Роль апоптоза в развитии инсульта
Классификация
наруш мозгов кровообращ:
1.Острые:
переходящве
нар мозг кров:
-Транзиторные
ишемические атаки ТИА
-гипертонические
церебральные кризы.
острые
гипертонические энцефалопатии
в) Инсульты:
-ишемические:
*атеротромботические*кардиотромботические
*гемодинамические *гемореологические
*локунарные *по типу дессекции *криптогенные
-гемморрагические:
*субарахноидальные *паренхиматозные
*вентрикулярные *сочетанные
2. Хронические
Хронич ишемия
мозга-дисциркуляторная энцефалопатия.
Причины:
| Факторы
|
Глутамат-кальциевый
каскад:
В основе формирования
очагового некроза на
фоне ишемии мозга лежат быстрые реакции
глутамат-кальциевого каскада,
разворачивающиеся в первые минуты и
часы после сосудистого инцидента и
являющиеся основным содержанием периода
” терапевтического
окна В развитии
глутамат-кальциевого каскада выделяют
три основных
этапа: индукции (запуск),амплификации (усиление
повреждающего потенциала)
и экспрессии (конечные
реакции каскада, непосредственно
приводящие к гибели клетки)
Этапы:
Анаэробный
гликолиз+лактолизГлутаматная
экситоксичность- активация глутомата
и аспартата-возбуждение аминокис с
поврежд эффектомПовыш
прониц ионных каналов: 1)Na,Ca,
H2O-внутри
клетки=цитотоксич отек,2) K-вне
клетки=деполяризац мембран-не будут
работать ионные каналыОксидантный
стресс-накопление свободных
радикалов=агрессия NO
и OH
и продук полурасп арахаид к-тыВоспаление
наруш прониц ГЭБОтёк
Экспрессия
генов индукторов апоптоза
Инфаркт:
Ядерная
зона- погиб ч-з 5-10 мин за счет некрозаЗона
ишемической полутени живет 2-6 ч (этапы
каскада и погиб в результ апоптоза
2.Факторы риска нарушений мозгового кровообращения. Пнмк: определение, классификация, клиника в каротидной и вертебробазилярной системах. Леч диагн. Профилактика
Факторы
риска:
АГ
Атеросклероз
Фибрилляция
предсердийИБС-инфаркты
Сах диабет
Курение
Интоксикации
Гипергликимия
Ожирение
Гиперхолистеринемия
Прием
оральных контрацептивовПол
Возраст
старше 45
С
юга на север с запада на восток
ПНМК-
острые нарушения мозг
кровообр, котор проявл очаговыми и/или
общемозговыми симптомами, длительн не
более 24 часов.(ТИА и гиперт кризы)
ТИА-
очагов симпт зависит от повр бассейна,
общемозг сим нерезко выр.
Каротидный
| Вертебробазил
|
Передняя Лобная(внутр,нар,орбитал | Задняя Затыл д, ниж отд |
Средняя Лобная, теменная, | Позвоночная Мозжечек, ствол, |
Гипертонич
церебрал криз
На
фоне АД появл общемозговой симптоматики,
очаговая симптоматика отсутств или
слабо выр: голов боль, тошн, рвота, заторм,
дизориентиров+вегитатив симпт-потливость,
озноб, гиперем лица, тремор пальцев рук,
эпиприп.(очаг-центр парез лицеев нерва)
Диагностика
общий
клинич миним: липидограмма, холестерин,
сахар..кт
мрт-нет
патол в посл возм кистыузд
доплерография, -бляшки,извитости,утолщен.
Лечение
антигипотенз
ср-ва: ингибиторы апф, блокатторы
кальциев каналовстатины-симвастатин,
аторвастатинантиагреганты
–ачпирин, кардиомагнилантикоагулянты-когда
есть очагов симптом при тиа.
профилактика
повторения:
–
при улучшении общего самочувствия
приступайте к восстановительным
мероприятиям;
–
возвращайтесь к активной жизни, и
профессиональной деятельности;
–
откажитесь от курения, так как оно
увеличивает риск появления инсульта в
два-четыре раза.
