Регенерация ткани после инфаркта

При инфаркте часть сердца человека умирает. Сердечные клетки не восстанавливаются, но ученые, возможно, придумали, как сделать этот процесс обратимым. В случае успеха это может спасти жизнь тысячам людей.

Кардиохирурги обычно говорят в тех случаях, когда у кого-то инфаркт миокарда: time is muscle (по аналогии с time is money, то есть чем больше времени проходит после омертвения мышечных тканей сердца, тем ниже его работоспособность. – Прим. переводчика).

Нормальная работа сердца зависит от постоянного снабжения этого органа кислородом, поступающим из коронарных артерий. Если последние блокированы, буквально через несколько минут клетки сердечной мышцы начинают умирать.

Во многих случаях, если хирургам не удается убрать блокаду в течение ближайшего часа, сердце безвозвратно теряет более 1 млрд клеток.

Те, кто пережил такой инфаркт, часто страдают сердечной недостаточностью – например, в Британии таких людей примерно 450 тысяч.

По истечении первых пяти лет после инфаркта половины из них уже не будет в живых.

“Их сердце становится настолько слабым, что уже не в состоянии поддерживать надлежащий ток крови в организме и в конце концов останавливается”, – рассказывает Санджей Синха, кардиолог из кембриджской больницы Адденбрук.

Но сейчас появилась надежда: уже в ближайшие пять лет регенеративная медицина может предложить радикальный выход из этой драматической ситуации – “сердечные заплатки”.

Проблема состоит в том, что в отличие от других органов человеческого тела, сердце располагает очень ограниченными возможностями к самовосстановлению.

Клетки сердечной мышцы делятся с интенсивностью в 0,5% в год, чего совершенно недостаточно для восстановления какого-либо серьезного повреждения.

Мертвые клетки заменяются толстыми слоями жесткой рубцовой ткани – это означает, что пострадавшие участки сердца просто перестают работать.

Правообладатель иллюстрации
Getty Images

Image caption

По истечении первых пяти лет после инфаркта половины из пациентов уже не будет в живых

В настоящее время всё, что может предложить медицина таким пациентам – это пересадка сердца. Однако нехватка доноров означает, что, например, в Британии ежегодно проводится лишь 200 таких операций.

“Не думаю, что когда-нибудь у нас будет достаточно доноров, – говорит Синха. – Вы не найдете тысячи молодых людей, умирающих со здоровым сердцем, пригодным для пересадки. Таковых обычно очень немного – тех, кто погибает в автокатастрофах или от травм головного мозга”.

Регенеративная медицина, применяющая стволовые клетки, может предложить альтернативу. Во время клинических испытаний ученые попробовали восстановить поврежденные ткани сердца, вводя в них стволовые клетки, которые в дальнейшем могли развиться в клетки разных типов.

И хотя во время этих испытаний были успешно восстановлены поврежденные кровеносные сосуды, что улучшило приток крови к сердцу, главная проблема все-таки не была решена: погибшие клетки сердечной мышцы не удалось вернуть к жизни.

Как полагают, причиной неудачи стало то, что 95% стволовых клеток были отвергнуты сердцем.

Синха, помимо участия в экспериментах Института стволовых клеток Кембриджского университета, работает над воплощением в жизнь идеи сердечных заплаток.

Эти малюсенькие, бьющиеся кусочки сердечной мышцы площадью менее 2,5 кв. см и толщиной в полсантиметра выращиваются в лаборатории.

На каждую из них требуется примерно месяц. Для заплатки берут кровяные клетки и перепрограммируют их в такие стволовые клетки, которые затем могут быть превращены в человеческую клетку любого типа – в нашем случае клетки сердечной мышцы, клетки кровеносных сосудов и эпикарда (наружной оболочки сердца).

Эти кластеры сердечных клеток затем выращиваются на специальной подложке, что организует их в том виде, в котором они находятся в настоящей сердечной ткани.

Правообладатель иллюстрации
Getty Images

Image caption

Заплатку любой формы и размера распечатают на 3D-принтере и пришьют прямо к сердцу – туда, где она нужна

“Мы считаем, что у этих заплаток гораздо больший шанс на то, чтобы быть естественным образом ассимилированными сердцем пациента, поскольку мы создаем полностью функционирующую ткань, которая уже бьется и сокращается”, – говорит Санджей Синха. – Она состоит из разных по типу клеток, которые отлично взаимодействуют друг с другом”.

