Симпато адреналовая система в хронической сердечной недостаточности

В обычных условиях любое изменение в сердечной деятельности, несущее в себе угрозу церебральному кровотоку, улавливается соответствующими рецепторами в сердце и крупных сосудах. К ним относятся артериальные рецепторы “высокого давления” и кардиопульмональные рецепторы “низкого давления”, основное значение которых заключается в регуляции и поддержании кровотока в мышцах и жизненно важных органах. При падении сердечного выброса (СВ) или системного АД происходит уменьшение количества стимулирующих импульсов в ЦНС с данных рецепторов, что ведет к активации САС и системы вазопрессина. Нормальная регуляция этих двух вазоконстрикторных систем осуществляется по известному механизму “обратной связи” и зависит от стимуляции артериальных и кардиопульмональных барорецепторов. В условиях ХСН происходит нарушение описанного механизма барорефлекса в сторону постоянного повышения активности САС даже при снижении или отсутствии угрозы для мозгового кровообращения. Вследствие этого у большинства пациентов с ХСН даже в базальных условиях наблюдается гиперактивация САС, что клинически проявляется повышением у них концентрации норадреналина (НА) в плазме периферической крови.

Активация САС при ХСН безусловно носит компенсаторный характер благодаря целому ряду известных механизмов: она обеспечивает насосную функцию сердца через повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и сократимости миокарда; поддерживает АД в условиях сниженного СВ, вызывая констрикцию артериол; потенцирует веноконстрикцию, обеспечивая венозный возврат и повышение давления наполнения сердца и СВ через механизм Франка-Старлинга.

Однако при ХСН в условиях длительной гиперактивации САС происходит ряд процессов, нивелирующих положительные моменты активации данной системы, и сердце в значительной мере теряет способность адекватно реагировать на эндо- и экзогенные катехоламины.

Одна из причин заключается в изменениях на рецепторном и клеточном уровнях. В норме стимуляция катехоламинами b1- и b2-рецепторов в кардиомиоцитах изменяет активность аденилатциклазы через регуляторный G-протеин, что определяет внутриклеточное содержание циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). В непораженном сердце примерно 80% миокардиальных b-рецепторов относится к подтипу b1- и лишь 20% – к подтипу b2. При ХСН и длительной активации САС происходит значительное уменьшение количества и плотности b1-рецепторов в пораженном сердце, тогда как плотность b2-рецепторов остается практически без каких-либо изменений. В пропорциональном отношении количество b2-рецепторов возрастает до 40%, но их функционирование может быть изменено из-за нарушения в связи с аденилатциклазой. Описанные изменения, так же как и повышение концентрации блокирующих G-протеинов и усиление процессов b-рецепторного фосфорилирования, приводят к нарушению сократительной функции сердца при ХСН в ответ на b-рецепторную стимуляцию.

Кроме этого, нарушения в системе b-адренергических путей усугубляются целым рядом других нежелательных кардиальных и сосудистых побочных явлений, развивающихся при ХСН в условиях длительной гиперактивации САС:

• 1. Прежде всего – это дополнительная гибель кардиомиоцитов в результате некроза и апоптоза. Развитие дисфункции и некроза кардиомиоцитов происходит в результате перегрузки кардиомиоцитов кальцием и угнетения функции митохондрий, что опосредуется через b-рецепторы сердца и цАМФ.
• 2. Более того, НА способен стимулировать рост клеток и провоцировать развитие оксидативного стресса в терминально дифференцированных кардиомиоцитах, тем самым являясь триггером программированной гибели клеток (апоптоза).
• 3. Активация САС может провоцировать ишемию миокарда в пораженном сердце, невзирая на состояние коронарного русла. Положительное ино- и хронотропное действие НА, развитие гипертрофии миокарда и повышение давления наполнения сердца являются причинами несоответствия возросших потребностей миокарда в кислороде и возможностей его доставки.
• 4. Провокация нарушений ритма сердца (НРС). Их возникновение может быть обусловлено как структурными изменениями миокарда в результате развития в нем процессов гипертрофии и фиброза, так и функциональными нарушениями в пораженном сердце:
  • * НА повышает автоматизм кардиомиоцитов, увеличивая уровень цАМФ через стимуляцию b1-рецепторов;
  • * стимулируя b2-рецепторы, катехоламины повышают транспорт К+ внутрь клеток, тем самым провоцируя развитие гипокалиемии;
  • * НА вызывает усиление триггерной активности сердца, особенно в условиях ишемии миокарда.
• 5. Повышение ЧСС в результате длительной активации САС способно непосредственно негативно воздействовать на работу сердца при ХСН, независимо от развития ишемии миокарда и НРС. Тахикардия не только отрицательно влияет на соотношение между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой, но благодаря ей в значительной мере обостряется отношение “сила сокращений/частота” и без того нарушенное при ХСН. В норме сила сокращений возрастает при увеличении ЧСС, тогда как в пораженном сердце с нарастанием частоты происходит снижение сократительной способности миокарда.
• 6. Стимуляция секреции ренина, снижение почечного кровотока, повышение реабсорбции натрия в почках, веноконстрикция ведут к задержке жидкости и формированию отечного синдрома.