–
исключите алкогольные напитки –
употребление алкоголя провоцирует
увеличение артериального давления и
повышение угрозы кровоизлияния в мозг;
–
стабилизируйте массу тела, нормализовав
режим питания;
–
каждый день делайте легкие физические
упражнения;
–
контролируйте уровень артериального
давления.
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
Источник
- Журналы
- Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски
# 9, 2018
(ИНСУЛЬТ)- Динамика маркеров апоптоза в остром п…
Авторы:
- Т. П. Клюшник
ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», Москва, Россия - И. Н. Отман
ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», Москва, Россия - А. С. Чуканова
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия - Г. Г. Надарейшвили
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия - М. Ш. Гулиева
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия - Е. И. Гусев
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
Журнал:
Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2018;118(9): 26-31
Просмотрено:
1446
Скачано:
1192
В последние десятилетия острая фокальная ишемия головного мозга, в частности ишемический инсульт (ИИ), является серьезной и актуальной проблемой, что связано с высокими показателями заболеваемости, смертности и инвалидизации. Результаты активного изучения биохимических и морфологический изменений ишемического повреждения головного мозга предоставляют возможности для более широкого понимания патогенеза острой фокальной ишемии головного мозга и создания новых эффективных подходов к еe лечению.
Каскад ишемических реакций — сложный комплекс процессов, который включает в себя: клеточную биоэнергетическую недостаточность, глутаматную эксайтотоксичность, окислительный стресс, дисфункцию гематоэнцефалического барьера, микрососудистые повреждения, гемостатическую активацию, постишемическую аутоиммунную реакцию, патологический апоптоз, гибель нейронов, глиальных и эндотелиальных клеток [1]. В процессе биохимических реакций одно событие тесно связано с другими компонентами ишемического каскада. Часть из них развивается в течение нескольких часов, другие активируются через несколько суток после развития ишемии и длятся в течение всей последующей жизни, несмотря на восстановление циркуляции крови [2]. При этом они индуцируют и поддерживают другие отдаленные последствия ишемии: реакцию генома с включением молекулярных программ, изменения астро- и микроглиального клеточного пула и связанные с ним иммунные сдвиги, локальное воспаление в очаге ишемии, нарушение целостности гематоэнцефалического барьера [3]. Одну из ключевых ролей в процессе развития оксидантного стресса играет дисфункция митохондрий, которая заключается в том, что митохондриальная ДНК подвергается повреждению, опосредованному активными формами кислорода (АФК), что в итоге приводит к митохондриальной геномной нестабильности и нарушению функции внешнего дыхания [4—6]. Все вышеописанные процессы тем или иным образом приводят к гибели клеток путем некроза, ярко представленного в зоне ишемического ядра.
В зоне пенумбры преобладает апоптотический механизм гибели клеток. Именно в этой зоне ишемическое повреждение недостаточно тяжелое для развития некроза клеток [7, 8], но достаточное для запуска их преждевременной запрограммированной смерти [3, 4]. Выделяют несколько факторов, определяющих, какой из механизмов гибели (некроз или апоптоз) будет преобладать: степень и длительность локальной ишемии, степень зрелости клеток, концентрация внутриклеточного свободного Са2+ и клеточное микроокружение [9—10].
Раннее проведение терапевтических мероприятий имеет решающее значение для спасения потенциально жизнеспособной ткани в зоне пенумбры и улучшения исхода заболевания. Именно на эту зону ориентированы все современные методы лечения, поэтому понимание механизмов и регулирующих факторов данного процесса является наиболее актуальным направлением клинико-биохимических исследований [11].
Апоптоз представляет собой активный и контролируемый процесс повреждения клеток, регулируемый не только биохимически, но и гененетически. При апоптозе, в отличие от некроза, отмечается активация специфических биологических механизмов, в результате которых происходит разрыв молекулы ДНК и разрушение белоксинтезирующих структур с сохранением целостности мембраны клетки до завершения апоптотических клеточных реакций. Апоптотический процесс характеризуется повышением внутриклеточного содержания Са2, образованием АФК, снижением трансмембранного потенциала митохондрий, выделением цитохрома С из митохондрий в цитоплазму, активацией каспаз и нелизосомных эндогенных эндонуклеаз с последующим расщеплением ядерной ДНК, рибосомальной РНК и белков на фрагменты. Важной чертой апоптоза является то, что удаление поврежденных клеток происходит без развития реакций воспаления [12, 13].
