Ремоделирование сердца после инфаркта
Несколько классических биомаркеров используются для диагностики ИМ или острого коронарного синдрома. В последнее время были выявлены новые маркеры для предоставления диагностической и прогностической информации, а также исхода инфаркта миокарда или острого коронарного синдрома, которые показали значительную связь с ремоделированием левого желудочка и плохим прогнозом после инфаркта миокарда.
Вступление
Инфаркт миокарда (ИМ) возникает в результате окклюзии коронарной артерии, которая препятствует кровоснабжению миокарда в левом желудочке (ЛЖ). Ремоделирование ЛЖ может быть описано как клеточные, интерстициальные, молекулярные и генетические изменения, которые проявляются клинически, что выражается в изменении размера, формы и функции ЛЖ после сердечной травмы, такой как инфаркт миокарда. Инфаркт миокарда приводит к миграции макрофагов, моноцитов и нейтрофилов в зону инфаркта; это инициирует внутриклеточную передачу сигналов и нейрогормональную активацию, которая локализует воспалительный ответ. Изменения в системе кровообращения определяются потерей миоцитов, возбуждением симпатической нервной системы, активацией ренин-ангиотензинальдостероновой системы или высвобождением натрийуретических пептидов .
Литературный обзор
Ремоделирование ЛЖ после ИМ было разделено на две фазы: ранняя фаза (через 72 часа) и поздняя фаза (после 72 часов). В ранней фазе ремоделирования расширение инфаркта происходит в результате деградации коллагеновых структур межмиоцитов сериновыми протеазами и активации матричных металлопротеиназ (ММР), высвобождаемых из нейтрофилов. Напряжение стенки ЛЖ стимулирует механорецепторы и передает внутриклеточные сигналы посредством высвобождения ангиотензина II (Ang II), что представляет собой усиленный синтез миофибрилл. Нарушение гемодинамики кровообращения запускает симпатическую адренергическую систему, которая стимулирует катехоламины, активирует систему ренин-ангиотензин-альдостерон и индуцирует выработку предсердных и мозговых натрийуретических пептидов (ANP, BNP). Поздняя фаза ремоделирования включает гипертрофию миоцитов и изменения в структуре желудочка, чтобы распределить увеличенное напряжения на стенке ЛЖ. На этом этапе гипертрофия миоцитов инициируется активацией нейрогормональной и ренин-ангиотензиновой систем, расширением миокарда и паракринно-аутокринными факторами.
Ремоделирование ЛЖ развивается через нескольких различных механизмах
1. Воспаление (С-реактивный белок, TNF-α, растворимые рецепторы TNF, Fas, интерлейкины (I, 6 и 18), остеопротегерин, адипонектин)
2. Гипертрофия / фиброз (матричные металлопротеиназы, коллагеновые пропептиды, галектин-3, растворимый ST2).
3. Апоптоз (GDF-15)
4. Разное (микроРНК, кивезин Q6, VEGFR-1)
Учитывая патогенетические механизмы ИМ, несколько классических биомаркеров были использованы для диагностики ИМ или острого коронарного синдрома. В последнее время были выявлены новые маркеры для предоставления диагностической и прогностической информации и исхода инфаркта миокарда или острого коронарного синдрома.
