Роль гомоцистеина в инсульте
РОЛЬ
ГОМОЦИСТЕИНА В РАЗВИТИИ ИШЕМИЧЕСКИХ ИНСУЛЬТОВ У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА
Н.Н.
Каменева
В.А.
Куташов
ГБОУ
ВПО ВГМУ им. Н. Н. Бурденко Минздрава России, кафедра психиатрии и неврологии
ИДПО, Россия, г. Воронеж
Аннотация.В мире ежегодно инсульт поражает около 6 млн. человек, а в России – более 450 000., т.е. каждые 1,5 минуты кто-то из наших
соотечественников впервые переносит инсульт [1]. Одной из негативных тенденций
является нарастание частоты мозгового инсульта среди лиц молодого возраста (МВ),
которая колеблется, по данным разных исследователей, от 2,5 до 10% всех инсультов в популяции. Мужчины и женщины МВ (до 45 лет) являются
социально значимой частью в силу активной занятости во многих сферах
деятельности и перспектив воспроизводства народонаселения. Летальность в острой стадии ишемического инсульта (ИИ) в молодом возрасте составляет
до 7%, при геморрагическом инсульте от 17 до 26% . При этом, среди таких больных, возвращаются
к труду только около 40% [2].
Мозговой инсульт у лиц молодого
возраста из разряда казуистики стал повседневной реальностью. Возникают существенные
трудности в выявлении причины инсульта у лиц МВ, его диагностики, а также возможной
профилактики. Так, особое внимание в
последние годы привлекают сведения о влиянии высоких уровней гомоцистеина (ГЦ)
на развитие эндотелиальной дисфункции и супрессию антикоагулянтной системы, что
имеет важнейшее значение для развития ишемических инсультов у лиц молодого
возраста [3].
Ключевые слова: ишемический
инсульт, молодой возраст, гомоцистеин, гипергомоцистеинемия.
История изучения гомоцистеина. В 1932 году выдающийся
американский биохимик, лауреат Нобелевской премии Винсент Дю Виньо
синтезировал новую, неизвестную ранее аминокислоту путем воздействия на метионин
серной кислотой.В 1933 году был описан клинический случай слабоумия,
дистопии хрусталика, пороков развития скелета у 8-летнего мальчика. Ребенок
погиб от ишемического инсульта. На вскрытии патологоанатом Трейси Меллори
выявил резкое сужение просвета сонных артерий из-за множества
атеросклеротических бляшек — «это был атеросклероз, который можно обнаружить у
пожилых людей». Примечательно, что в 1965 году у племянника этого ребенка
диагностирована гипергомоцистеинурия. Позже, в 1968 году был описан случай гомоцистеинурии
у 2-месячного ребёнка, вызванной дефектом метионинсинтетазы. На вскрытии было
обнаружено атеросклеротическое поражение всех крупных артерий. Эти случаи
заинтересовали сотрудника Национального института здравоохранения США Килмера
Мак-Калли, который в 1969 году впервые высказал предположение о роли
гомоцистеина в развитии цереброваскулярных заболеваний. Тогда же
стали проводиться популяционные исследования, связанные с гипергомоцистеинемией
[4].
Что же такое гомоцистеин. Гомоцистеин представляет собой серосодержащую
аминокислоту, синтезируемую эндогенно из метионина. ГЦ не является витамином и
не входит в состав белков организма человека. Обмен гомоцистеина основан на
двух биохимических константах — реметилировании и транссульфировании, именно
баланс между этими механизмами и определяет его уровень. Для функционирования
обоих путей необходима достаточная концентрация витаминов B1, B6,
B12 и фолиевой
кислоты, которые выступают как коферменты в реакциях реметилирования и
транссульфирования [4].
К патологическому накоплению ГЦ могут приводить как генетически
детерминированные дефекты в ферментах, участвующих в вышеперечисленных
реакциях, так и недостаток витаминов В1, В6, В12 и фолиевой кислоты в пищевом рационе. При
исследовании полиморфизма по гену метилентетрагидрофолатредуктазы установлено,
что у 10–16 % популяции наблюдается гомозиготность по данному варианту, и это характеризуются
повышенным содержанием гомоцистеина. Недостаточность витаминов группы В также
является довольно распространенным явлением, которое приводит к повышению
уровня гомоцистеинемии. Таким образом, создаются предпосылки для широкого
распространения гипергомоцистеинемии в популяции [5].