Механизмы запрограммированной смерти включаются позже некротического каскада (спустя 1—2 ч после развития ишемии), достигают максимальной активности на 2—3-и сутки и запускаются при любых ишемических и травматических повреждениях нервной ткани. Апоптоз наряду с другими отдаленными процессами повреждения обусловливает увеличение объема повреждения ткани [1].
В процессе апоптоза участвуют два механизма: внутренний путь, обусловленный митохондриальной недостаточностью, и внешний, возникающий при активации поверхностных рецепторов смерти клетки [14]. Запуск апоптоза происходит при распознавании Fas-рецептором экспрессируемого на нейронах и глии после ишемии своего лиганда (CD95L), что приводит к взаимодействию его внутриклеточного домена с адапторным белком FADD с образованием комплекса DISC (Death-Inducing Signalling Complex) [15]. Затем происходит связывание этого комплекса с молекулой прокаспазы-8, что в дальнейшем, в зависимости от типа клетки, имеет два пути развития событий. В первом случае каспаза-8 напрямую активирует прокаспазу-3 с образованием белков, инициирующих апоптоз [16]. Во втором случае активация прокаспазы-3 имеет более длинный путь, начинающийся с процесса расщепления белка Bid, активирующего проапоптотические белки Bax и Bak, которые изменяют проницаемость наружной мембраны митохондрий, и приводящий к выходу цитохрома С из внутренней мембраны митохондрий [15]. В результате образуется апоптотический сигнальный комплекс, включающий в себя цитохром С, возбуждающий фактор апоптозной протеазы-1 (Apaf-1) и дезокси-АТФ, что инициирует образование каспазы-9 и приводит к активации прокаспазы-3. И уже под ее влиянием происходит дальнейшая гибель клетки, сопровождающаяся фрагментацией ДНК и образованием апоптотических телец, быстро фагоцитируемых макрофагами с выделением противовоспалительных цитокинов [17].
Индукция апоптоза при повреждении ДНК обусловлена появлением в клетке нерепарированных повреждений ДНК, приводящих к активации протеинкиназ, которые фосфорилируют и активируют белковый фактор транскрипции p53. Его активация ведет к подавлению транскрипции генов антиапоптотических белков (bcl-2 и др.) и активации р53-зависимой транскрипции генов проапоптотических белков BAX и FAS. Кроме того, р53 ингибирует синтез ДНК, блокируя инициацию репликации [18]. В последние годы белок р53 рассматривается как один из основных проапоптотических факторов, участвующих в индукции программированной смерти клетки.
На дальнейшее развитие запущенной программированной смерти клетки влияют регуляторы апоптоза семейств Вcl-2 и IAP. Белки семейства Вcl-2 включают как Вcl-2-подобные факторы выживания, так и BAX-подобные факторы гибели [19—21]. Было выявлено [22], что семейство Bcl-2 является регулятором митохондриального пути запуска апоптоза и играет ключевую роль в механизме клеточной гибели при церебральной ишемии. Кроме того, избыток антиапоптотических белков семейства Bcl-2 защищает ткань мозга от ишемии. Белок Bcl-2 контролирует передачу апоптозного внутриклеточного сигнала за счет предотвращения оттока цитохрома C из митохондрий через митохондриальные поры переходной проницаемости, что предотвращает образование апоптосомы с использованием цитохрома C за счет связывания каспазы 9 и апоптозного протеазоактивирующего фактора-1 [23].
На экспериментальных моделях было показано [24], что выраженность повреждения ткани головного мозга определяется не только степенью и длительностью локальной ишемии, но и соотношением проапоптотических и антиапоптотических процессов, которое и обусловливает особенности течения и исхода ИИ.
Цель исследования — изучение динамики концентрации маркеров апоптоза Bcl-2 и p53 в сыворотке крови пациентов в остром периоде ИИ в сопоставлении с динамикой тяжести неврологического дефицита и объемом поражения головного мозга.