“Мы знаем, что клетки эпикарда особенно важны для координации правильного развития сердечной мышцы: исследование показало, что в развивающемся эмбрионе происходит активное взаимодействие между эпикардом и растущим сердцем”.

Синха в настоящее время готовится к испытанию заплаток – сначала на мышах, потом на свиньях. Если все пойдет по плану, то через пять лет он будет готов к первым испытаниям на человеке.

Установить связь

Синха не одинок в этих поисках. В США коллектив ученых из университетов Стэфорда, Висконсина и Дьюка тоже пытается вырастить заплатки для сердца.

Как и Синха, они разрабатывают процедуру, в ходе которой, применяя ультразвук и МРТ-сканирование, будут находить поврежденные участки ткани сердца.

Затем, исходя из характера и размера рубцов, они распечатают на 3D-принтере заплатку любой формы и размера.

После этого хирурги вскроют грудную клетку и пришьют заплатку прямо к сердцу так, чтобы она была связана с существующими венами и артериями.

“Пациентам с особо тяжелым поражением миокарда потребуется несколько заплаток в разных местах сердца, – говорит профессор регенеративной биологии Тим Кэмп из университета Висконсина. – Сердце, пытаясь приспособиться к повреждениям, изменяет форму и расширяется: из регбийного мяча оно превращается в мяч баскетбольный”.

Вот одна из главных проблем, которую предстоит решить ученым: как сделать так, чтобы между культивированной заплаткой и сердцем человека возникла электрическая связь и они забились в едином ритме.

Электрическое возбуждение двух тканей разного происхождения должно быть синхронизировано во избежание аритмии.

“С помощью имеющихся у нас хирургических инструментов мы можем поставить заплатку на сердце, но мы не можем приказать двум разным тканям биться в едином ритме, – объясняет Кэмп. – Однако мы надеемся, что они сделают именно так. Предполагаю, что электрические сигналы, которое проходят через сердечную мышцу как волна и приказывают ей сокращаться, прикажут и заплатке сокращаться в том же ритме”.

Если все эти проблемы будут решены, то удастся не только спасти множество жизней, но и сэкономить большое количество денег, считает Синха.

В Соединенном Королевстве стоимость процедуры по пересадке сердца (включая больничный уход за пациентом) оценивается примерно в 500 тысяч фунтов (690 тыс. долларов).

Но для тысяч пациентов, которые не могут найти себе донорское сердце, стоимость постоянной лекарственной терапии и регулярного помещения в больницу может быть еще выше.

Для сравнения: нынешняя оценка стоимости лечения сердечной заплаткой – около 70 тыс. фунтов (96 тыс. долларов).

К тому же, поскольку заплатки будут сделаны из клеток собственной крови пациента, не придется сталкиваться с осложнениями, которые часто сопровождают пересадку сердца, и с приемом больших доз препаратов, подавляющих иммунитет.

“Пораженное сердце крайне воспалено – для ткани заплаток это будет довольно враждебная среда, – поясняет Кэмп. – Однако заплатки будут выращены специально для конкретного пациента, из его же клеток, пусть и другого типа, поэтому сердце вряд ли отторгнет их”.

Как считают исследователи, эта технология может изменить жизни миллионов людей во всем мире.

“Инфаркт миокарда в значительной степени выводит человека из строя, – говорит Синха. – Вы постоянно чувствуете ужасную усталость, вам даже трудно подняться по лестнице. Однако впервые мы считаем, что способны регенерировать настоящую, живую сердечную ткань, идентичную той, из которой состоит сердце пациента, и в которой клетки загадочным и прекрасным образом будут общаться друг с другом, взаимодействовать друг с другом – как и остальные клетки его организма”.

“Если нам удастся в течение следующих пяти лет отработать весь этот процесс до мелочей, если мы убедимся, что процедура полностью безопасна, то она сможет помочь всем этим людям снова жить полноценной, нормальной жизнью”.

Прочитать оригинал этой статьи на английском языке можно на сайте BBC Future.

Работая совместно, израильские и австралийские ученые обнаружили, что повышения активности единственного гена достаточно для регенерации тканей сердца после инфаркта миокарда.

Ишемическая болезнь сердца, ИБС, (и ее острый вариант – инфаркт миокарда) – одна из главных причин смерти людей во всем мире. В странах с высоким и среднем уровнем дохода она обычно занимает первое место с результатом 10-15% от всех смертей, в странах с низким уровнем доходов проигрывает инфекциям нижних дыхательных путей (в основном, пневмонии).