Приведенные данные дают патофизиологическую основу для понимания тех тесных взаимосвязей, которые существуют между концентрацией НА в плазме больных с ХСН, их клиническим состоянием и прогнозом данной категории пациентов; объясняет, почему выживаемость больных с ХСН напрямую зависит от степени активации САС .

Бардюкова Т.В., Бажибина Е.Б., Комолов А.Г.,
ветклиника “Центр”, ветклиника “Белый клык”, Москва

Источник: Материалы 12-го МОСКОВСКОГО ВСЕРОССИЙСКОГО ВЕТЕРИНАРНОГО КОНГЕССА

Оптимальный в физиологическом отношении режим деятельности сердца является обязательным условием нормального кровоснабжения всех тканей организма. Совершение работы по перекачиванию крови из венозной части сосудистой системы в артериальную называется насосной функцией сердца. С точки зрения гемодинамики сердечно-сосудистая система представляет собой совокупность эластичных упруго растяжимых трубок – сосудов, по которым в результате циклической деятельности особого насоса – сердца – осуществляется пульсирующее движение крови.

Формулировка, данная в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН в 2001 г., определяет сердечную недостаточность (СН), как “патофизиологический синдром, при котором в результате того или иного заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС) происходит снижение насосной функции, что приводит к дисбалансу между гемодинамическими потребностями организма и возможностями сердца”. Современная нейрогуморальная модель патогенеза доказала, что развитие ХСН происходит по единым патофизиологическим законам вне зависимости от этиологии повреждения. С клинической точки зрения это дает формальные основания обозначать ХСН не только как симтомокомплекс, осложняющий течение того или иного заболевания ССС, но как самостоятельную нозологическую форму.

Таким образом, с современных клинических позиций ХСН представляет собой заболевание с комплексом характерных симптомов (одышка, утомляемость и снижение физической активности, отеки и др.), которые связаны с неадекватной перфузией органов и тканей в покое или при нагрузке и часто с задержкой жидкости в организме.

Первопричиной является ухудшение способности сердца к наполнению и опорожнению, обусловленное повреждением миокарда, а также дисбалансом вазоконстрикторных и вазодилатирующих нейрогуморальных систем.

Этиологию возникновения ХСН можно разделить на четыре основные группы.

1.Перегрузка по давлению.

Подобный механизм развития ХСН можно ожидать при аортальном стенозе, стенозе устья легочной артерии и системной гипертонии.

2. Перегрузка по объему.

Возникает при увеличении объема крови в результате ее обратного тока.

. Основные причины – клапанная недостаточность, сердечные шунты.

3.Первичная недостаточность миокарда.

Дилятационная кардиомиопатия (ДКМП) и гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) как самостоятельная патология.

4. Механическое нарушение наполнения сердца.

Например, тампонада сердца перикардиальным экссудатом или значительный стеноз клапанов приносящего тракта желудочков приводит к снижению ударного объема, диастолической дисфункции.