Материал и методы
В соответствии с целями исследования обследовали 51 пациента (34 мужчины и 17 женщин) в возрасте от 45 до 75 лет (средний возраст 60,5±2,2 года) в остром периоде верифицированного МРТ впервые развившегося ИИ в системе внутренней сонной артерии: у 27 (52,9%) больных — атеротромботический подтип, у 24 (47,1%) — кардиоэмболический. Больные были включены в исследование в первые 24 ч от начала заболевания и составили основную группу. В группу сравнения вошли 20 больных (12 мужчин и 8 женщин) в возрасте от 45 до 75 лет (средний возраст 58,7±2,1 года) с хронической ишемией головного мозга, по данным анамнеза и результатам МРТ не переносивших инсульт.
Критерии включения: информированное согласие на участие в исследовании; возраст от 45 до 75 лет; верифицированный впервые выявленный ИИ в системе внутренней сонной артерии (атеротромботический и кардиоэмболический ИИ по критериям ТОАSТ); менее 24 ч от начала развития заболевания; неврологическая симптоматика менее 14 баллов по шкале тяжести инсульта NIHSS.
Критерии невключения: отказ от подписания информированного согласия; возраст менее 45 или более 75 лет; повторный инсульт; геморрагический инсульт либо спонтанное субарахноидальное кровоизлияние; ИИ в вертебрально-базилярной системе; расстройства сознания при поступлении до уровня сопора или комы; плохо контролируемая артериальная гипертензия с АД >200/100 мм рт.ст.; острый инфаркт миокарда; наличие застойной сердечной недостаточности ФК II; повышение уровня печеночных трансаминаз (аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза) более чем в 1,5 раза; содержание креатинина в сыворотке крови более 132,6 мкмоль/л; наличие онкологических заболеваний; наличие наследственно-дегенеративных, системных, аутоиммунных, инфекционных и эндокринных заболеваний; декомпенсация сопутствующей соматической патологии; противопоказания для проведения КТ и МРТ головного мозга; участие в других клинических исследованиях.
Проводились динамическое клинико-неврологическое обследование с оценкой выраженности неврологического дефицита по шкале NIHSS; КТ и МРТ головного мозга; иммуноферментный анализ ELISA для определения уровней проапоптотических (p53) и антиапоптотических факторов (Bcl-2) в динамике в сыворотке крови; клинико-инструментальные исследования патологии сердца и сосудов и биохимических показателей крови для определения соответствия пациентов критериям включения. Обследование проводили в 1, 3, 5 и 10-е сутки ИИ.
Статистическая обработка и анализ материала включали применение параметрических и непараметрических методов: вычисление средних значений и доверительных интервалов, анализ корреляционных зависимостей показателей с использованием коэффициента корреляции Пирсона, критерия Стьюдента для выявления статистически значимых различий средних значений параметров в различных выборках. В проведенных сравнениях различие между показателями признавалось статистически значимым на 5% уровне.
Результаты и обсуждение
При анализе динамики неврологического статуса пациентов основной группы по результатам оценки по шкале NIHSS выявлено, что неврологический дефицит в 1-е сутки ИИ варьировал от 5 до 14 баллов (в среднем 11,7±1,5 балла). За время наблюдения (10 сут) у всех пациентов регрессировал общемозговой синдром, у большинства пациентов было отмечено уменьшение неврологического дефицита до 8,3±3,2 балла, за исключением 2 пациентов, у которых состояние осталось неизменным.
Объем повреждения вещества головного мозга варьировал от 15 до 350 см3 (в среднем 117,5±9,6 см3). У мужчин средний объем повреждения вещества мозга составил 106,0±9,2 см3, у женщин — 129,7±10,1 см3.
В проведенном исследовании при анализе про- и антиапоптотических белков в сыворотке крови у пациентов в остром периоде ИИ были зафиксированы статистически достоверно высокие уровни белков р53 и Bcl-2 на 3-и (19,03±13,94 Ед/мл и 3,12±3 нг/мл соответственно) и 10-е сутки (15,91±11,76 Ед/мл и 3,76±4 нг/мл соответственно) исследования при сопоставлении с группой сравнения согласно двухвыборочному t-тесту Стьюдента (р<0,05). Результаты динамики сывороточных уровней р53 представлены на рис. 1.
Рис. 1. Динамика содержания белка р53 в сыворотке крови в 1-е, 3-и, 5-е и 10-е сутки ИИ (Ед/мл). * — достоверные отличия по сравнению с группой сравнения (р<0,05); двухвыборочный t-тест Стьюдента.
