Ремоделирование миокарда после инфаркта миокарда

 Вступление

 Инфаркт миокарда (ИМ) возникает в результате окклюзии коронарной артерии, которая препятствует кровоснабжению миокарда в левом желудочке (ЛЖ).  Ремоделирование ЛЖ может быть описано как клеточные, интерстициальные, молекулярные и генетические изменения, которые проявляются клинически, что выражается в  изменении размера, формы и функции ЛЖ после сердечной травмы, такой как инфаркт миокарда.  Инфаркт миокарда приводит к миграции макрофагов, моноцитов и нейтрофилов в зону инфаркта;  это инициирует внутриклеточную передачу сигналов и нейрогормональную активацию, которая локализует воспалительный ответ.  Изменения в системе кровообращения определяются потерей миоцитов, возбуждением симпатической нервной системы, активацией ренин-ангиотензинальдостероновой системы или высвобождением натрийуретических пептидов .

 Литературный обзор

 Ремоделирование ЛЖ после ИМ было разделено на две фазы: ранняя фаза (через 72 часа) и поздняя фаза (после 72 часов).  В ранней фазе ремоделирования  расширение инфаркта происходит в результате деградации коллагеновых структур межмиоцитов сериновыми протеазами и активации матричных металлопротеиназ (ММР), высвобождаемых из нейтрофилов.  Напряжение стенки ЛЖ стимулирует механорецепторы и передает внутриклеточные сигналы посредством высвобождения ангиотензина II (Ang II), что представляет собой усиленный синтез миофибрилл.  Нарушение гемодинамики кровообращения запускает симпатическую адренергическую систему, которая стимулирует катехоламины, активирует систему ренин-ангиотензин-альдостерон и индуцирует выработку предсердных и мозговых натрийуретических пептидов (ANP, BNP).  Поздняя фаза ремоделирования включает гипертрофию миоцитов и изменения в структуре желудочка, чтобы распределить увеличенное напряжения на стенке ЛЖ.  На этом этапе гипертрофия миоцитов инициируется активацией нейрогормональной и ренин-ангиотензиновой систем, расширением миокарда и паракринно-аутокринными факторами.

 Ремоделирование ЛЖ развивается через  нескольких различных механизмах

 1. Воспаление (С-реактивный белок, TNF-α, растворимые рецепторы TNF, Fas, интерлейкины (I, 6 и 18), остеопротегерин, адипонектин)

 2. Гипертрофия / фиброз (матричные металлопротеиназы, коллагеновые пропептиды, галектин-3, растворимый ST2).

 3. Апоптоз (GDF-15)

 4. Разное (микроРНК, кивезин Q6, VEGFR-1)

 Учитывая патогенетические механизмы ИМ, несколько классических биомаркеров были использованы для диагностики ИМ или острого коронарного синдрома.  В последнее время были выявлены новые маркеры для предоставления диагностической и прогностической информации и исхода инфаркта миокарда или острого коронарного синдрома.

 Классические Биомаркеры

 Три биомаркера оценивают различные пути, вовлеченные в патогенез ремоделирования ЛЖ:

 1. Увеличение тропонина I (TnI) указывает на повреждение миоцитов

 2. Мозговой (B-тип) натрийуретический пептид (BNP) увеличивается в ответ на перегрузку LV

 3. С-реактивный белок (СРБ) является маркером воспаления

 Тропонин I (TnI)

 Тропонин I входит в состав тропонинового комплекса.  Тропониновый комплекс состоит из трех субъединиц, которые регулируют кальций-опосредованный сократительный процесс поперечно-полосатой мышцы.  К ним относятся тропонин C, который связывает Ca2 +, тропонин I (TnI), который связывается с актином и ингибирует взаимодействия актин-миозин, и тропонин T (TnT), который связывается с тропомиозином, тем самым фиксируя комплекс тропонина.  После повреждения миоцитов начальное высвобождение cTnT и cTnI происходит из цитозольного пула с последующим высвобождением из структурного (связанного с миофиламентом) пула. Для ИМ сердечный тропонин T (cTnT) и сердечный тропонин I (cTnI) считаются более чувствительными и специфичными, чем другие биомаркеры сердца.  cTnT и cTnI остаются в кровотоке приблизительно более 10 дней, достигают пика приблизительно через 1-2 дня после повреждения миокарда, как это было предложено Thygesen и Alpert в 2000 г. Из-за длительного высвобождения в крови эти биомаркеры являются основными диагностическими критериями  острого повреждения миокарда.  Исследования показали, что у пациентов с повышенным уровнем cTnI частота сердечной смертности и сердечных осложнений была значительно выше, так чаще развивался летальный исход, нефатальный инфаркт миокарда, требовалась реваскуляризация сосуда-мишени.

