Статьи в журнале про инсульт

Проблема ишемического инсульта (ИИ) в молодом возрасте сложна и недостаточно изучена. Ее актуальность обусловлена несколькими обстоятельствами: 1) причины ИИ у молодых существенно отличаются от таковых в более старшем возрасте, в котором у пациентов преобладают атеросклероз и артериальная гипертония, нехарактерные для молодых больных; 2) значительно снизилась роль ревматизма в генезе ИИ, которая до второй половины прошлого столетия была доминирующей; 3) в молодом возрасте высока частота ИИ неустановленной этиологии (криптогенный инсульт), что затрудняет его лечение и вторичную профилактику; 4) в связи с ИИ у молодых общество несет экономические потери, связанные с утратой трудоспособности молодыми людьми – наиболее активной его частью.

Частота ИИ в молодом возрасте (18-45 лет) среди инсультов во всех возрастных группах составляет 5-14% [11, 29, 30, 36, 38]. Число молодых больных с ИИ в США достигает 225 000 [28], причем распространенность ИИ в возрастной категории 18-44 года более чем в 2 раза превышает таковую при рассеянном склерозе [21]. В России эпидемиологические данные о частоте ИИ у молодых отсутствуют.

Выяснение причин ИИ у молодых пациентов тесно связано с уровнем наших знаний и методическими возможностями. Внедрение и широкое использование в клинике нейровизуализации, позволяющей неинвазивно оценить состояние артерий головного мозга, успехи в области иммунологии, генетики, гемостазиологии, вирусологии и других медико-биологических дисциплин значительно расширили знания о причинах ИИ в молодом возрасте и позволили разработать клинико-лабораторные критерии диагностики. Несмотря на это, в 22-35% случаев причина инсульта остается неустановленной [12, 36, 38, 39].

На протяжении многих лет в Научном центре неврологии (НЦН) РАМН изучаются причины ИИ у молодых пациентов [2-7, 25]. Высокие диагностические возможности центра, накопленный клинический опыт явились основой для выполнения настоящей работы по изучению структуры причин ИИ у молодых пациентов.

В исследование включены 203 пациента, 116 (57%) мужчин и 87 (43%) женщин с ИИ в возрасте 18-45 лет (средний – 34,6±8,2 года), которые обследовались и лечились в 3-м неврологическом отделении НЦН РАМН с января 2003 г. по декабрь 2009 г.

В исследовании участвовали только впервые поступившие больные с инфарктами мозга, верифицированными с помощью МРТ или КТ. Доля этих больных по отношению ко всем пациентам с ИИ, находившимся в отделении за это время, составила 14,4%. Выбор временно`го интервала для проведения запланированного анализа определялся тем, что с 2003 г. в НЦН РАМН стала проводиться магнитно-резонансная ангиография (МРА) – неинвазивное исследование, имеющее большое значение в уточнении причины ИИ в молодом возрасте.

Обследование больных происходило в разные сроки после развития ИИ: от 1 нед до 14 мес. У всех пациентов анализировалась клиническая картина заболевания, проводились физикальный осмотр; общепринятое клиническое и биохимическое исследование крови; ЭКГ, трансторакальная и/или чрезпищеводная эхокардиография, при выявлении открытого овального окна – дуплексное сканирование вен нижних конечностей; исследование сосудов головного мозга (дуплексное сканирование, МРА, реже – компьютерная или пункционная контрастная ангиография); исследование антител к фосфолипидам (аФЛ): кардиолипину (аКЛ), у части больных – к его кофакторному белку β2ГПI, волчаночный антикоагулянт (ВА); определение мутаций в генах II и V факторов свертывания крови, в гене метилентетрагидрофолатредуктазы; исследование коагулограммы и агрегации тромбоцитов; гомоцистеина; С-реактивного белка (СРБ). По показаниям исследовались антинуклеарные антитела, антитела к ДНК, ревматоидный фактор, антитела к вирусу Varicella zoster. При анализе причин ИИ использовались данные МРА, проведенной в остром периоде инсульта в других медицинских учреждениях.

