Системный тромболизис при ишемическом инсульте

Нарастающая частота церебрального ишемического инсульта и его «омоложение», в конечном итоге приводящие к крайне неблагоприятным социально-экономическим последствиям, заставляют пересмотреть традиционную технологию лечения и реабилитации пациентов с этим тяжелым заболеванием.

Новые подходы к лечению ишемического инсульта, прежде всего, включают применение современных высокоэффективных методов реперфузии вещества головного мозга в первые часы заболевания с помощью восстановления кровотока в окклюзированном сосуде, что позволяет предотвратить или минимизировать объем и тяжесть поражения головного мозга.

Согласно последним рекомендациям Европейской инсультной организации (ESO) и Американской инсультной ассоциации, тромболитическая терапия (ТЛТ), проводимая при помощи рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA, алтеплаза), является наиболее эффективным методом терапии при ишемическом инсульте (класс I, уровень доказательности А).

Проведение терапевтической реперфузии целесообразно в пределах первых часов с момента острой окклюзии, затем при ее применении значительно нарастает риск не только реперфузионного повреждения, но и геморрагических осложнений. Таким образом, реперфузия должна быть ранней, по возможности активной и кратковременной.

Введение фибринолитических препаратов может осуществляться двумя способами:

• а) системный тромболизис, когда фибринолитик вводится в периферическую вену;
• б) селективный тромболизис, при котором препарат вводится через катетер, установленный непосредственно в окклюзированной внутримозговой артерии.

Первым мультицентровым рандомизированным двойным слепым плацебоконтролируемым испытанием rt-PA явилось исследование NINDS (NINDS rt-PA Stroke Study Group, 1995), в которое были включены 624 пациента с острым ишемическим инсультом. Лечение rt-PA начиналось в первые 3 ч развития заболевания, препарат применялся в дозе 0,9 мг/кг (максимальная доза 90 мг).

Первые 10% дозы вводились внутривенно болюсно, оставшаяся часть – в виде инфузии в течение 1 ч. В группе, получавшей rt-PA, уровень функционального восстановления был на 30% выше по сравнению с группой плацебо, однако в основной группе в 6,4% случаев наблюдалось развитие симптомных внутримозговых кровоизлияний в течение первых 36 ч от начала инсульта, тогда как в группе, получавшей плацебо, – только в 0,6% случаев.

Несмотря на преобладание пациентов с геморрагической трансформацией в группе, получавшей rt-PA, достоверных различий между группами по уровню летальности отмечено не было. Результаты данного исследования позволили Инспекции по контролю качества пищевых и лекарственных продуктов США (FDA) одобрить системную ТЛТ с помощью rt-PA в качестве метода лечения ишемического инсульта.

При проведении объединенного анализа исследований NINDS, ECASS и ATLANTIS была выявлена тесная связь между эффективностью лечения и временем введения rt-PA: у пациентов, которым ТЛТ проводилась в первые 180 мин от начала инсульта, вероятность положительного исхода была наибольшей.

В первые 90 мин отношение шансов (ОШ) составило 1,96; 95% доверительный интервал (ДИ) – 1,30-2,95. В период с 91-й до 180-й минуты ОШ составило 1,65; 95% ДИ 1,23-2,22 [6]. За пределами 3-часового терапевтического окна (до 4,5 ч от начала заболевания) сохранялась вероятность благоприятного исхода (ОШ 1,34; 95% ДИ 1,04-1,72). Позднее (от 4,5 до 6 ч) тромболизис был неэффективен (ОШ 1,04; 95% ДИ 0,84-1,29).

Таким образом, были созданы предпосылки для проведения следующего Европейского кооперативного исследования острого инсульта (ECASS 3), завершившегося в 2008 г., результаты которого показали эффективность и безопасность внутривенного тромболизиса в пределах до 4,5 ч от начала заболевания.

С 2001 г. проводится международный регистр тромболитической терапии при ишемическом инсульте – SITS (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke), основной задачей которого является подтверждение безопасности и эффективности тромболизиса в рутинной клинической практике.

В настоящее время в SITS принимают участие около 500 центров в Европе, Австралии и Азии, в исследование включены более 20 000 пациентов с инсультом, которым был проведен тромболизис при помощи rt-PA. По итогам регистра в условиях реального клинического использования тромболизис оказался более безопасным и эффективным методом лечения по сравнению с рандомизированными контролируемыми испытаниями.

В настоящее время фибринолитические препараты I поколения (стрептокиназа, стрептодеказа) для лечения ишемического инсульта не применяются, поскольку во всех исследованиях с их назначением была показана высокая частота геморрагических осложнений, приводящая к достоверно более высокой летальности по сравнению с группами, получавшими плацебо.

Из-за высокого риска внутричерепных кровоизлияний Европейская инсультная организация исключила стрептокиназу из своих рекомендаций и не рекомендовала ее для лечения ишемического инсульта.