 Натрийуретические пептиды (bnp и nt-probnp)

 Мозговой (B-тип) натрийуретический пептид (BNP) представляет собой пептид из 32 аминокислот, который синтезируется и высвобождается преимущественно из миокарда желудочков в ответ на растяжение миоцитов.  Как и предсердный натрийуретический пептид (ANP), BNP, по-видимому, обладает почти исключительно полезными физиологическими свойствами, включая сбалансированное расширение сосудов, натрийурез и ингибирование как симпатической нервной системы, так и ренинангиотензин-альдостерона .  Он синтезируется в желудочках миокарде и высвобождается в ответ на повышение давления на стенку желудочка.

 В исследовании DETECT было показано, что повышенные уровни NT-pro-BNP в плазме крови на исходном уровне были связаны с повышенным 5-летним коэффициентом риска для смертности от всех причин (HR 5,02; CI 3,26-7,72; p <0,0001) и для серьезных сердечно-сосудистых событий (  ЧСС 4,38; ДИ 2,82-6,80; р <0,0001), состоящий из сердечно-сосудистых событий и смертности от инфаркта миокарда или внезапной сердечной смерти.

 С-реактивный белок (СРБ)

 С-реактивный белок (СРБ) является белком острой воспалительной фазы, который активирует макрофаги и окислительный стресс.  Он считается фактором риска и биомаркером сердечно-сосудистых заболеваний.  Повышенный уровень СРБ связан с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) и демонстрирует более высокий риск смертности и заболеваемости у пациентов с сердечной недостаточностью.  Это независимый фактор риска и плохого прогноза  при заболевания х миокарда ишемической или неишемической этиологии.  Сообщается, что СРБ способствует фиброзу и воспалению при ремоделировании миокарда, вызванном ангиотензином II .

 Исследование Orn et al.  показали, что через два дня после ЧКВ уровни СРБ сильно коррелировали с уровнем NT-proBNP, размером инфаркта и ФВ ЛЖ.  Не было никакой корреляции с объемами ЛЖ, но была обратная корреляция с не поврежденной массой ЛЖ.  Сходная картина корреляции наблюдалась через 1 неделю, но не через 2 месяца.  В отличие от С-реактивного белка, IL-6 коррелировал с размером инфаркта только через 2 дня, что оценивали по CMR (0,38, P = 0,01), но не ферментативными методами [11].

 В исследовании Schoos MM et al.  было указано, что СРБ в начале исследования был связан с размером инфаркта, LVEF и конечным систолическим объемом (ESV) в начале исследования и через 6 месяцев наблюдения .

 Эти данные показывают, что сам СРБ может играть определенную роль в развитии дисфункции ЛЖ и ремоделировании.

 Кроме того, новые исследования Hofmann et al.  и Savvatis et al., показали, что дефицит воспалительных факторов, то есть дефект IL-13 или IL-23, вызывает неблагоприятное ремоделирование после ИМ и может ухудшать исходы после ОИМ .

 Новые маркеры

 Матричные металлопротеиназы (ММП):

 Матричные металлопротеиназы (ММП) представляют собой большое семейство кальций-зависимых и цинксодержащих эндопептидаз.  ММП инициируют ремоделирование ткани и деградацию внеклеточного матрикса (ЕСМ), таких как коллаген, эластины, матричные гликопротеины, протеогликан, желатин.  Они контролируются гормонами, факторами роста и цитокинами и выводятся из организма различными тканевыми и провоспалительными клетками, то есть фибробластами, остеобластами, эндотелиальными клетками, макрофагами, нейтрофилами, лимфоцитами.  До настоящего времени 28 типов металлопротеиназ матрикса человека были признаны и классифицированы как коллагеназы, желатиназы, стромелизины, матрилизины, мембранные типы.  Исследования  показали повышенный уровень нескольких ММП.  Больше всего были повышены уровни ММП-1, -2, -3, -7, -8, -9, -13 и -14.  ММП-2, -8, -9 и-13 были исследованы в образцах плазмы и тканей.

 МикроРНК (микроРНК).