При гипергомоцистеинемии повышается концентрация липопротеинов
низкой и очень низкой плотности, снижается продукция эндотелиального
релаксирующего фактора и сульфатированных гликозаминогликанов, активируются
сериновые протеазы. Всё это приводит к процессам повреждения эндотелиоцитов и
эластической мембраны. Снижается синтез простациклина, стимулируются рост
гладкомышечных клеток сосудистой стенки и пролиферация эндотелия, происходит
угнетение синтеза тромбомодулина — эндотелиального белка, без которого
нарушается процесс активации тромбином естественных антикоагулянтов. Одновременно
происходит модификация V фактора свертывания крови, в результате он становится
нечувствительным к действию протеина С. Вышеописанные процессы приводят к
дополнительному повышению коагуляционных свойств крови [4].
Таким образом, патогенетическая роль гипергомоцистеинемии
двояка: она заключается в повреждении эндотелия и связанном с ним раннем атерогенезе,
а также в повышении склонности к развитию венозных и артериальных тромбозов.
В многочисленных популяционных исследованиях
нижний уровень содержания гомоцистеина обычно определяется достаточно
однозначно (5 мкмоль/л), а вот верхний предел обычно
варьирует между 10 и 20 мкмоль/л –
в зависимости от возраста, пола, этнической группы и особенностей потребления фолатов. В зависимости от уровня
гомоцистеина в крови различают несколько форм гипергомоцистеинемии: тяжелая форма ГГЦ (>100 мкмоль/л), умеренная форма ГГЦ (30–100 мкмоль/л), легкая
форма ГГЦ (10–30 мкмоль/л) .
Гомоцистеин и ишемический инсульт. Результаты многочисленных
исследований выявили четкую корреляцию между уровнем гомоцистеина и риском
развития цереброваскулярных заболеваний, прежде всего ишемического инсульта.
Метаанализ опубликованных работ показывает, что повышение уровня гомоцистеина
является индуктором атерогенеза. По приблизительным оценкам снижение уровня
гомоцистеина до 10 мкмоль/л могло бы предотвратить или отсрочить развитие
цереброваскулярной патологии у 15–40 % населения. Повышение уровня
гомоцистеина на 25 % (т.е. 3 мкмоль/л) ассоциируется с увеличением риска
развития инсульта на 19 %. Подобные результаты были получены при
ретроспективном анализе историй болезни 16 849 пациентов. При обзоре других
работ только в 7 % не выявлено четкой связи гипергомоцистеинемии и смертности ИИ
[5].
Гипергомоцистеинемия средней степени тяжести обнаруживается у
42% больных с цереброваскулярными нарушениями в возрасте до 50 лет. Было
доказано, что у мужчин в возрасте 40-50 лет увеличивается риск инсульта в 4,1
раза при гипергомоцистеинемии средней степени. А тяжёлая гипергомоцистеинемия
является причиной более половины всех случаев ишемического инсульта, инфаркта
миокарда и эмболии легочной артерии у больных в возрасте до 30 лет. Целый ряд
популяционных исследований показал, что гипергомоцистеинемия фиксируется у
детей, перенесших ишемический инсульт, в 4,4 раза чаще, чем в контрольной
группе [6].
Особенно интересны результаты исследований проф. И.С. Зозули и
соавторов. Показано постепенное увеличение содержания гомоцистеина в плазме от
острого периода инсульта к стадии последствий. Подобные результаты получены и в
работах Recep Aygаl1, Dilcan Kotan (2008), выявлено увеличение концентрации Г. в
плазме и цереброспинальной жидкости от острой стадии инсульта к последствиям [7].
В настоящий момент в литературных источниках нет единого
объяснения данного факта. Не исключено, что не только повышение уровня
гомоцистеина вызывает оксидантный стресс, но и наоборот, т.е. в условиях
хронической гипоксии создаются условия для патологического накопления
гомоцистеина, возможно, за счет истощения антиоксидантных систем, тем самым
приводя к возникновению «порочного круга».