Классические Биомаркеры
Три биомаркера оценивают различные пути, вовлеченные в патогенез ремоделирования ЛЖ:
1. Увеличение тропонина I (TnI) указывает на повреждение миоцитов
2. Мозговой (B-тип) натрийуретический пептид (BNP) увеличивается в ответ на перегрузку LV
3. С-реактивный белок (СРБ) является маркером воспаления
Тропонин I (TnI)
Тропонин I входит в состав тропонинового комплекса. Тропониновый комплекс состоит из трех субъединиц, которые регулируют кальций-опосредованный сократительный процесс поперечно-полосатой мышцы. К ним относятся тропонин C, который связывает Ca2 +, тропонин I (TnI), который связывается с актином и ингибирует взаимодействия актин-миозин, и тропонин T (TnT), который связывается с тропомиозином, тем самым фиксируя комплекс тропонина. После повреждения миоцитов начальное высвобождение cTnT и cTnI происходит из цитозольного пула с последующим высвобождением из структурного (связанного с миофиламентом) пула. Для ИМ сердечный тропонин T (cTnT) и сердечный тропонин I (cTnI) считаются более чувствительными и специфичными, чем другие биомаркеры сердца. cTnT и cTnI остаются в кровотоке приблизительно более 10 дней, достигают пика приблизительно через 1-2 дня после повреждения миокарда, как это было предложено Thygesen и Alpert в 2000 г. Из-за длительного высвобождения в крови эти биомаркеры являются основными диагностическими критериями острого повреждения миокарда. Исследования показали, что у пациентов с повышенным уровнем cTnI частота сердечной смертности и сердечных осложнений была значительно выше, так чаще развивался летальный исход, нефатальный инфаркт миокарда, требовалась реваскуляризация сосуда-мишени.
Натрийуретические пептиды (bnp и nt-probnp)
Мозговой (B-тип) натрийуретический пептид (BNP) представляет собой пептид из 32 аминокислот, который синтезируется и высвобождается преимущественно из миокарда желудочков в ответ на растяжение миоцитов. Как и предсердный натрийуретический пептид (ANP), BNP, по-видимому, обладает почти исключительно полезными физиологическими свойствами, включая сбалансированное расширение сосудов, натрийурез и ингибирование как симпатической нервной системы, так и ренинангиотензин-альдостерона . Он синтезируется в желудочках миокарде и высвобождается в ответ на повышение давления на стенку желудочка.
В исследовании DETECT было показано, что повышенные уровни NT-pro-BNP в плазме крови на исходном уровне были связаны с повышенным 5-летним коэффициентом риска для смертности от всех причин (HR 5,02; CI 3,26-7,72; p <0,0001) и для серьезных сердечно-сосудистых событий ( ЧСС 4,38; ДИ 2,82-6,80; р <0,0001), состоящий из сердечно-сосудистых событий и смертности от инфаркта миокарда или внезапной сердечной смерти.
С-реактивный белок (СРБ)
С-реактивный белок (СРБ) является белком острой воспалительной фазы, который активирует макрофаги и окислительный стресс. Он считается фактором риска и биомаркером сердечно-сосудистых заболеваний. Повышенный уровень СРБ связан с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) и демонстрирует более высокий риск смертности и заболеваемости у пациентов с сердечной недостаточностью. Это независимый фактор риска и плохого прогноза при заболевания х миокарда ишемической или неишемической этиологии. Сообщается, что СРБ способствует фиброзу и воспалению при ремоделировании миокарда, вызванном ангиотензином II .
Исследование Orn et al. показали, что через два дня после ЧКВ уровни СРБ сильно коррелировали с уровнем NT-proBNP, размером инфаркта и ФВ ЛЖ. Не было никакой корреляции с объемами ЛЖ, но была обратная корреляция с не поврежденной массой ЛЖ. Сходная картина корреляции наблюдалась через 1 неделю, но не через 2 месяца. В отличие от С-реактивного белка, IL-6 коррелировал с размером инфаркта только через 2 дня, что оценивали по CMR (0,38, P = 0,01), но не ферментативными методами [11].
В исследовании Schoos MM et al. было указано, что СРБ в начале исследования был связан с размером инфаркта, LVEF и конечным систолическим объемом (ESV) в начале исследования и через 6 месяцев наблюдения .
Эти данные показывают, что сам СРБ может играть определенную роль в развитии дисфункции ЛЖ и ремоделировании.
Кроме того, новые исследования Hofmann et al. и Savvatis et al., показали, что дефицит воспалительных факторов, то есть дефект IL-13 или IL-23, вызывает неблагоприятное ремоделирование после ИМ и может ухудшать исходы после ОИМ .
