старше).
Несомненный интерес представляет и GISSI-HF (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico-Heart Failure) – итальянское исследование, сравнивающее эффект розувастатина и n-3 полиненасыщенных жирных кислот у пациентов с СН любой этиологии. Исследование UNIVERSE (Rosuvastatin impact on Ventricular remodelling Lipids and Cytokines) проводится в Австралии и изучает влияние розувастатина на сердечное ремоделирование при СН.
Таким образом, на сегодняшний день статины доказали свою безопасность у пациентов с СН ишемической и неишемической природы, в том числе, пожилого возраста, причем имеющиеся в нашем распоряжении данные позволяют предполагать наличие позитивного влияния препаратов на исход заболевания.
Литература
1. Агеев Ф.Т., Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Сердечная недостаточность на фоне ишемической болезни сердца: некоторые вопросы эпидемиологии, патогенеза и лечения // РМЖ.- 2000.- №8.- С.15-16.
2. Aronow W.S., Ahn C. Frequency of congestive heart failure in older persons with prior myocardial infarction and serum low-density lowering drug // Am. J. Cardiol.- 2002.- Vol.90.- Р.147-149.
3. Ashton E., Liew D., Krum H. Should patients with chronic heart failure be treated with “statins”? // Heart Fail Monit.- 2003.- Vol.3.-P.82-86.
4. Blum M., Miller H. Pathophysiological role of cytokines in congestive heart failure // Annu. Rev. Med.- 2001.- Vol.52.- P.15-27.
1. Briel M., Studer M., Glass T., Bucher H. Effects of statins on stroke prevention in patients with and without coronary heart disease: a meta-analysis of randomized controlled trials // Am. J. Med.- 2004.- Vol.117, №8.- P.596-606.
6. Cheung B., Lauder I., Lau C., Kumana C. Meta-analysis of large randomized controlled trials to evaluate the impact of statins on cardiovascular outcomes // Br. J. Clin. Pharma-col.- 2004.- Vol.57, №5.- P.640-651.
1. Collinson J., Bakhai A., Flather M., Fox K. The management and investigation of elderly patients with acute coronary syndromes without ST elevation: an evidence-based ap-proach? Results of the Prospective Registry of Acute Ischaemic Syndromes in the United Kingdom (PRAIS-UK) // Age and Ageing.- 2005.- Vol.34, №1.- P.61-66.
8. Ducharme A., Frantz S., Aikawa M., et al. Targeted deletion of matrix metalloproteinase-9 attenuates left ventricular enlargement and collagen accumulation after experimental myocardial infarction // J. Clin. Invest.- 2000.- Vol.106.- P.55-62.
9. Fischer D., Rossa S., Landmesser U., et al. Endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure is independently associated with increased incidence of hospitalization, cardiac transplantation, or death // Eur. Heart J.- 2005.- Vol.26.- P.65-69.
10. Heart Protection Study Colloborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cho-lesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial // Lancet.- 2002.- Vol.360.- P.7-22.
11. Hognestad A., Dickstein K., Myhre E. et al. Effect of combined statin and beta-blocker treatment on one-year morbidity and mortality after acute myocardial infarction associ-ated with heart failure //Am. J Cardiol.- 2004.- Vol.93, №5.- P.603-606.
12. Horwich T., Hamilton M., MacLellan W., Fonarow G. Low serum total cholesterol is associated with marked increase in mortality in advanced heart failure // J. Card. Fail.- 2002.- Vol.8.- P.216-224.
1. Horwich T., MacLellan W.R., Fonarow G. Statin therapy is associated with improved survival in ischemic and non-ischemic heart failure // J.Am.Coll.Cardiol.- 2004.- Vol.43, №4.- P.642-648.
14. IMS Health, IMS National Sales Perspectives, May 2004.
15. Jenni D., Osterwalder R., Osswald S., Buser P., Pfisterer M. Evidence for age-based rationing in a Swiss university hospital // Swiss Med. Wkly.- 2001.- Vol.131, №43-44.- P.630-634.
16. Kapadia S., Dibbs Z., Kurelmeyer K., et al. The role of cytokines in the failing human heart // Cardiol.Clin.- 1998.- Vol.16.- P.645-656.
17. Kjekshus J., Pedersen T., Olsson A. et al. The effects of simvastatin on the incidence of heart failure // J. Card. Fail.- 1997.- Vol.3.- P.249-254.
18. Ko D., Mamdani M., Alter D. Lipid-Lowering Therapy With Statins in High-Risk Elderly Patients. The Treatment-Risk Paradox // JAMA.- 2004.- Vol.291.- P.1864-1870.
19. Landmesser U., Engberding N., Bahtmann F.H., et al. Statin-induced improvement of endothelial progenitor cell mobilization, myocardial revascularization, left ventricular func-tion, and survival after experimental myocardial infarction requires endothelial nitric oxide synthase // Circulation.- 2004.- Vol.110.- P.933-939.
1. Liao J.K. Statin therapy for cardiac hypertrophy and heart failure // J. Investig. Med.- 2004.- Vol.52, №4.- P.248-253.
21. Mozaffarian D., Nye R., Levy W. Statin therapy is associated with lower mortality among patients with severe heart failure // Am. J. Cardiol.- 2004.- Vol.93, №9.- P.1124-1129.
22. Node K., Fujita M., Kitakaze M. et al. Short-term statin therapy improves cardiac function and symptoms in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // Circulation.- 2003.- Vol.108.- P.839-843.
23. Packard C. Improving outcomes through statin therapy – a review of ongoing trials // European Heart Journal.- 2004.- Vol.6, Suppl.A.- P.A28-A31.
24. Philippe F., Danchin N., Quentzel S., Cambou J.P. Utilization of the principle therapeutic classes for cardiovascular prevention in elderly patients seen by cardiologists. The ELIAGE survey // Ann. Cardiol. Angeiol.- 2004.- Vol.53, №6.- P.339-346.
25. Rauchhaus M., Clark A., Doehner W., et al. The relationship between cholesterol and survival in patients with chronic heart failure // J. Am. Coll. Cardiol.- 2003.- Vol.42, №11.- P.1933-1940.
26. Ray J.G., Gong Y., Sykora K., Tu J. Statin Use and Survival Outcomes in Elderly Patients With Heart Failure // Arch. Intern. Med.- 2005.- Vol.165.- P.62-67.
27. Saab F.A., Eagle K.A., Kline-Rogers E. et al. Comparison of outcomes in acute coronary syndrome in patients receiving statins within 24 hours of onset versus at later times // Am. J. Cardiol.- 2004.- Vol.94, №9.- P.1166-1168.
28. Sueta C.A., Massing M.W., Chowdhury M., et al. Undertreatment of hyperlipidemia in patients with coronary artery disease and heart failure // J. Card. Fail.- 2003.- Vol.9, №1.- P.36-41.
Источник