Таким
образом, анализ иностранной и отечественной литературы свидетельствует о том,
что нарушение обмена гомоцистеина является важным фактором, влияющим на
возникновение и течение ишемического инсульта, особенно у молодых людей. Обследование больных
с ишемическим инсультом, а также его
профилактика у лиц молодого возраста, помимо стандартного комплекса диагностических
мероприятий должна включать расширенное изучение состояния системы гемостаза, иммунологические тесты, на выявление и причины гипергомоцистеинемии.
Высокий уровень гомоцистеина нуждается в терапевтической коррекции, соответствующими диетами и
препаратами в целях профилактики ишемического инсульта у лиц молодого возраста.
Литература:
1. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Платонова
И.А. Терапия ишемического инсульта.
//Consilium Medicum, 2003. Спец. вып. С. 18-25.
2. Кадыков,
A.C. Особенности нарушений мозгового кровообращения в молодом возрасте / A.C.
Кадыков, Н.В. Шахпаронова //
Рус. мед. журн. -2006.-Т. 14, №4. С. 17-43
3. Патрушев
Л.И. Генетические механизмы наследственных нарушений гемостаза // Биохимия. —
2002. — Т. 67, №1. — С. 40-55.
4. Килмер С. McCully. Химическая Патология гомоцистеина.
Внутривенно Эксайтотоксичность, окислительный стресс, эндотелиальную дисфункцию
и Воспаление / Килмер С. McCully // Ann Clin. Лаборатория Sci. – 2009. – Vol.
39, № 3. – С. 219-232
5. Ван X., Цинь
Х., Демиртас Х., Ли Дж, Мао Г., вс Н., Лю Л., Сюй X.
Эффективность фолиевой кислоты в профилактике инсульта: мета-анализ // Lancet. – 2007. – 369. – 1876-1882.
6. Альберт C, Кук Р., Дэниелсон Е. ,Mэнсон Е. Влияние фолиевой
кислоты и витаминов группы риска по ofcardiovascular событий и общей смертности
среди женщин с высоким риском forcardiovascular заболевания: рандомизированное
испытание // JAMA. – 2008. – 299. – 2027-2036.
7. Зозуля И.С. Гипергомоцистеинемия и другие
метаболические предикторы развития и течения ишемического инсульта / Зозуля
И.С., Шевчук В.И., Бессмертная В. – М .: Национальная медицинская академия
последипломного образования имени П.Л. Шупика, 2011. – C. 34-36, 124-25.
Сведения
об авторе:
Каменева Наталья
Николаевна – врач-интерн кафедры психиатрии и
неврологии ИДПО ВГМУ им.Н.Н.Бурденко
,
e-mail: natkam92@mail.ru
Куташов
Вячеслав Анатольевич – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой психиатрии и неврологии
ИДПО, e-mail: kutash@mail.ru
N.N.
Kameneva
TNE
ROLE OF HOMOCYSTEINE IN ISCHEMIC STROKE IN PERSONS YOUNG
Summary :Аnnually stroke affects about 6 million people in the world, and in Russia -. 450 thousand, ie, every 1.5 minutes someone of our compatriots for the first time a stroke [1]. One of the negative trends is the increase in the frequency of stroke among young adults (MW), which varies according to different researchers, from 2.5 to 10% of all strokes in the population. Men and women MW (up to 45 years) are an important part of the social effect of active employment in many areas of reproduction and population prospects. Mortality in the acute stage of ischemic stroke (IS) at a young age up to 7%, in hemorrhagic stroke by 17 to 26%. Thus, among these patients return to work only about 40% [2].Brain stroke in people of young age of casuistry discharge has become a daily reality. There are substantial difficulties in identifying the causes of stroke in CF people, its diagnosis and possible prevention. So, special attention in recent years attracted the attention on the impact of high levels of homocysteine (HC) on the development of endothelial dysfunction and suppression of the anticoagulant system, which is essential for the development of ischemic stroke in young adults [3].Key words: ischemic stroke, young age, homocysteine, hyperhomocysteinemia. References:
1. Gusev EI,
Skvortsova VI, Platonov IA Treatment of ischemic stroke. // Consilium Medicum,
2003. Spec. Vol. S. P. 18-25.
2. Adam’s apple,
A.C. Features of cerebrovascular events in young / A.C. Adam’s apple, NV
Shahparonova // Rus. honey. Zh. -2006.-T. 14, №4. P. 17-43
3. Patrushev LI
Genetic mechanisms of hereditary disorders of hemostasis // Biochemistry. –
2002. – T. 67, №1. – P. 40-55.