Фибринолитические препараты II поколения, созданные с помощью генной инженерии (rt-PA), лишены недостатков, присущих препаратам I поколения, прежде всего, антигенной активности и системного влияния на уровень фибриногена.

Механизм действия тромболитиков II поколения связан с превращением плазминогена в плазмин, расщепляющий нити фибрина в тромбе. Препараты данной группы обладают относительной фибрин-специфичностью, т. е. их активация происходит в области свежего тромба, влияние же на циркулирующий фибриноген невелико.

Для системной тромболитической терапии при ишемическом инсульте в настоящее время используется препарат rt-PA (алтеплаза). Ее применение показано в течение первых 3 ч от начала развития инсульта у больных в возрасте от 18 до 80 лет.

При системном тромболизисе алтеплаза вводится в дозе 0,9 мг/кг (максимальная доза 90 мг), 10% дозы вводятся в виде болюса внутривенно струйно в течение 1 минуты, оставшаяся доза вводится внутривенно капельно в течение 1ч.

Противопоказания к проведению тромболизиса

Противопоказаниями к проведению системного тромболизиса при помощи алтеплазы являются:

• позднее начало лечения (более 3 ч от момента появления первых симптомов инсульта);
• признаки внутричерепного кровоизлияния;
• размер гиподенсивного очага более 1/3 бассейна средней мозговой артерии при КТ;
• малый неврологический дефицит или значительное клиническое улучшение перед началом тромболизиса,
• тяжелый инсульт;
• систолическое артериальное давление выше 185 мм рт. ст. и/или диастолическое выше 105 мм рт. ст.;
• количество тромбоцитов менее 100 000;
• уровень глюкозы в сыворотке крови менее 2,8 или более 22,5 ммоль/л;
• международное нормализованное отношение выше 1,7;
• хирургические вмешательства на головном и спинном мозге в анамнезе;
• любые состояния с высоким риском геморрагий (эндокардит, панкреатит, язвенная болезнь, эрозии органов желудочно- кишечного тракта);
• прием варфарина, фенилина до инсульта;
• хирургические вмешательства, травмы, инсульты в предшествующие 3 мес;
• пункции центральных вен, аборты, беременность;
• перенесенный непрямой массаж сердца в течение предшествующих 10 дней.

Необходимые условия

Безусловно, тромболитическая терапия при ишемическом инсульте должна проводиться только в стационарах скорой медицинской помощи, в отделении нейрореанимации или блоке интенсивной терапии, при условии обязательного наличия в структуре стационара круглосуточных служб нейровизуализации (компьютерной или магнитно-резонансной томографии) и лабораторной диагностики.

Тромболизис может проводиться лишь после исключения геморрагического характера поражения мозга, что делает невозможным его выполнение при инсульте на догоспитальном этапе из-за невозможности точной дифференциации ишемического и геморрагического инсульта.

Желательным является первичное проведение и мониторирование ультразвуковой транскраниальной допплерографии (ТКДГ) для уточнения факта окклюзии артерии, верификации локализации окклюзии и контроля постепенного открытия сосуда.

Во время и после проведения тромболизиса чрезвычайно важен мониторинг основных жизненно важных функций в течение, как минимум, 24-36 ч: уровня артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, температуры тела, уровня сатурации кислородом.

Во время тромболитической терапии необходимо контролировать динамику неврологического статуса каждые 15 мин, после окончания – каждый час, оптимальным является использование формализованных шкал для оценки неврологического дефицита.

Следует также тщательно контролировать артериальное давление, систолическое давление не должно превышать 185 мм рт. ст., диастолическое – 105 мм рт. ст. С этой целью следует измерять артериальное давление каждые 15 мин в течение 2 ч от начала проведения тромболизиса, далее каждые 30 мин – в течение 6 ч и каждый час до конца первых суток.

Для снижения артериального давления применяются препараты быстрого действия с возможностью внутривенного введения (клонидин, нитропруссид натрия). Повышение артериального давления во время тромболитической терапии или после нее значительно увеличивает риск развития наиболее грозного осложнения тромболизиса – геморрагической трансформации очага ишемического поражения мозга.

В течение первых суток после проведения тромболизиса не рекомендуется применять прямые антикоагулянты (гепарин) и антиагреганты (аспирин), вопрос об их назначении следует рассмотреть после проведения через 24-36 ч повторного КТ-исследования, которое позволит исключить геморрагическую трансформацию инфаркта мозга (частота которой может достигать 10%).

Если во время или после проведения тромболитической терапии у больного наблюдается развитие менингеального синдрома, появление или нарастание общемозговых симптомов, значительно усиливается очаговая неврологическая симптоматика, что может свидетельствовать о развитии геморрагических осложнений, необходимо остановить введение алтеплазы и начать введение свежезамороженной плазмы. При возникновении локальных геморрагий (из мест инъекций или десен) прекращения процедуры тромболизиса не требуется.