Патогенез ХСН представляет собой сложный каскад нейрогуморальных, гемодинамических и иммунологических реакций, каждая из которых, играя отдельную роль, взаимодействует с остальными и способствует прогрессированию заболевания. Особое значение в патогенезе ХСН придается симпато-адреналовой, ренин-ангиотензин-альдостероновой системам, антидиуретическому гормону (вазопресину) и предсердному натрийуретическому пептиду.

Более подробно остановимся на значении симпатоадреналовой системы.

Ухудшение изгоняющей функции сердца ведет к понижению кровяного давления, что, в свою очередь вызывает немедленную реакцию компенсаторных механизмов организма. Эффекты САС осуществляются за счет α – и β-адренэргических реакций.

В сердце млекопитающих содержатся преимущественно β1-адренорецепторы и в меньшей степени β2- и α1-адренорецепторы. β-адренергические рецепторы расположены на поверхности миокардиальных клеток, что делает их легко доступными как для норадреналина, высвобождающегося из синаптических нервных окончаний, так и для циркулирующего в крови адреналина.

Катехоламины, взаимодействуя с β-рецепторами миокарда, вызывают активацию гуанилнуклеотид-связывающего протеина (Gs), который стимулирует фермент аденилатциклазу. Последняя переводит АТФ в цАМФ. Повышенное внутриклеточное содержание цАМФ вызывает активацию цАМФ-зависимой протеинкиназы, которая катализирует фосфорилирование белков. Реакция фосфорилирования приводит к возрастанию входящего медленного кальциевого тока и к увеличению вследствие этого продолжительности фазы “плато” потенциала действия кардиомиоцита. В результате сократимость миокарда повышается. Рост сократимости миокарда в ответ на возбуждения β-адренорецепторов сопровождается значительным повышением потребления миокардом кислорода.

Поскольку накопление цАМФ вызывает увеличение входящего кальциевого тока, вследствие этого возрастает и скорость спонтанной диастолической деполяризации в клетках синусного узла, т.е. увеличивается и частота сердечных сокращений. При этом уменьшается продолжительность диастолы сердца.

Поскольку накопление цАМФ вызывает увеличение входящего кальциевого тока, возрастает, и скорость спонтанной диастолической деполяризации в клетках синусного узла, то есть увеличивается ЧСС. При этом уменьшается продолжительность диастолы сердца.

Таким образом, возбуждение β-адренорецепторов сердца приводят к росту ЧСС, сократимости миокарда, значительному увеличению потребления им кислорода и уменьшению продолжительности диастолы.

Физиологические механизмы, связанные с активацией α1-адренорецепторов миокарда изучены в меньшей степени. Возбуждение α1-рецепторов миокарда а-миметиком, например мезатоном, вызывает только увеличение сократимости миокарда, тогда как ЧСС не изменяется. .

α2-Адренорецепторы располагаются на пресинаптических мембранах симпатических и парасимпатических нервных окончаний. Их возбуждение тормозит выделение норадреналина.

Первоначальное повышение активности САС при ХСН носит компенсаторный характер, поскольку оно способствует повышению сердечного выброса и перераспределяет регионарный кровоток в сторону сердца и скелетной мускулатуры. При этом почечная вазоконстрикция приводит к задержке натрия и воды, что улучшает перфузию жизненно важных органов. Однако, дальнейшее повышение активности САС характеризуется целым комплексом неблагоприятных последствий в виде повышения потребности миокарда в кислороде, усиления ишемии и нарушения ритма сердца, а также прямых эффектов на кардиомиоциты (ремоделирование, гипертрофия, апаптоз и некроз кардиомиоцитов).

В гуманной медицине при измерении концентрации НА в плазме крови, традиционно используемой в качестве показателя активности САС, было установлено, что в целом для больных ХСН характерно двух-трехкратное повышение уровня НА по сравнению со здоровыми лицами. В основе увеличения концентрации НА у больных с ХСН лежит повышенная его продукция окончаниями адренэргических нервов, скоростью поступления в плазму крови, а также уменьшением клиренса НА из плазмы крови. Во многих исследованиях указывается на наличии связи концентрации НА в плазме крови с тяжестью ХСН, причем достоверное повышение содержания НА может отмечаться еще до появления первых симптомов заболевания.