На основании полученных данных была проведена стратификация причин инсульта в соответствии с международными критериями TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) [9]: 1) атеросклероз крупных сосудов; 2) кардиоэмболия (высокого или умеренного риска); 3) патология мелких церебральных артерий, чаще всего вследствие артериальной гипертонии и сахарного диабета; 4) другие уточненные причины ИИ: диссекция артерий, антифосфолипидный синдром (АФС), заболевание крови, болезнь мойя-мойя, артериопатии и артерииты при диффузных заболеваниях соединительной ткани, инфекции и др.; 5) инсульт неуточненной этиологии (при негативных результатах исследования, неполном обследовании или наличии более двух потенциальных причин).

Диагноз атеросклероза, кардиогенной эмболии и поражения небольших церебральных артерий ставился в соответствии с рекомендациями TOAST [9]. Диагноз диссекции основывался на характерных клинических и ангиографических данных (симптом «пламени свечи» в устье внутренней сонной артерии (ВСА), симптом «струны», четкообразное изменение артерии, увеличение диаметра артерии, постепенное, в течение 2-3 мес, восстановление или улучшение проходимости по артерии, просвет которой в остром периоде был стенозирован или окклюзирован интрамуральной гематомой), а также на основе данных МРТ шеи, при обнаружении интрамуральной гематомы [5, 6, 18, 32, 40]. Диагноз АФС учитывал международные критерии, разработанные в Сиднее (2006 г.) [33]. В группу больных с АФС в том числе вошли больные с синдромом Снеддона, имевшие положительные аФЛ [2]. Диагноз коагулопатии ставился больным с ИИ, обусловленным поражением артерий небольшого или среднего калибров, у которых имелись лабораторные, а иногда и клинические (внецеребральные тромбозы) признаки гиперкоагуляции, а также хороший эффект от лечения антикоагулянтами. Другие причины ИИ у больных с коагулопатиями были исключены. В эту группу были включены аФЛ-отрицательные больные с синдромом Снеддона. Диагноз митохондриальной цитопатии подтверждался данными мышечной биопсии, повышением отношения лактат/пируват в крови, характерными изменениями на МРТ головного мозга [1, 42]. Диагноз болезни мойя-мойя верифицировался характерными ангиографическими данными – двусторонний окклюзирующий процесс в интракраниальном отделе обеих ВСА, наличие сети коллатеральных артерий на основании головного мозга [34]. Диагноз васкулита ставился на основе клинико-лабораторных исследований.

Причины ИИ у молодых пациентов представлены в таблице, из которой видно, что основными из них были диссекция экстра- и интракраниальных артерий (25%), кардиоэмболия (12%), АФС (11%). Они привели к ИИ у 97 (67%) из 145 больных, у которых причина инсульта была установлена. Причиной кардиоэмболии явились поражение клапанов сердца вследствие ревматизма (4 больных) или эндокардита (5), протезированный клапан (2), фибрилляция предсердий (2), трансмуральный инфаркт миокарда давностью менее 4 нед (2), миксома левого предсердия (2), дилатационная кардиомиопатия (1) – патология, при которой согласно классификации TOAST имеется высокий риск кардиоэмболии. У 6 больных имелся умеренный риск кардиоэмболии (открытое овальное окно или миксоматозная дегенерация митрального клапана).

Нечастыми причинами ИИ у молодых пациентов оказались артериальная гипертензия, приводившая к лакунарным инфарктам (8%), атеросклероз крупных церебральных артерий (3%), митохондриальная цитопатия (3%), коагулопатия (7%), церебральный васкулит, ассоциированный с вирусом Varicella zoster или вирусом гепатита С (1%), болезнь мойя-мойя (0,5%), спазм артерий мозга после разрыва аневризмы средней мозговой артерии (0,5%).

