Прорыв в лечении сердечной недостаточности
Введение.
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (и-АПФ) являются краеугольным камнем в лечении сердечной недостаточности (СН) со сниженной фракцией выброса в течение последних 25 лет, с того самого момента, как в клинических исследованиях было доказано, что эналаприл уменьшает риск смерти от СН.[1]
В дальнейшем было показано, что длительная терапия эналаприлом снижает относительный риск смерти на 16% среди пациентов с симптомами умеренной и средней степени тяжести.[2]
Другим классом препаратов, использующимся в лечении СН, являются блокаторы рецепторов ангиотензина II, однако, они первично рекомендованы в случаях непереносимости и-АПФ (чаще, из-за развития кашля).
Неприлизин являлась нейтральной эндопептидазой, разрушает некоторые эндогенные вазоактивные пептиды, включая натрийуретический пептид, брадикинин и адреномедуллин. Ингибирование неприлизина повышает уровень вышеперечисленных веществ, что противодействует вазоконстрикции, задержки натрия и ремоделированию. Комбинированное ингибирование ренин-ангиотензиновой системы и неприлизина превосходит по эффективности каждую из терапевтических стратегий по отдельности согласно результатам экспериментальных исследований. Однако, такое лечение ассоциировано с развитием тяжелых ангионевротических отеков.
Применение нового препарата – LCZ696, содержащего ингибитор неприлизина сакубитрил (AHU377) и блокатор рецепторов ангиотензина II валсартан, по результатам исследований, сопровождается минимальным риском развития ангионевротического отека.
С целью доказать преимущества препарата LCZ696 по сравнению с эналаприлом было проведено двойное слепое исследование с включением пациентов с СН и сниженной фракцией выброса.
Материалы и методы.
Исследование состояло из трех фаз – скрининговый период, период, в течение которого все пациенты получали эналаприл, период, когда все больные получали LCZ696 и двойная «слепая фаза», в которой пациенты были разделены на 2 группы – одна получала эналаприл, вторая – LCZ696.
Критериями включения служили: возраст ≥18 лет, II, III и IV класс хронической сердечной недостаточности (ХСН) по NYHA и фракция выброса ≤40%. Включенные в анализ пациенты, должны были иметь уровень сывороточного мозгового найтрийуретиского пептида (BNP) ≥ 150 пг/мл или N-концевого про-BNP (NT-proBNP) ≥600 пг/мл или, если они были госпитализированы в стационар по поводу СН в течение 12 месяцев до включения в исследование, то уровень BNP ≥ 100 пг/мл или NT-proBNP ≥400 пг/мл.
В качестве критериев исключения выступали: симптоматическая гипотензия, уровень систолического артериального давления менее 100 мм рт. ст. в период скрининга и 95 мм рт. ст. в период рандомизации, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 30 мл/мин, уровень сывороточного калия >5.2 ммоль/л, указание в анамнезе на ангионевротический отек и непереносимость и-АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.
В «слепой фазе» исследования пациенты получали LCZ696 в изначальной дозе 100 мг 2 раза в день, с последующим повышением до 200 мг в день. Компонент LCZ696 – антагонист рецепторов ангиотензина II был эквивалентен 160 мг валсартана.
Первичной конечной точкой исследования являлась смерть от кардиоваскулярной причины или первая госпитализация в стационар по поводу СН. Вторичными конечными точками исследования были: время до летального исхода от любой причины, изменение суммы баллов по шкале Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) через 8 месяцев, время до возникновения эпизода фибрилляции предсердий и время до первого эпизода снижения почечной функции (снижение СКФ не менее, чем на 50% или более чем на 30 мл/мин по сравнению с изначальной).
Результаты.
С декабря 2009 по ноябрь 2012 года в исследование было включено 10 521 пациентов из 1043 медицинских центров из 47 стран мира. Из них 2079 были исключены из исследования на стадии рандомизации и 43были рандомизированы с ошибками, вследствие чего все они были исключены из дальнейшего анализа.
В дальнейшем 4187 пациентов были рандомизированы в группу, получавшую LCZ696 и 4212 – эналаприл.