4. Kilmer S. McCully. Chemical Pathology of
Homocysteine. IV. Excitotoxicity, Oxidative Stress, Endothelial Dysfunction, and
Inflammation / Kilmer S. McCully // Ann Clin. Lab. Sci. — 2009. — Vol. 39,
№ 3. — P. 219-232
5. Wang
X., Qin X., Demirtas H., Li J., Mao G., Huo Y., Sun N., Liu L., Xu X.
Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis //
Lancet. — 2007. — P. 369. — 1876-1882.
6.
Albert CM, Cook NR, Gaziano JM, Zaharris E., MacFadyen J., E. Danielson, Buring JE, Manson JE Effect of folic acid and B
vitamins on the risk ofcardiovascular events and total mortality among women at high risk forcardiovascular
disease: a randomized, test // JAMA. –
2008. – 299 – 2027-2036.
7.
Zozulya IS Hyperhomocysteinemia and other metabolic predictors of the development and course of ischemic stroke /
Zozulya IS, Shevchuk VI, V. Immortal – M:. National Medical Academy of Postgraduate Education named after PL
Shupyk, 2011. – P. 34-36, 124-25
Источник
1. Champe P, Harvey R. Biochemistry. Lippincott’s Illustrated Reviews 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2008: 261-276.
2. McCully KS. Chemical Pathology of Homocysteine. IV. Excitotoxicity, Oxidative Stress, Endothelial Dysfunction, and Inflammation. Ann Clin. Lab. Sci,. 2009, 39(3): 219-232.
3. Dietrich-Muszalska A, Malinowska J, Olas B et al. The oxidative stress may be induced by the elevated homocysteine in schizophrenic patients. Neurochem. Res., 2012, 37(5): 1057-62.
4. Moll S, Varga EA. Homocysteine and MTHFR Mutations. Circulation, 2015, 132: e6-9.
5. Elanchezhian R, Palsamy P, Madson CJ, Lynch DW, Shinohara T. Age-related cataracts: homocysteine coupled endoplasmic reticulum stress and suppression of Nrf2-dependent antioxidant protection. Chem Biol Interact, 2012, 200: 1-10.
6. Zhang D, Fang P, Jiang X, Nelson J, Moore JK, Kruger WD, Berretta RM, Houser SR, Yang X, Wang H. Severe hyperhomocysteinemia promotes bone marrowderived and resident inflammatory monocyte differentiation and atherosclerosis in LDLr/CBS-deficient mice. Circ Res,2012, 111: 37-49.
7. Wang X, Cui L, Joseph J, Jiang B, Pimental D, Handy DE, Liao R, Loscalzo J: Homocysteine induces cardiomyocyte dysfunction and apoptosis through p38 MAPK-mediated increase in oxidant stress. J Mol Cell Cardiol, 2012, 52: 753-760.
8. Zhong C, Xu T, Xu T, Peng Y, Wang A, Wang J, Peng H, Li Q, Geng D, Zhang D, Zhang Y, Zhang Y, Gao X, He J, Groups CI. Plasma Homocysteine and Prognosis of Acute Ischemic Stroke: a GenderSpecific Analysis From CATIS Randomized Clinical Trial. Mol Neurobiol, DOI: 10.1007/s12035-016-9799-0.
9. Han L, Wu Q, Wang C, Hao Y, Zhao J, Zhang L, Fan R, Liu Y, Li R, Chen Z, Zhang T, Chen S, Ma J, Liu S, Peng X, Duan S. Homocysteine, Ischemic Stroke, and Coronary Heart Disease in Hypertensive Patients: A Population-Based, Prospective Cohort Study. Stroke, 2015, 46: 1777-1786.
10. Zhou BS, Bu GY, Li M, Chang BG, Zhou YP: Tagging SNPs in the MTHFR gene and risk of ischemic stroke in a Chinese population. Int J Mol Sci, 2014, 15: 8931-8940.