У 58 (29%) больных диагностирован ИИ неясной этиологии. Обследование половины из них проводилось через 3 мес и более после развития инсульта, причем информация о состоянии церебральных артерий в остром периоде инсульта отсутствовала, что затрудняло выяснение его причины. Вместе с тем клиническая картина острой стадии инсульта и данные МРА от позднего периода инсульта (пролонгированный неравномерный стеноз, окклюзия артерии при отсутствии атеросклеротических бляшек, либо нормальная МРА-картина) позволяли предполагать, что причиной ИИ послужила диссекция церебральных артерий.

Настоящая работа является первой в отечественной литературе и одной из немногих в мире, где на основе использования современных высокотехнологичных методов исследования проведена стратификация причин ИИ у молодых (до 45 лет) пациентов. Частота встречаемости ИИ в молодом возрасте по данным настоящего исследования составила 14%, что совпадает с данными зарубежных авторов (5-14%) [11, 29, 30, 36, 38]. ИИ примерно с одинаковой частотой встречался у мужчин (57%) и женщин (43%), что полностью соответствует результатам исследований других авторов, отмечающих, что доля мужчин среди молодых пациентов с ИИ составляет 44,1-58,9% [13, 16, 19, 20, 29, 41].

Структура причин ИИ у обследованных нами молодых больных в целом совпадает с результатами зарубежных исследователей, что свидетельствует об общих методических подходах и сходных диагностических возможностях. Наиболее частой причиной ИИ у молодых пациентов оказалась диссекция мозговых артерий (25%), что полностью соответствует данным проспективных зарубежных исследований (25-30%), указывающих на то, что в последние годы диссекция все чаще распознается как важная причина ИИ [11, 15, 16, 22-24, 26, 31, 32, 40]. Данные ретроспективного анализа причин ИИ в молодом возрасте указывают на несколько меньшую долю диссекции церебральных артерий (12-16%) [19, 38, 39]. По-видимому, это обусловлено трудностью ретроспективной диагностики диссекции, поскольку она представляет собой динамический процесс, вследствие чего ангиографическая картина может меняться на протяжении 2-3 мес от выраженного стеноза или даже окклюзии до частичного или полного восстановления проходимости артерии [5, 6, 35, 37]. При ретроспективном анализе данные повторного ангиографического исследования, как правило, отсутствуют, что затрудняет диагностику и служит причиной недоучета части случаев диссекции. Так, у половины обследованных нами больных с криптогенным инсультом клиническая картина его острой стадии и данные МРА, проведенной в поздние сроки (через 3 мес и более) давали возможность предполагать диагноз диссекции, однако отсутствие информации о состоянии церебральных артерий в остром периоде не позволяло подтвердить диагноз. Недооценка доли диссекции в генезе ИИ в молодом возрасте может быть также связана с трудностью интерпретации результатов МРА и ультразвукового исследования артерий головы. Так, окклюзия экстра- или интракраниальных артерий головы у молодых пациентов без признаков атеросклероза чаще всего трактуется как следствие внутрисосудистого тромбоза, тогда как в действительности окклюзия может быть вызвана диссекцией артерии с развитием в ее стенке интрамуральной гематомы [7, 8]. В этой связи представляется рациональной, хотя и несколько категоричной точка зрения D. Benninger и соавт. [14], расценивающих стеноз или окклюзию ВСА на шее, выявленную при цветном дуплексном сканировании у молодых пациентов без признаков атеросклеротического поражения артерий, как следствие диссекции.

Частота кардиоэмболии среди прочих причин ИИ в нашем исследовании составила 12%, в зарубежных – 8,6-20% [36, 38, 39]. В отличие от пожилых кардиоэмболия у молодых пациентов редко связана с мерцательной аритмией. Ее причиной чаще всего служат различные повреждения клапанов, эндокардит, реже – кардиомиопатии, инфаркт миокарда, миксома. Это указывает на важность проведения эхокардиографии у молодых пациентов с целью распознания кардиогенного источника эмболии церебральных артерий.