Новые маркеры
Матричные металлопротеиназы (ММП):
Матричные металлопротеиназы (ММП) представляют собой большое семейство кальций-зависимых и цинксодержащих эндопептидаз. ММП инициируют ремоделирование ткани и деградацию внеклеточного матрикса (ЕСМ), таких как коллаген, эластины, матричные гликопротеины, протеогликан, желатин. Они контролируются гормонами, факторами роста и цитокинами и выводятся из организма различными тканевыми и провоспалительными клетками, то есть фибробластами, остеобластами, эндотелиальными клетками, макрофагами, нейтрофилами, лимфоцитами. До настоящего времени 28 типов металлопротеиназ матрикса человека были признаны и классифицированы как коллагеназы, желатиназы, стромелизины, матрилизины, мембранные типы. Исследования показали повышенный уровень нескольких ММП. Больше всего были повышены уровни ММП-1, -2, -3, -7, -8, -9, -13 и -14. ММП-2, -8, -9 и-13 были исследованы в образцах плазмы и тканей.
МикроРНК (микроРНК).
МикроРНК (микроРНК) представляют собой эндогенно экспрессируемые небольшие некодирующие молекулы РНК. Гены, кодирующие микроРНК, можно найти в геномах практически всех организмов, включая вирусы. Их основным механизмом действия является посттранскрипционная репрессия экспрессии генов . Предполагается, что короткая длина (22 нт) максимизирует специфичность гена-мишени и минимизирует неспецифические эффекты. Предполагается, что miRNAs регулируют примерно 30% генов в геноме человека. Всего насчитывается более 2000 кодируемых человеческих микроРНК.
Большинство видов микроРНК очень стабильны и выявляются в периферической крови или плазме, а уровни циркулирующих микроРНК варьируют у людей с различными патологическими состояниями, что делает их отличными диагностическими и прогностическими биомаркерами для различных заболеваний, например рака или диабета. В последние годы в исследованиях сообщалось о диагностической ценности микроРНК при развитии ОИМ. И в новых сообщениях изучалась связь между прогностической ценностью циркулирующих микроРНК и ремоделированием сердца после ОИМ.
Pin и соавт. Исследование показало, что плазменные miR-208b и miR-34a могут служить доступными предикторами ремоделирования ЛЖ после ОИМ и связаны с шестимесячной смертностью или развитием сердечной недостаточности. MiR-208b характеризуется как специфичная для сердца микроРНК в ранней диагностике ОИМ, так же обнаружена корреляция между уровнем miR-208b в плазме и дисфункцией ЛЖ после ИМ. Несмотря на то, что семейство miR-34 обладает защитным свойством против патологического ремоделирования сердца, избыточная экспрессия miR-34a демонстрирует индуцированное старение эндотелиальных клеток и атеросклероз.
В исследовании Devaux et al., низкие уровни miR-150 связаны с ремоделированием ЛЖ после первичного ОИМ. Согласно Devaux и соавт., низкие уровни miR-150, miR-101 или повышенные уровни miR-16 и miR-27a коррелировали с повышенным риском нарушения сократимости ЛЖ и были связаны с ремоделированием сердца после ИМ.
Несмотря на это, два исследования показали, что некоторые из miRNAs (то есть miR-133a и miR-423-5p) бесполезны в качестве биомаркеров для прогноза пациентов с ИМ или для частоты ремоделирования ЛЖ через 1 год после переднего ОИМ.
Галектин-3:
Галектин-3 представляет собой β-галактозид-связывающий лектин, секретируемый активированными макрофагами, который интересен как минимум как маркер или, возможно, даже потенциальный медиатор воспаления и фиброза, процессов, которые являются центральными в патофизиологии ремоделирования ЛЖ.