Факторами, увеличивающими риск развития геморрагической трансформации очага ишемического поражения при проведении тромболизиса, являются:

• возраст старше 80 лет,
• значительная выраженность неврологического дефицита,
• гиподенсивность более 1/3 бассейна средней мозговой артерии с выраженным масс-эффектом при КТ,
• гипергликемия в дебюте инсульта.

Использование транскраниальной допплерографии (ТКДГ) не является облигатным условием проведения тромболизиса, однако проведение ТКДГ в динамике до, во время и после системной тромболитической терапии позволяет верифицировать наличие и уровень окклюзии мозговых сосудов, а также скорость лизиса тромба или эмбола, что может свидетельствовать об эффективности проводимой терапии.

Одной из причин клинического ухудшения после тромболизиса, наряду с геморрагической трансформацией, является повторная окклюзия мозговых сосудов (частота до 30%), выявление которой возможно при повторных ТКДГ-исследованиях.

Длительное (в течение 2 ч от начала тромболизиса) ТКДГ-мониторирование способствует более быстрому и полному лизису тромба, что связано с механическим воздействием направленного пучка ультразвука на причину, вызвавшую окклюзию сосуда.

Таким образом, тщательный клинико-лабораторный контроль над проведением ТЛТ позволяет отслеживать клиническую динамику и предупредить развитие многих осложнений тромболизиса. Фактор времени, так называемое терапевтическое окно, определяет реальную действенность ТЛТ.

Все выполненные исследования подтвердили высокую клиническую эффективность тромболизиса (степень доказательности А) при его проведении в течение первых 3 ч после развития инсульта. Это справедливо в отношении не только функционального восстановления пролеченных больных, но и снижения комбинированного показателя смертности и/или зависимости от окружающих и, в меньшей степени, в отношении индивидуального показателя смертности.

Селективный тромболизис

Методика селективного тромболизиса имеет ряд существенных преимуществ перед системным тромболизисом:

1. возможны верификация локализации окклюзии, ее характера, выяснение индивидуальных особенностей мозговой циркуляции;
2. доза фибринолитического препарата значительно меньше, чем при внутривенном введении, тем самым снижается риск геморрагических осложнений;
3. предоставляется возможность дополнительного механического воздействия на тромб, для чего используется микрокатетер или проводник;
4. селективный тромболизис может проводиться за пределами 3-часового временного окна,
5. наличие катетера в пораженной артерии позволяет с помощью дробной ангиографии контролировать процесс лизиса тромба и восстановления циркуляции.

В настоящее время в мировой практике накоплен достаточно большой опыт использования различных фибринолитиков для проведения внутриартериальной тромболитической терапии (rt-PA, урокиназа, рекомбинантная проурокиназа).

В мета-анализе 27 исследований внутриартериальной ТЛТ было продемонстрировано, что использование данного метода лечения приводило к достоверному улучшению степени функционального восстановления у большего числа пациентов и снижению летальности, несмотря на более высокую частоту развития симптомных внутричерепных кровоизлияний.

Таким образом, внутриартериальная ТЛТ является высокоэффективным методом лечения ишемического инсульта у наиболее тяжелого контингента больных с окклюзией крупных мозговых артерий.

Впервые в Российской Федерации методы системного и селективного внутриартериального тромболизиса были внедрены в клинике НИИ инсульта Российского государственного медицинского университета.

Краеугольным камнем внедрения метода ТЛТ в широкую клиническую практику является увеличение количества госпитализированных больных с инсультом в пределах терапевтического окна. В связи с этим большое значение имеют точная диагностика острого нарушения мозгового кровообращения на догоспитальном этапе и максимально быстрая транспортировка пациента в стационар.

Целесообразно предварительное уведомление принимающего стационара, а также госпитализация непосредственно в кабинет томографии, минуя приемное отделение, с целью сокращения времени от момента поступления до начала ТЛТ (время «от двери до иглы»).

Внедрение подобной схемы госпитализации больных в НИИ инсульта позволило сократить данный показатель с 80 мин при обычном способе госпитализации до 40 мин при госпитализации минуя приемное отделение.

Таким образом, новые технологии реперфузионной терапии в первые часы ишемического инсульта качественно изменяют подходы к ведению больных и достоверно улучшают исход заболевания: позволяют не только снизить летальность, но и достоверно увеличить количество пациентов с хорошим восстановлением нарушенных неврологических функций.

Важной задачей, стоящей перед отечественным здравоохранением, является внедрение современных высокоэффективных методов тромболизиса во всех регионах Российской Федерации. Это требует существенного совершенствования системы оказания медицинской помощи больным с инсультом в нашей стране.

В. И. Скворцова, Н. А. Шамалов, Г. Р. Рамазанов, А. М. Сидоров, М. Г. Кириллов, А. Л. Лукьянов

2008 г.