Частота АФС как причины ИИ в молодом возрасте в настоящем исследовании составила 11%, что полностью сопоставимо с данными, полученными в последние годы другими авторами – 12,5% [27]. Это несколько меньше, чем в более ранних наших и зарубежных исследованиях (20-25%) [3, 17, 43, 45]. По-видимому, это связано с использованием более строгих критериев диагностики АФС, разработанных в 2006 г. и использованных в данной работе [33]. Наряду с типичными клиническими проявлениями эти критерии предусматривают повышение уровня аКЛ более 40 GPL/MPL и/или положительный ВА, и/или повышенные титры антител к β2-ГПI >990/00, которые выявляются при повторных исследованиях, проведенных с интервалом не менее 12 нед. Критерии диагностики АФС, применявшиеся до 2006 г., были менее строгими и включали повышение аКЛ более 20 GPL/MPL и/или положительный ВА при повторных исследованиях, проведенных с интервалом не менее 4 нед [10, 44]. Нельзя исключить, что доля больных с ИИ, обусловленным выработкой аФЛ, в действительности больше, чем показано в настоящем исследовании. Это может быть связано с тем, что аКЛ и ВА у некоторых больных с клиническими проявлениями АФС, как показывает наш опыт, обнаруживаются только через нескольких лет после развития инсульта. Это свидетельствует о том, что больные с ИИ, имеющие другие клинические проявления АФС (периферические тромбозы, патология беременности, ливедо и др.), но отрицательные по аФЛ, нуждаются в наблюдении с повторным исследованием аКЛ и ВА для уточнения диагноза. Кроме того, у части аКЛ- и ВА-отрицательных больных в крови обнаруживаются антитела к другим фосфолипидам и их кофакторам (фосфатидилэтаноламину, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу, протромбину и др.), которые в настоящее время не включены в международные критерии диагностики АФС [4].

Частота коагулопатии как причины ИИ у молодых пациентов составила 7%. Следует отметить, что в эту группу в том числе вошли аФЛ-отрицательные больные с внутрисосудистым свертыванием, которые, как было отмечено выше, потенциально могут «перейти» в группу АФС.

Другие причины ИИ (митохондриальная цитопатия, васкулит, болезнь мойя-мойя, спазм артерий после разрыва аневризмы) встречались редко – их общая частота составила 5%.

Атеросклероз и артериальная гипертония, наиболее частые причины ИИ в пожилом возрасте, у молодых пациентов встречались нечасто – в 3 и 8% случаев соответственно. Это полностью соответствует данным зарубежной литературы, согласно которым атеросклероз выявляется у 0-8% молодых пациентов с ИИ, а артериальная гипертония – у 3-14% [11, 36, 38]. Несколько более высокую частоту встречаемости этих причин (16 и 17% соответственно) отметили P. Cerrato и соавт. [19]. По-видимому, это связано с тем, что возрастной ценз для молодых пациентов в этом исследовании был 49 лет, а не 45 лет, как рекомендуется ВОЗ. Это предположение согласуется с данными авторов о том, что атеросклероз и артериальная гипертония преобладали в возрастной категории 40-49 лет и редко встречались до 39 лет.

Почти в трети случаев (29%) причина ИИ у молодых пациентов не была установлена (криптогенный инсульт). По данным зарубежных исследователей, такие инсульты составляют 22-35% [12, 36, 38, 39]. Высокая частота криптогенного инсульта отражает недостаточный уровень наших знаний и методических возможностей на современном этапе. Как уже отмечалось, она может быть также связана с тем, что у части больных в остром периоде не проводилось исследование церебральных артерий.

В заключение еще раз следует подчеркнуть, что причины ИИ у молодых пациентов отличаются от таковых в более старшем возрасте, требуют иного диагностического подхода, обосновывая тем самым целесообразность создания специализированных сосудистых отделений для больных молодого возраста. Основными из этих причин служат диссекция, кардиогенная эмболия и АФС. Дальнейшие исследования в области ангиологии и смежных медико-биологических дисциплин наряду со своевременным проведением необходимых диагностических исследований позволят улучшить диагностику ИИ в молодом возрасте и сократить число случаев инсульта с неустановленной этиологией.