Tsai et al. предположили несколько важных клинических проявлений галектина-3: 1) циркулирующий галектин-3 был значительно выше у пациентов с ОИМ, чем у пациентов без ОИМ; 2) имелась значительная положительная корреляция высокого уровня циркулирующего галектина-3 с оценкой острой сердечной недостаточности по Киллипу, нестабильной гемодинамикой, требующей поддержки вазопрессорами, прогрессирующей сердечной недостаточностью и высокой оценкой риска CADILLAC; 3) повышенный галектин-3, как было доказано, является достаточно сильным независимым предиктором 30-дневной летальности среди пациентов с ИМ, перенесших первичную ЧКВ.
Хотя Вейр и соавт.продемонстрировали, что более высокие концентрации галектина-3 на исходном уровне были в значительной степени связаны с более низкой сократительной функцией ЛЖ при 24-недельном наблюдении, они не установил значимой связи между галектином-3 и ремоделированием как таковым.
Фактор дифференциации роста 15 (GDF-15):
Фактор дифференциации роста 15 (GDF-15) представляет собой белок, который кодируется этим геном и принадлежит к семейству трансформирующих факторов роста-бета (TGF-бета). Этот белок экспрессируется в клетках как ответ при клеточном повреждении и действует на плейотропию. Повышенные уровни белка связаны с воспалением тканей, гипоксией, острым повреждением клеток или окислительным стрессом. В нормальном состоянии ткани GDF-15 не экспрессируется, однако, во время «стресса» было показано, что его уровни повышаются.
Несколько клинических исследований показали, что GDF-15 является независимым предиктором ремоделирования ЛЖ, смерти и сердечной недостаточности у пациентов с ИМ. Эхокардиографические и GDF-15 измерения были выполнены в начале исследования и были повторены через 6 или 12 месяцев. Исследования показали, что пациенты с более высоким уровнем GDF-15 выше среднего имели более низкую фракцию выброса ЛЖ, повышенный риск сердечной недостаточности или смерти.
Статья добавлена 4 июля 2019 г.
Источник
Раповец Валерий Александрович
Врач-кардиолог инфарктного отделения, г.Минск
Термин «ремоделирование сердца» был предложен N. Sharp в конце 70-х годов прошлого века для обозначения структурных и геометрических изменений после острого инфаркта миокарда. Затем он получил более широкое толкование.
Ишемическое ремоделирование – динамический, обратимый процесс изменения толщины миокарда, размера и формы камер сердца, функции левого желудочка (появление дисфункции).
Гипертрофия левого желудочка – начальный этап ремоделирования при артериальной гипертензии, зависит не столько от уровня артериального давления (гемодинамическая перегрузка), сколько от активности ренинангиотензинальдостероновой системы.
Риск развития хронической сердечной недостаточности увеличивается в 15 раз. Гипертрофия левого желудочка развивается по концентрическому типу (добавление саркомеров внутри кардиомиоцита). А11 стимулирует рост мышечных волокон, альдостерон изменяет внутриклеточный матрикс с формированием диастолической дисфункции.
Диастолическая дисфункция – ранний этап ремоделирования левого желудочка, маркер фиброза миокарда.
Расслабление – наиболее энергозависимый процесс, при гипертрофии левого желудочка страдает в первую очередь. Наибольшую гемодинамическую перегрузку при диастолической дисфункции испытывает левое предсердие. Дилатация левого предсердия вызывает митральную регургитацию.
Важный этап – переход концентрической гипертрофии левого желудочка в эксцентрическую. К систолической перегрузке давлением добавляется диастолическая перегрузка объемом. Дилатация левого желудочка сопровождается систолической дисфункцией, а это увеличивает летальность на 50%. Хроническая сердечная недостаточность движется к финишной стадии.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента вызывают регресс концентрической гипертрофии, уменьшая толщину стенок левого желудочка; нормализуют диастолу. Уменьшается объем мышечных волокон и миокардиальный фиброз.
На стадии эксцентрической гипертрофии ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента препятствуют истончению миокарда, уменьшают миокардиальный стресс. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента увеличивают фракцию выброса, уменьшают объем левого желудочка, улучшают локальную сократимость – уменьшают индекс асинергии.