11. Qin X, Li Y, Yuan H et al. Relationship of MTHFR gene 677C –> T polymorphism, homocysteine, and estimated glomerular filtration rate levels with the risk of new-onset diabetes. Medicine (Baltimore), 2015, 94: e563.
12. Yildiz SH, Ozdemir Erdogan M, Solak M et al. Lack of association between the methylenetetrahydropholate reductase gene A1298C polymorphism and neural tube defects in a Turkish study group. Genet Mol Res, 2016, 15.
13. Casas JP, Bautista LE, Smeeth L, Sharma P, Hingorani AD. Homocysteine and stroke: evidence on a causal link from mendelian randomisation. Lancet, 2005, 365: 224–232.
14. Dichgans M. Genetics of ischaemic stroke. Lancet Neurol, 2007, 6: 149–161.
15. van Meurs JB, Pare G, Schwartz SM, Hazra A, Tanaka T, Vermeulen SH, Cotlarciuc I, Yuan X, Malarstig A, Bandinelli S, Bis JC, Blom H, Brown MJ, Chen C, Chen YD, Clarke RJ, Dehghan A, Erdmann J, Ferrucci L, Hamsten A, Hofman A, Hunter DJ, Goel A, Johnson AD, Kathiresan S, Kampman E, Kiel DP, Kiemeney LA, Chambers JC, Kraft P, Lindemans J, McKnight B, et al. Common genetic loci influencing plasma homocysteine concentrations and their effect on risk of coronary artery disease. Am J Clin Nutr, 2013, 98: 668-676.
16. Huo Y, Li J, Qin X, Huang Y, Wang X, Gottesman RF, Tang G, Wang B, Chen D, He M, Fu J, Cai Y, Shi X, Zhang Y, Cui Y, Sun N, Li X, Cheng X, Wang J, Yang X, Yang T, Xiao C, Zhao G, Dong Q, Zhu D, Wang X, Ge J, Zhao L, Hu D, Liu L, Hou FF, Investigators C. Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China: the CSPPT randomized clinical trial. JAMA, 2015, 313: 1325-1335.
17. Tasdemir S, Erdem HB, Sahin I et al. Correlation with Platelet Parameters and Genetic Markers of Thrombophilia Panel (Factor II g.20210G>A, Factor V Leiden, MTHFR (C677T, A1298C), PAI-1, betaFibrinogen, Factor XIIIA (V34L), Glycoprotein IIIa (L33P)) in Ischemic Strokes. Neuromolecular Med, 2016, 18: 170-176.
18. Ho GY, Eikelboom JW, Hankey GJ et al. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and homocysteine-lowering effect of vitamin therapy in Singaporean stroke patients. Stroke, 2006, 37: 456-460.
19. Nilsson TK, Hurtig-Wennlof A, Sjostrom M, Herrmann W, Obeid R, Owen JR, Zeisel S: Plasma 1-carbon metabolites and academic achievement in 15-yr-old adolescents. FASEB J, 2016, 30: 1683-1688.
20. Mehlig K, Leander K, de Faire U, Nyberg F, Berg C, Rosengren A, Bjorck L, Zetterberg H, Blennow K, Tognon G, Toren K, Strandhagen E, Lissner L, Thelle D. The association between plasma homocysteine and coronary heart disease is modified by the MTHFR 677C>T polymorphism. Heart, 2013, 99: 1761-1765.
21. van Beynum IM, Smeitink JA, den Heijer M, te Poele Pothoff MT, Blom HJ: Hyperhomocysteinemia: a risk factor for ischemic stroke in children. Circulation, 1999, 99: 2070-2072.
22. Perna AF, Ingrosso D, De Santo NG. Homocysteine and oxidative stress. Amino Acids, 2003, 25(3–4): 409-417.
23. Markus C, Stuhlinger PS, Tsao Jeng-Horng Her, Kimoto M et al. Homocysteine Impairs the Nitric Oxide Synthase Pathway. Circulation, 2001, 104: 2569-2575.
24. Karolczak K, Olas B. Mechanism of Action of Homocysteine and Its Thiolactone in Hemostasis System. Physiology, 2009, 58: 623-633.