Сердце нуждается в интенсивном кровоснабжении, возможно, даже более интенсивном, чем другие органы, из-за необходимости все время активно выполнять механическую работу. Для этого нужна энергия, для выработки энергии в митохондриях нужен кислород, а кислород поступает с кровью. Кровь поступает к сердцу по разветвленной сети коронарных артерий и капилляров. Отложения холестерина на стенках сосудов уменьшают их просвет и поступление крови к отдельным областям сердца. Это – причина ишемической болезни сердца. Ее могут лечить, вставляя в коронарные артерии стенты – полые металлические цилиндры, не дающие просвету сосуда сузиться окончательно. Другой способ лечения ИБС – аорто-коронарное шунтирование (АКШ). Если в каком-то месте крупной коронарной артерии просвет совсем сужен, то место ниже этого сужения напрямую соединяют шунтом с аортой – самой крупной артерией в человеческом организме, расположенной прямо у выхода из сердца.

ИБС сердца обычно протекает не очень остро и оставляет возможность врачам своевременно вмешаться. Совсем иначе обстоят дела с острым инфарктом миокарда. Он наступает внезапно из-за прекращения тока крови в артерии, питающей сердце, или из-за того, что поступающего кислорода начинает категорически не хватать для поддержания работы сердца. Чаще всего кровоток уменьшается и прекращается из-за попадания в артерию тромба или разрастания бляшки, но возможны и другие причины.

Дальнейшая судьба больного зависит от того, какой процент сердечной ткани пострадает от нехватки кислорода. Это, в свою очередь, определяется тем, где именно произошла закупорка артерии и насколько быстро кровоток удастся восстановить. При достаточно долгом кислородном голодании клетки сердца (кардиомиоциты) просто гибнут и больше не восстанавливаются. На их месте со временем образуется рубец из соединительной ткани, не способный сокращаться, и сердце начинает хуже работать.

Само по себе уменьшение числа сокращающихся  кардиомиоцитов способно сильно ухудшить состояние здоровья человека, выжившего после инфаркта, и наложить много ограничений на его повседневную жизнь. Дополнительная угроза заключается в том, что на оставшиеся в живых кардиомиоциты ложится дополнительная нагрузка, и это повышает риск повторного инфаркта.

Кардиомиоциты у человека к моменту рождения уже утрачивают способность делиться. Некоторое количество стволовых клеток, по-видимому, сохраняется, но их совершенно недостаточно, чтобы вместо ткани рубца после инфаркта образовались сокращающиеся мышцы. В экспериментах на мышах было показано, что крысиное сердце сохраняет способность к регенерации примерно неделю после рождения. После этого кардиомиоциты утрачивают способность к делению и только увеличиваются в размерах. Есть данные, что еще один непродолжительный период деления приходится на конец детства. У самых примитивных позвоночных, например, у рыбы Danio rerio и амфибий сердце может регенерировать даже у взрослых особей.

Из этого можно сделать вывод, что вообще-то сердце могло бы регенерировать и у человека, но какие-то механизмы лишают его этой возможности. Видимо, это происходит, потому что невыключенная возможность роста и деления клеток вызывает гораздо больше проблем, чем выключенная. Но если бы ее удалось на некоторое время восстановить, последствия инфаркта могли бы быть ликвидированы полностью.

Делением кардиомиоцитов на эмбриональных стадиях развития управляет белок нейрегулин-1 (NRG1). Его рецепторы ERBB с тирозинкиназной активностью обнаруживаются в кардиомиоцитах только эмбрионов и недавно родившихся мышат. Вероятно, потом соответствующий ген просто выключается.

Один из белков семейства ERBB, а именно ERBB2 был открыт при изучении раковых опухолей. Его повышенное содержание в раковых клетках указывало на более агрессивные опухоли и худший прогноз для пациента. Значит, этот белок заставляет клетки каким-то образом размножаться активнее.

Оказалось, что, если активировать этот ген у взрослых мышей так, чтобы он был активен всю жизнь, действительно ничего хорошего не получается. У таких мышей сердце оказалось увеличено в размерах, и из-за этого плохо работало. Они хуже себя чувствовали и быстрее умирали. Зато активация соответствующего гена на короткий промежуток времени после инфаркта привела к тому, что сердце восстанавливалось гораздо лучше, кардиомиоциты снова начинали расти и размножаться. Рубец оказывался меньших размеров, а показатели работы сердца – лучше.