Острый инфаркт миокарда
В первые 72 часа острого инфаркта миокарда наступает раннее ремоделирование – растяжение и истончение миокарда, дилатация и сферификация левого желудочка. При обширном трансмуральном инфаркте миокарда происходит серьезная архитектурная перестройка, определяющая прогноз заболевания. После повреждения и гибели части кардиомиоцитов и в нормальной, и поврежденной зоне идет процесс склерозирования. Миоциты гипертрофируются, меняется их взаимное расположение; нарушается соотношение: «основание/верхушка». Активизируются процессы поддержания сердечного выброса и нормализации напряжения стенки левого желудочка. Изменяется радиус кривизны стенок левого желудочка, от которого зависит разная жесткость его стенок и распределение внутрижелудочкового объема. Механизм поддержания сердечного выброса и нормализации напряжения стенки левого желудочка реализуется через ренинангиотензинальдостероновую систему и гипертрофию неповрежденных сегментов миокарда.
Экспансия инфаркта
В 1978 г. G. Hutchius и B. Bulkley описали процесс острого увеличения и истончения зоны инфаркта без дополнительного некроза миокарда. В первые часы после гибели миоцитов отек и воспаление локализуют зону инфаркта. Дальше наблюдается пролиферация фибробластов и замещение этого участка коллагеном. Зона инфаркта может истончаться и расширяться. Длина саркомеров не изменяется. Таким образом, увеличение объема левого желудочка происходит вследствие перегруппировки миофибрилл без их растяжения. Стенка истончается из-за скольжения мышечных волокон друг относительно друга в результате ослабления связей между миоцитами в инфарктной зоне. При ЭхоКГ определяется увеличение зоны акинезии без ферментативного сдвига.
Экспансия вероятнее всего при трансмуральном инфаркте миокарда и заканчивается хронической сердечной недостаточностью, аневризмой и разрывом миокарда. Передне-верхушечная область более уязвимая, так как она наиболее изогнута. Возможна дилатация непораженной зоны с тотальным расширением левого желудочка.
Постинфарктное ремоделирование левого желудочка
Резкое растяжение жизнеспособного миокарда по закону Франка – Старлинга, увеличение хроно-инотропных эффектов при стимуляции адренорецепторов поддерживает насосную функцию в условиях уменьшения сокращающейся части миокарда. При поражении более 20% массы левого желудочка компенсация будет неадекватной.
Увеличение полости левого желудочка помогает восстановить ударный объем на фоне снижения фракции выброса. Дилатация увеличивает миокардиальный стресс, порочный круг замыкается. В качестве компенсации наступает гипертрофия миоцитов: до 78% от исходного объема.
Гипертрофия может быть концентрической без увеличения полости и эксцентрической с дилатацией Гипертрофия может восстановить напряжение стенки левого желудочка. При обширном инфаркте миокарда дилатация не пропорциональна приросту массы миокарда
Роль цитокинов. Цитокины – маркеры хронической сердечной недостаточности
Развитие хронической сердечной недостаточности сопровождается увеличением провоспалительных цитокинов (интерлейкинов-1,6) в плазме крови и в миокарде. Увеличение провоспалительных цитокинов происходит без увеличения антивоспалительных цитокинов, что приводит к усилению воспаления. Экспрессия цитокинов и их рецепторов на мембранах кардиомиоцитов подтверждает центральную роль цитокинов в патогенезе хронической сердечной недостаточности.
Уровень фактора некроза опухоли прямо зависит от функционального класса хронической сердечной недостаточности. Иммуномодуляторы повышают уровень противовоспалительных медиаторов. Внутривенное введение пентоксифиллина, иммуноглобулина увеличивает фракцию выброса и снижает снижает уровень фактора некроза опухолей– альфа.