25. Liao D, Tan H, Hui R, Wang H. Hyperhomocysteinemia decreasescirculating high-density lipoprotein by inhibiting apolipoprotein A-Iprotein synthesis and enhancing HDL cholesterol clearance. Circ. Res., 2006, 99: 598-606.
26. Loscalo J. The oxidant stress of hyperhomocysteinemia. J. Clin. Invest., 1996, 98: 5-7.
27. Aygul R, Kotan D, Yildirim A, Ulvi H, Akcay F. Plasma and cerebrospinal fluid homocysteine, nitric oxide and malondialdehyde levels in acute ischemic stroke: possible role of free radicals in the development of brain injury. Eur. J. Gen. Med., 2008, 5(2): 57-63.
28. Shirodaria C, Antoniades C, Lee J, Moat SJ. Global improvement of vascular function and redox state with low-dose folic acid: implicationsfor folate therapy in patients with coronary artery disease. Circulation, 2007, 115: 2262-2270.
29. Seshadri S et al. Association of Plasma Homocysteine Levels with Subclinical Brain Injury: Cerebral Volumes, White Matter Hyperintensity and Silent Brain Infarcts on Volumetric MRI in the Framingham Offspring Study. Arch. Neurol., 2008, 65(5): 642-649.
30. Vermeer SE, Van Dijk EJ, Koudstaal PJ, Oudkerk M, Hofman A, Clarke R, Breteler MM. Homocysteine, silent brain infarcts, and white matter lesions: The Rotterdam Scan Study. Annals of neurology, 2002, 51(3): 285-289.
31. Wang H, Fan D, Zhang H, Fu Y, Zhang J, Shen Y. Serum level ofhomocysteine is correlated to carotid artery atherosclerosis in Chinesewith ischemic stroke. Neurol. Res., 2006, 28: 25-30.
32. Goldstein LB, Bushnell CD, Adams RJ, Appel LJ, Braun LT, Chaturvedi S, Creager MA, Culebras A, Eckel RH, Hart RG, Hinchey JA, Howard VJ, Jauch EC, Levine SR, Meschia JF, Moore WS, Nixon JV, Pearson TA. Guidelines for the primary prevention of stroke. A guideline for bhealthcare professionals from the American Heart Association/ AmericanStroke Association. Stroke, 2010: 6.
33. Meng R, Li ZY, Ji X, Ding Y, Meng S, Wang X. Antithrombin III associated with fibrinogen predicts the risk of cerebral ischemic stroke. Clin. Neurol. Neurosurg., 2011, 113(5): 380-386.
34. Undas A, Brozek J, Szczeklik A. Homocysteine and thrombosis: from basic science to clinical evidence. Thromb. Haemost., 2005, 94(5): 907-15.
35. Williams KT, Schalinske KL. Homocysteine metabolism and its relation to health and disease. Biofactors, 2010, 36: 19-24.
36. Zhang F, Slungaarg A, Vercellotti GM, Iadecola C. Superoxide-dependent cerebrovascular effects of homocysteine. Am. J. Physiol,. 1998, 274: 1704-11.
37. Schneede J, Refsum H, Ueland PM. Biological and environmental determinants of plasma homocysteine. Semin Thromb Hemost, 2000, 26(3): 263-79.
38. Bots ML, Launer LJ, Lindemans J et al. Homocysteine and short term risk of myocardial infarction and stroke in the elderly. Arch. Intern. Med., 1999, 159: 38–44.
39. Wang X, Qin X, Demirtas H, Li J, Mao G, Huo Y, Sun N, Liu L, Xu X. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet, 2007, 369: 1876-1882.
40. Graham IM, Daly LE, Refsum HM et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Concerted Action Project. JAMA, 1997, 277(22): 1775-81.
41. Refsum H, Ueland PM, Nygard O, and Vollset SE. Homocysteine and cardiovascular disease. Annu. Rev. Med., 1998, 49: 31–62.
42. Steele ML, Fuller S, Maczurek AE, Kersaitis C, Ooi L, and Münch G. Chronic inflammation alters production and release of glutathione and related thiols in human U373 astroglial cells. Cell. Mol. Neurobiol., 2013, 33: 19–30.