Смерть по сердечно-сосудистой причине или госпитализация по поводу СН были зафиксированы у 914 пациентов (21.8%) в группе пациентов, получавших LCZ696 и у 1117 (26.5%) из группы эналаприла; HR для группы LCZ696 составил 0.80; 95% CI, 0.73-0.87, P
558 смертей (13.3%) в группе LCZ696 и 693 (16.5%) в группе эналаприла имели кардиоваскулярную причину (HR= 0.80; 95% CI, 0.71-0.89; P
За весь период наблюдения 711 пациентов (17.0%) умерли от любой причины в группе LCZ696 по сравнению с 835 (19.8%) из группы эналаприла (HR=0.84; 95% CI, 0.76-0.93; P
Средняя сумма баллов по шкале KCCQ через 8 месяцев уменьшилась на 2.99 баллов в группе LCZ696 и на 4.63 в группе эналаприла (разница между группами 1.64 балла; 95% CI, 0.63 -2.65; P=0.001).
Фибрилляция предсердий развилась у 84 пациентов из группы LCZ696 и у 83 из группы эналаприла (P=0.84). Снижение почечной функции было диагностировано у 94 и у 108 пациентов, соответственно, P=0.28. При этом, у 8 пациентов, принимавших LCZ696 и 16 эналаприл в ходе лечения возникла терминальная стадия хронической болезни почек (P=0.11).
Безопасность.
У пациентов, получавших LCZ696 по сравнению с теми, кто получал эналаприл, чаще выявлялась симптоматическая гипотензия. Но при этом кашель, уровень сывороточного креатинина ≥2.5 мг/дл (221 мкмоль/л) и калия > 6 ммоль/л чаще диагностировались в группе эналаприла (P
Через 8 месяцев средний уровень систолического артериального давления был ниже в группе LCZ696 на 3.2±0.4 мм рт. ст. по сравнению с группой эналаприла (P
Ангионевротический отек был выявлен у 19 пациентов, получавших LCZ696 и 10 эналаприл (P=0.13).
Заключение.
Применение нового препарата LCZ696 ассоциировано со снижением риска смерти и госпитализации по причине сердечной недостаточности по сравнению с эналаприлом.
Комбинация антагониста рецепторов ангиотензина II и ингибитора неприлизина превосходит по эффективности каждый из компонентов по отдельности у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.
Источник: John J.V. McMurray, M.D., Milton Packer, M.D., Akshay S. Desai, M.D., M.P.H., Jianjian Gong, Ph.D., Martin P. Lefkowitz, M.D., Adel R. Rizkala, Pharm.D., Jean L. Rouleau, M.D., Victor C. Shi, M.D., Scott D. Solomon, M.D., Karl Swedberg, M.D., Ph.D., and Michael R. Zile, M.D. Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. August 30, 2014.
Литература.
- The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987;316:1429-1435.
- The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-302.
Источник
Известно, что сердечная недостаточность – это достаточно серьезное состояние, которое считается термальным заболеванием. Если человеку, который страдает острой сердечной недостаточностью, вовремя не оказать медицинскую помощь, очень высока вероятность летального схода. Чтобы понять, почему современные методы лечения сердечной недостаточности не оказывают существенного влияния на выживаемость пациентов и на уменьшение периода пребывания в больнице, ученые проводят многочисленные исследования.
Интернет-исследование Medical Xpress рассказывает об одном из таких исследований. Команда ученых из Медицинской школы при Темпльском университете в своем новом исследовании обнаружила, что в то время, когда сердце теряет свою сократительную способность и в результате этого происходит ухудшение кровоснабжения организма, поскольку сердечная мышца больше не способна обеспечивать нормальное кровообращение, организм начинает вырабатывать нейрогормон, который снижает для сердца шансы на восстановление нормальной сократительной способности. Отчет о результатах новой научной работы был опубликован 9 сентября 2014 года в издании «Журнал Американской Ассоциация Сердца» (American Heart Association journal).
Новое направление в лечении терминальной стадии сердечной недостаточности
Недавнее открытие американских ученых помогло найти новое перспективное направление в лечении терминальной стадии сердечной недостаточности, и оно поднимает интригующие вопросы о том, почему препарат, который используется для лечения некоторых форм терминальной стадии сердечной недостаточности, улучшает симптомы, но не в состоянии продлить жизнь или снизить вероятность последующей госпитализации пациента.
Дуглас Г. Тилли (Douglas G. Tilley), доктор философии, фармаколог, доцент Темпльского университета, говорит, что во время исследования удалось обнаружить новый механизм, который жестко регулирует сердечную функцию. На самом деле, действие этого механизма прежде не было по достоинству оценено.