В норме у здоровых в сыворотке крови проапоптотический белок р53 не определяется. В настоящем исследовании в группе сравнения среднее значение р53 составило 1,9±0,3 Ед/мл.
При анализе различий уровня в сыворотке р53 в зависимости от тяжести неврологического дефицита в 1-е сутки ИИ, оценивавшегося по шкале NIHSS (сравнение подгрупп, полученных при делении основной группы исследования по балльной оценке: NIHSS ≥10 и NIHSS <10 баллов), были зафиксированы достоверно более высокие значения данного показателя у пациентов в подгруппе с более выраженным неврологическим дефицитом в 1-е сутки (19,82 Ед/мл; р=0,0384) и 3-и сутки (26,94 Ед/мл; р=0,0245) ИИ (рис. 2).
Рис. 2. Динамика содержания в сыворотке крови белка р53 у больных с различной выраженностью неврологического дефицита (Ед/мл). * — достоверные отличия в группах (р<0,05) при использовании двухвыборочного t-теста Стьюдента.
При анализе средних уровней р53 в сыворотке крови в зависимости от объема очага повреждения мозга по данным МРТ (сравнение подгрупп, полученных при делении основной группы исследования, с объемом поражения 50 см3 и более и менее 50 см3) были установлены более высокие значения концентрации белка р53 на протяжении всего исследования: 1-е сутки заболевания — 17,97±13,55 и 0,38±0,25 Ед/мл (р=0,0009); 3-и сутки — 28,75±20,56 и 1,2±0,89 Ед/мл (р=0,008); 5-е сутки — 14,78±14,36 и 1,29±0,82 Ед/мл (р=0,04) и 10-е сутки — 20,645±14,97 и 0,5±0,37 Ед/мл соответственно (р=0,007) (рис. 3).
Рис. 3. Динамика содержания белка р53 в сыворотке крови в зависимости от объема поражения мозга (Ед/мл). * — достоверные отличия в группах (р<0,05) при использовании двухвыборочного t-теста Стьюдента.
В основной группе средние сывороточные значения ингибирующего апоптоз белка Bcl-2, согласно двухвыборочному t-тесту Стьюдента, были достоверно выше таковых в группе сравнения (р<0,05) на 3-и (3,12±3 нг/мл) и 10-е сутки (3,76±4 нг/мл) ИИ. У всех пациентов группы сравнения Bcl-2 в сыворотке крови не определялся (рис. 4).
Рис. 4. Динамика содержания белка Bcl-2 в сыворотке крови в 1-е, 3-и, 5-е и 10-е сутки ИИ (нг/мл). * — достоверные отличия при сопоставлении с группой сравнения с использованием двухвыборочного t-теста Стьюдента (р<0,05).
Содержание белка Bcl-2 в сыворотке крови в подгруппе больных с объемом повреждения более 50 см3 было достоверно выше только на 10-е сутки (5,065± 5,0 нг/мл; р=0,0445), что, возможно, обусловлено временными затратами для активации компенсаторных антиапоптотических процессов (рис. 5).
Рис. 5. Динамика содержания белка Bcl-2 в сыворотке крови в зависимости от объема поражения мозга (нг/мл). * — достоверные отличия при сопоставлении с группой сравнения с использованием двухвыборочного t-теста Стьюдента (р<0,05).
Таким образом, в настоящем исследовании у пациентов с ИИ были выявлены достоверно высокие уровни апоптозиндуцирующего белка р53 и апоптозингибирующего белка Bcl-2 на 3-и и 10-е сутки заболевания при сопоставлении с группой сравнения. Повышение содержания белка р53 положительно коррелировало с тяжестью неврологического дефицита уже в 1-е и 3-и сутки острого ИИ и, по данным МРТ, с объемом поражения паренхимы мозга с момента ИИ и на протяжении всего исследования. Высокий уровень белка Bcl-2 положительно коррелировал с большим объемом очага поражения на 10-е сутки ИИ, что, возможно, обусловлено временны́ми затратами для активизации компенсаторного антиапоптотического процесса.