43. Kwon HM, Lee YS, Bae HJ, Kang DW. Homocysteine as a predictor of early neurological deterioration in acute ischemic stroke. Stroke, 2014, 45: 871–873.
44. Petras M, Tatarkova Z, Kovalska M, Mokra D, Dobrota D, Lehotsky J, et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for the neuronal system disorders. J. Physiol. Pharmacol., 2014, 65: 15–23.
45. Williams SR, Yang Q, Chen F, Liu X, Keene KL, Jacques P et al. Genomics and Randomized Trials Network, Framingham Heart Study. Genome-wide meta-analysis of homocysteine and methionine metabolism identifies five one carbon metabolism loci and a novel association of ALDH1L1 with ischemic stroke. PLoS Genet, 2014, 10: e1004214. doi: 10.1371/journal.pgen.1004214.
46. Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis. JAMA, 2002, 288: 2015–2022.
47. Faraci FM, Lentz SR. Hyperhomocysteinemia, oxidative stress, and cerebral vascular dysfunction. Stroke, 2004, 35: 345–347.
48. Mudd SH, Levy HL, Scovby F. Disorders of transulfuration. In: Scriver C.L., Beaudet A.L., Sly W.S. eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 7 ed. New York: McGraw-Hill. 1995: 1279-327.
49. Clarke R, Daly L, Robinson K et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease. N Engl J Med, 1991, 324(17): 1149-55.
50. Iso H, Moriyama Y, Sato S, Kitamura A, Tanigawa T, Yamagishi K, et al. Serum total homocysteine concentrations and risk of stroke and its subtypes in Japanese. Circulation, 2004, 109: 2766–2772.
51. Khan U, Crossley C, Kalra L, Rudd A, Wolfe CD, Collinson P, et al. Homocysteine and its relationship to stroke subtypes in a UK black population: the south London ethnicity and stroke study. Stroke, 2008, 39: 2943–2949.
52. Hassan A, Hunt BJ, O’Sullivan M, Bell R, D’Souza R, Jeffery S, et al. Homocysteine is a risk factor for cerebral small vessel disease, acting via endothelial dysfunction. Brain, 2004, 127(pt 1): 212–219.
53. Parnetti L, Caso V, Santucci A, Corea F, Lanari A, Floridi A, et al. Mild hyperhomocysteinemia is a risk-factor in all etiological subtypes of stroke. Neurol Sci, 2004, 25: 13–17.
54. Tay SY, Ampil ER, Chen CP, Auchus AP. The relationship between homocysteine, cognition and stroke subtypes in acute stroke. J Neurol Sci, 2006, 250: 58–61.
55. Aronow WS, Ahn C, Schoenfeld MR. Association between plasma homocyst(e)ine and extracranial carotid arterial disease in older persons. Am J Cardiol, 1997, 149: 1432–1433.
56. Selhub J, Jacques PF, Bostom AG et al. Association between plasma homocyst(e)ine concentrations and extracranial carotid stenosis. N Engl J Med, 1995, 332: 286–91.
57. Sen S, Reddy PL, Grewal RP et al. Hyperhomocysteinemia is associated with aortic atheroma progression in stroke/TIA patients. Front Neurol, 2010, 1: 131.
58. Sacco RL, Anand K, Lee HS, Boden-Albala B, Stabler S, Allen R, et al. Homocysteine and the risk of ischemic stroke in a triethnic cohort: the NOrthern MAnhattan Study. Stroke, 2004, 35: 2263–2269.
59. Cui R, Moriyama Y, Koike KA, Date C, Kikuchi S, Tamakoshi A, et al. JACC Study group. Serum total homocysteine concentrations and risk of mortality from stroke and coronary heart disease in Japanese: The JACC study. Atherosclerosis, 2008, 198: 412–418.
60. Shi Z, Guan Y, Huo YR, Liu S, Zhang M, Lu H, Yue W, Wang J, Ji Y. Elevated Total Homocysteine Levels in Acute Ischemic Stroke Are Associated With Long-Term Mortality. Stroke, 2015 Sep, 46(9): 2419-25.
61. The European Stroke Organization (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee: Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attacks 2008. Cerebrovasc Dis, 2008, 25: 457–507.