Важным аргументом в поддержку роли САС в патогенезе ХСН служит выявление зависимости между концентрацией НА и смертностью больных с ХСН.

Собственные исследования

Целью настоящих исследований явилось обоснования рекомендаций к применению β-блокаторов для лечения ХСН у собак на основе исследования содержания норадреналина в сыворотке крови. Исследования проводили на базе ветеринарной клиники “Центр” г. Москвы. Для исследования активности САС, больных ХСН мы отобрали две группы собак. Первая группа: десять клинически здоровых животных в возрасте от 5 до 8 лет, вторая группа: десять животных, страдающих ХСН 3-4 ФК в возрасте от 6 до 12 лет. ФК заболевания присваивался на основании клинического осмотра, рентгенографического, ультразвукового и электрокардиографического обследования. Для анализа использовали сыворотку крови. Исследования проводились методом ИФА на анализаторе фирмы Хьюманн с использованием набора IBL Noradrenalin ELISA.

В результате проведенных исследований были получены следующие данные.

Таким образом, на основании проведенных исследований можно предположить, что норадреналин вызывает прямой кардиотоксический эффект, который можно снизить, применяя β-блокаторы.

Применение β-блокаторов.

Изменение взглядов на патогенез ХСН привело к пересмотру возможности применения β-блокаторов при данной патологии. Появились работы, доказывающие, что применение β-блокаторов может приводить к обратному развитию дилятации левого желудочка или, по меньшей мере, замедлять ее развитие. Тем не менее, преждевременно говорить о том, что β-адреноблокаторы достигли широкой распространенности в лечении СН, что связано со сложившемся среди практикующих врачей стереотипом об опасности применения средств с отрицательным ионным эффектом у пациентов с СН, особенно с тяжелыми формами заболевания.

Соблюдение достаточно простых рекомендации по начальному лечению β-адреноблокаторами позволяет избежать или максимально снизить возникновения неблагоприятных явлений. Прежде всего, пациент должен находится на лечении и АПФ, быть в относительно стабильном состоянии (обходится без инфузии ионотропных препаратов и не иметь признаков задержки жидкости). И, наконец, самое главное – прием β-блокаторов следует начинать с минимальных доз с постепенным (удвоение дозы не чаще чем через две недели) их увеличением до целевых дозировок.

Рекомендуемые дозировки:

бисопролол (конкор) – 0,1-0,2 мг/кг х 1

метопролол (эгилок) – 5 мг/кг х 1

карведилол (диалтренд) – 0,1 мг/кг х 1

В случае прогрессирования СН вначале увеличивают дозу диуретика или/и АПФ, при необходимости замедляют титрование или даже временно снижают дозу β-блокатора. Важно отметить, что после ликвидации признаков декомпенсации сердечной деятельности необходимо абсолютно во всех случаях рассмотреть вопрос о повторном назначении иили дальнейшем повышении суточной дозы β-блокатора.

1. Барабанов С.В. и др. Физиология сердца: Учебное пособие/ под редакцией академика РАМН Б.И.Ткаченко. СПб: Специальная литература, 1998. 128 с.

2. Комолов А. Г. β-Блокаторы в лечении ХСН. 2004. www.vet.ru/modules/articles

3. Мартин М.В.С., Коркорэн Б.М. Кардиореспираторные заболевания собак и кошек. М.: Аквариум-Принт, 2004. 496 с.

4. Лопатин Ю.М. Симпатико-адреналовая система при сердечной недостаточности: роль в патогенезе, возможности коррекции//ХСН. 2002. № 1. С. 21.

Summary
Bardyukova T.V., Bazhibina E.B., Komolov A.G.: The Role of simpathoadrenal systems in pathogenesis of the dogs with chronic heart deficiency. Veterinary Clinic “Center”, Veterinary Clinic “Bely klyk”, Moscow

Changes views on pathogenesis of chronic heart deficiency leads to revision of possibility of application β-blockators in this pathology. On the grounds of our research we suppose that noradrenalin gives direct cardiotoxic rise, which can be reduced, if to apply β-blockators.