Полученные данные подтверждают активное участие про- и атиапоптотических процессов в формировании отсроченной гибели нейронов головного мозга, которые являются важными компонентами повреждения ткани мозга при И.И. Идентификация морфологических и биохимических маркеров апоптоза должна в перспективе способствовать более глубокому пониманию механизмов патогенеза заболевания, улучшению дифференциальной диагностики, созданию принципиально новых направлений терапии и возможности прогнозирования течения ИИ (при использовании комбинации маркеров с оценкой каждого из звеньев патогенеза, помимо апоптотических маркеров) [12].
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
*e-mail: chukanova.anna@gmail.com
Список литературы:
- Гусев Е.И., Скворцова Е.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина; 2001.
- Hossmann KA. Viability thresholds and the penumbra of focal ischemia. Ann Neurol. 1994;36:557-565.
- Obrenovitch TP. The ischaemic penumbra: twenty years on. Cerebrovasc Brain Metab Rev. 1995;7:297-323.
- Lipton P. Ischemic cell death in brain neurons. Physiol Rev. 1999;79:1431-1568.
- Boveris A, Chance B. The mitochondrial generation of hydrogen peroxide. General properties and effect of hyperbaric oxygen. Biochem J. 1973;134:707-716.
- Dalkara T, Moskowitz MA. The complex role of nitric oxide in the pathophysiology of focal cerebral ischemia. Brain Pathol. 1994;4:49-57.
- Лушников Е.Ф., Загребин В.М. Архив патологии. 1987;84-89.
- Waters C. RBI Neurotransmissions, Newsletter for Neuroscientist 1997; 13(2):27.
- Lee JM, Zipfel GJ, Choi DW. The changing landscape of ischaemic brain injury mechanisms. Nature. 1999;399:7-14.
- Leist M, Nicotera P. Calcium and neuronal death. Rev Physiol Biochem Pharmacol. 1998;132:79-125.
- Matthew RB, White P, Cowley P, Werring DJ. Revolution in acute ischaemic stroke care: a practical guide to mechanical thrombectomy. Pract Neurol. 2017;17(4):252-265. https://doi.org/10.1136/practneurol-2017-001685
- Фомченко Н.Е., Воропаев Е.В. Биологические аспекты апоптоза (обзор литературы). Проблемы здоровья и экологии. 2013;2:39-45.
- Гомазков О.А. Нейрохимия ишемических и возрастных патологий мозга. Информационно-аналитическое издание. М. 2003.
- Broughton BR, Reutens DC, Sobey CG. Apoptotic mechanisms after cerebral ischemia. Stroke. 2009;40(5):331-339. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.108.531632
- Strasser A, Jost PJ, Nagata S. The many roles of FAS receptor signaling in the immune system. Immunity. 2009;30:180-192.
- Orrenius S, Gogvadze V, Zhivotovsky B. Calcium and mitochondria in the regulation of cell death. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2015;460:72-81.
- Gillies LA, Kuwana T. Apoptosis regulation at the mitochondrial outer membrane. J Cell Biochem. 2014;115:632-640.
- Oda E, Ohki R, Murasawa H. Noxa, a BH3-only member of the Bcl-2 family and candidate mediator of p53-induced apoptosis. Science. 2000;288:1053-1058.
- Nakano K, Vousden KH. PUMA, a novel proapoptotic gene, is induced by p53. Mol Cell. 2001;7:683-694.
- Festjens N, Gurp M, Loo G. Bcl-2 family members as sentineles of cellular integrity and role of mitichondrial intermembrane space proteins in apoptotic cell death. Acta Haematol. 2004;111:7-27.
- Deng X, Gao F, Flagg T, Anderson J, May WS. Bcl-2’s flexible loop domain regulates p53 binding and survival. Mol Cell Biol. 2006;26:4421-4434.
- Ouyang Y, Giffard G. MicroRNAs affect BCL-2 family proteins in the setting of cerebral ischemia. Neurochem Int. 2014;4:2-8. https://doi.org/10.1016/j.neuint.2013.12.006
- Kim R. Unknotting the roles of Bcl-2 and Bcl-xL in cell death. Biochem Biophys Res Commun. 2005;333:336-343.
- Чуканова Е.И., Чуканова А.С. Отдельные механизмы патогенеза формирования недостаточности мозгового кровообращения. Фарматека (Кардиология/Неврология). 2014;13(286):14-20.
Источник