62. Суслина З.А., Танашян М.М. Антитромботическая терапия в ангионеврологии. М.: Медицинская книга, 2004.
63. Аметов А.С., Дадаева Е.Е., Строков И.А. и др. Актовегин в лечении заболеваний центральной и периферической нервной системы. РМЖ, 2007, 15(24): 1824-1827.
64. Бояринов Г.А., Пенкнович А.А., Мухина И.В. Метаболические эффекты нейротропного действия Актовегина в условиях гипоксии. Эксп. клин. фармакол., 1999, 62(2): 61-63.
65. Reichel H, Weiss C, Leichtweiss HP. The effects of a blood extract on the oxygen uptake of isolated artificially perfused kidneys and skeletal muscles in rats. Arzneim-Forsch, 1965, 15(756): 757.
66. Kuninaka T, Senga Y, Senga H, Weiner M. Nature of enhanced mitochondrial oxidative metabolism by a calf blood extract. J Cell Physiol, 1991, 146(1): 148-155.
67. Строков И.А., Моргоева Ф.Э., Строков К.И. и др. Терапевтическая коррекция диабетической полиневропатии и энцефалопатии Актовегином. Междунар. неврол. журн., 2007, 2: 33-38.
68. Machicao F, Muresanu DF, Hundsberger H, Pflüger M, Guekht A. Pleiotropic neuroprotective and metabolic effects of Actovegin’s mode of action. J Neurol Sci, 2012, 322(1): 222-227.
69. Юринская М.М., Винокуров М.Г., Грачев С.В., Асташкин Е.И. Актовегин снижает апоптоз клеток нейробластомы SK-N-SH, индуцированный пероксидом водорода, в результате ингибирования p38MAPK и PI-3K. Доклады Академии Наук, 2014, 456(5): 618-621.
70. Hoyer S, Betz K. Elimination of the delayed postischemic energy deficit in cerebral cortex and hippocampus of aged rats with a dried, deproteinized blood extract (Actovegin). Arch Gerontol Geriatr, 1989, 2(9): 181–92.
71. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Платонова И.А. Терапия ишемического инсульта. Сonsilium medicum. Спец. Выпуск, 2003: 18–25.
72. Румянцева С.А. Актовегин в комплексной терапии критических состояний неврологического генеза. Неотложные состояния в неврологии. Орел, 2002: 376–83.
73. Стаховская Л.В., Квасова О.В., Гудкова В.В. и др. Применение Актовегина на разных этапах лечения больных с ишемическим инсультом. Consilium medicum, 2007, 9(8): 22–25.
74. Федин А.И., Румянцева С.А. Принципы антигипоксической терапии у больных с инсультом. Интенсивная терапия ишемического инсульта. Руководство для врачей. М., 2004: 251–60.
75. Федин А.И., Румянцева С.А. Избранные вопросы базисной интенсивной терапии нарушений мозгового кровообращения Методические указания. М., 2002, 169–96.
76. Любшина О.В., Талибов О.Б., Верткин А.Л. Алгоритм диагностики инсульта на догоспитальном этапе. Сonsilium medicum, 2004, 6(8): 606–9.
77. Чуканова Е.И. Актовегин в лечении больных с дисциркуляторной энцефалопатией. Фарматека, 2005, 17: 71–6.
78. Филимонов Д.А. Гипергомоцистеинемия как прокоагулянтный фактор риска у пациентов с атеротромботическим ишемическим инсультом и возможности лечебной коррекции. Нейронауки: теоретические и клинические аспекты, 2012, 8(2): 204-208.
79. Huo Y, Li J, Qin X, Huang Y, Wang X, Gottesman RF, et al. CSPPT Investigators. Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China: the CSPPT randomized clinical trial. JAMA. 2015, 313: 1325–1335.
80. Cavalieri M, Schmidt R, Chen C, Mok V, de Freitas GR, Song S, et al. VITATOPS Trial Study Group. B vitamins and magnetic resonance imagingdetected ischemic brain lesions in patients with recent transient ischemic attack or stroke: the VITAmins TO Prevent Stroke (VITATOPS) MRIsubstudy. Stroke, 2012, 43: 3266–3270.
Источник