МикроРНК (микроРНК) представляют собой эндогенно экспрессируемые небольшие некодирующие молекулы РНК.  Гены, кодирующие микроРНК, можно найти в геномах практически всех организмов, включая вирусы.  Их основным механизмом действия является посттранскрипционная репрессия экспрессии генов .  Предполагается, что короткая длина (22 нт) максимизирует специфичность гена-мишени и минимизирует неспецифические эффекты.  Предполагается, что miRNAs регулируют примерно 30% генов в геноме человека.  Всего насчитывается более 2000 кодируемых человеческих микроРНК.

 Большинство видов микроРНК очень стабильны и выявляются в периферической крови или плазме, а уровни циркулирующих микроРНК варьируют у людей с различными патологическими состояниями, что делает их отличными диагностическими и прогностическими биомаркерами для различных заболеваний, например рака или диабета.  В последние годы в исследованиях сообщалось о диагностической ценности микроРНК при развитии  ОИМ.  И в новых сообщениях изучалась связь между прогностической ценностью циркулирующих микроРНК и ремоделированием сердца после ОИМ.

 Pin и соавт.  Исследование показало, что плазменные miR-208b и miR-34a могут служить доступными предикторами ремоделирования ЛЖ после ОИМ и связаны с шестимесячной смертностью или развитием сердечной недостаточности.  MiR-208b характеризуется как специфичная для сердца микроРНК в ранней диагностике ОИМ,  так же обнаружена корреляция между уровнем miR-208b в плазме и дисфункцией ЛЖ после ИМ.  Несмотря на то, что семейство miR-34 обладает защитным свойством против патологического ремоделирования сердца, избыточная экспрессия miR-34a демонстрирует индуцированное старение эндотелиальных клеток и атеросклероз.

 В исследовании Devaux et al., низкие уровни miR-150 связаны с ремоделированием ЛЖ после первичного ОИМ.  Согласно Devaux и соавт., низкие уровни miR-150, miR-101 или повышенные уровни miR-16 и miR-27a коррелировали  с повышенным риском нарушения сократимости ЛЖ и были связаны с ремоделированием сердца после ИМ.

 Несмотря на это, два исследования показали, что некоторые из miRNAs (то есть miR-133a и miR-423-5p) бесполезны в качестве биомаркеров для прогноза пациентов с ИМ или для частоты ремоделирования ЛЖ через 1 год после переднего ОИМ.

 Галектин-3:

Галектин-3 представляет собой β-галактозид-связывающий лектин, секретируемый активированными макрофагами, который интересен как минимум как маркер или, возможно, даже потенциальный медиатор воспаления и фиброза, процессов, которые являются центральными в патофизиологии  ремоделирования ЛЖ.

 Tsai et al.  предположили несколько важных клинических проявлений галектина-3: 1) циркулирующий галектин-3 был значительно выше у пациентов с ОИМ, чем у пациентов без ОИМ;  2) имелась значительная положительная корреляция высокого уровня циркулирующего галектина-3 с оценкой острой сердечной недостаточности по Киллипу, нестабильной гемодинамикой, требующей поддержки вазопрессорами, прогрессирующей сердечной недостаточностью и высокой оценкой риска CADILLAC;  3) повышенный галектин-3, как было доказано, является достаточно сильным независимым предиктором 30-дневной летальности среди пациентов с ИМ, перенесших первичную ЧКВ.

 Хотя Вейр и соавт.продемонстрировали, что более высокие концентрации галектина-3 на исходном уровне были в значительной степени связаны с более низкой сократительной функцией ЛЖ при 24-недельном наблюдении, они не установил  значимой связи между галектином-3 и ремоделированием как таковым.

 Фактор дифференциации роста 15 (GDF-15):

Фактор дифференциации роста 15 (GDF-15) представляет собой белок, который кодируется этим геном и принадлежит к семейству трансформирующих факторов роста-бета (TGF-бета).  Этот белок экспрессируется в клетках как ответ при клеточном повреждении и действует на плейотропию.  Повышенные уровни белка связаны с воспалением тканей, гипоксией, острым повреждением клеток или окислительным стрессом.  В нормальном состоянии ткани GDF-15 не экспрессируется, однако, во время «стресса» было показано, что его уровни повышаются.

 Несколько клинических исследований показали, что GDF-15 является независимым предиктором ремоделирования ЛЖ, смерти и сердечной недостаточности у пациентов с ИМ.  Эхокардиографические и GDF-15 измерения были выполнены в начале исследования и были повторены через  6 или 12 месяцев.  Исследования показали, что пациенты с более высоким уровнем GDF-15 выше среднего имели более низкую фракцию выброса ЛЖ, повышенный риск сердечной недостаточности или смерти.