Натрий – уретический пептид в норме вырабатывается кардиомиоцитами предсердий и регулирует водно-солевое равновесие и снижает артериальное давление. При уменьшении сердечного выброса у больных с асимптоматической дисфункцией левого желудочка и с хронической сердечной недостаточности 1 функционального класса растет синтез натрий-уретического пептида в желудочках сердца. Это блокирует активность циркулирующего звена ренинангиотензинальдостероновой системы и компенсирует состояние больных. Прогрессирование хронической сердечной недостаточности активизирует ренинангиотензинальдостероновую систему. Снижается натрий-уретический ответ на рост активности натрий-уретического пептида. Это приводит к задержке натрия и воды, системной и почечной вазоконстрикции.
Постинфарктная аневризма левого желудочка
Классическим вариантом постинфарктного ремоделирования левого желудочка является постинфарктная аневризма левого желудочка, развивается в 8-34% случаев трансмурального инфаркта миокарда; характеризуется акинезией или дискинезией стенки левого желудочка. Изменяется геометрия, объем и масса левого желудочка. Клинически проявляется в виде хронической сердечной недостаточности у 50% больных и более, желудочковых нарушений ритма, тромбоэмбоэмболического синдрома.
Хирургическим методом лечения является реваскуляризация миокарда и пластика левого желудочка. Прогностически неблагоприятны ранние аневризмы при переднем инфаркте миокарда.
Факторы риска:
более 2-х инфарктов миокарда в анамнезе;
приступы сердечной астмы — III, IV функциональные классы по NYHA;
фракция выброса <25%;
конечная диастолическая дисфункция >24 мм. рт. ст.;
стеноз ствола левой коронарной артерии;
поражение трех основных бассейнов коронарных артерий.
Прогноз ремоделирования левого желудочка
Рентгенологически видимое увеличение левого желудочка неблагоприятно и увеличивает летальность в 3 раза, прогнозирует развитие хронической сердечной недостаточности. Подъем сегмента SТ со снижением или отсутствием зубца R на ЭКГ помогает не только диагностировать инфаркт миокарда, определить его размеры, но и предполагать ремоделирование левого желудочка. Компенсаторные процессы зависят от состояния коронарного кровотока уцелевшего миокарда, при неадекватном кровоснабжении дилатация больше, выше летальность. Стеноз артерий ограничивает компенсаторную гипертрофию миокарда и повышенную нагрузку. Дилатация полостей прямо коррелирует с риском фатальных аритмий.
Первичная профилактика не вызывает сомнений: это наиболее раннее и адекватное восстановление перфузии у больных острым коронарным синдромом. Профилактика хронической сердечной недостаточности начинается в первые часы острого инфаркта миокарда. Надо ограничить зону некроза: тромболитики, нитраты, бета-адреноблокаторы, антиагреганты. Хирургическая реваскуляризация миокарда
Доказан эффект ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента: предпочтительны пролонгированные препараты и препараты, действующие на тканевой ангиотензинпревращающий фермент. Летальность от хронической сердечной недостаточности достоверно снижается, фракция выброса – увеличивается. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента более эффективны при переднем инфаркте миокарда. Терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента назначается в первые сутки инфаркта миокарда.
Бета-адреноблокаторы оказывают не только антиаритмическое действие, но и тормозят ремоделирование левого желудочка. K. Shiono не отметил эффект от атенолола. Метопролол вызывает редукцию объема и регрессию массы левого желудочка; улучшает геометрию левого желудочка.
Эффективны антагонисты кальция: амлодипин, дилтиазем и изоптин, но лечение должно быть длительным.
Нитраты ограничивают раннее постинфарктное ремоделирование левого желудочка.
Дигоксин в результате инотропной стимуляции при переднем инфаркте миокарда может увеличивать инфарктное выпячивание левого желудочка без снижения содержания коллагена.
L- карнитин в остром и отдаленном периоде инфаркта миокарда уменьшал дилатацию левого желудочка (S. Iliceto).
Литература:
Кардиология, 2003, 8, стр. 83-94.
Кардиология, 2003, 8, стр. 68-72.
Бузиашвили ЮИ и др Кардиология, 2002, 10, стр. 88-94.
Источник