Доктор Тилли и Артур М. Фельдман (Arthur M. Feldman), доктор медицинских наук, исполнительный декан и профессор Темльской Медицинской школы (Temple’s School of Medicine), руководили группой научных сотрудников, которые принимали участие в исследовании по изучению влияния на пациентов с сердечной недостаточностью перепроизводства аргинин-вазопрессина (АДГ). Давно известно, что чем выше у пациента уровень АДГ, тем выше вероятность летального исхода. Но до сих пор никто не знал, почему так происходит.
До сих пор считалось, что вазопрессин выполняет две основные функции. За счет сужения артерий путем взаимодействия вазопрессина с одним из типов рецептора вазопрессина 1A, который индуцирует поглощение почками большего количества воды, происходит повышение артериального давления, тогда как при взаимодействии с другим типом рецептора вазопрессина V2 снижается производство количества мочи. Но до сих пор было неизвестно, что вазопрессин может оказывать прямое воздействие на само сердце. Доктор Фельдман говорит, что до этого момента многие ученые считали, что рецепторы вазопрессина для самого сердца просто не очень важны.
Доктор Фельдман рассказывает о том, что когда исследователи давали животным вазопрессин, любые изменения сердечной деятельности, которые наблюдались у животных, ученые считали побочным сосудосуживающим действием вазопрессина, который влияет на работу сердца. Исследователи также работали в лабораторных условиях с сердцем, извлеченным из организма, то есть в этом случае сердце не было соединено с сосудистой системой, и тогда обнаружилось, что воздействие рецепторов вазопрессина типа 1A на сердечную функцию не зависит от его роли вазоконстриктора (сосудосуживающего средства). На самом деле, именно это и мешает сердцу получать важные для его работы сигналы.
Нейрогормоны мешают сердцу восстановиться
Как объясняет доктор Фельдман, вазопрессин препятствует попыткам организма спасти больное сердце. В то время, когда сердечная мышца теряет сократительную способность, организм вырабатывает катехоламины — такие же нейрогормоны, которые наполняют кровеносную систему перед лицом опасности.
Катехоламины обеспечивают силы для борьбы или бегства, ускоряя работу сердца. Исследования, проведенные доктором Фельдманом и доктором Тилли, показывают, что вазопрессин приводит к ухудшению чувствительности рецепторов катехоламинов настолько сильно, что сердце так и не получает сигнал о том, что есть необходимость помочь дряблым сердечным мышцам сокращаться более эффективно.
Доктор Фельдман сказал, что для пациентов с сердечной недостаточностью это открытие может стать очень важным, так как целью новой терапии, возможно, станут конкретные сердечные рецепторы вазопрессина и некоторые передающихся сигналов. Если рецепторы вазопрессина типа V1 можно буде заблокировать или прервать передачу его сигнала, тогда сигналы катехоламинов смогли бы пробиться к сердечным мышцам.
Доктор Тилли считает, что это открытие может иметь большое значение для пациентов с острой сердечной недостаточностью в терминальной стадии, поскольку их почки сохраняют слишком много воды.
Как правило, чтобы остановить опасную для жизни избыточную влагоудерживающую способность почек, эти пациенты получают препарат Tolvaptan, который только в почках блокирует рецепторы вазопрессина типа V2. После того, как рецепторы V2 блокируются, почки перестают удерживать воду. Но блокаторы V2-рецепторов повышают уровень циркулирующего по всему организму вазопрессина, в том числе и в сердце. Это повышение общего уровня вазопрессина способно помешать передаче сигналов катехоламинов непосредственно в сердце.
Доктор Тилли говорит о том, что ученые слишком обеспокоены тем, что при использовании блокатора V2R для лечения пациентов с острой сердечной недостаточностью, которые уже имеют повышенный уровень АДГ, можно еще больше повысить уровень АДГ в сердце, тем самым подавив его сократительный резерв, а это негативно сказывается на выживании пациентов с острой сердечной недостаточностью.
Доктор Фельдман отмечает, что таким образом можно объяснить, почему селективные антагонисты (блокаторы) V2-рецепторов вазопрессина действительно не улучшают выживаемость среди пациентов. Если предположить, что на самом деле нужно сделать в этом случае, тогда есть смысл в объединении блокирования рецептровV1 с блокированием рецепторов V2. Ученые отмечают, что еще пока нельзя сказать, что на самом деле происходит в организме человека, так как исследования проходили только в лабораторных условиях. Но если то, что происходит при моделировании ситуации на мышах, коррелирует с тем, что происходит в организме человека, в таком случае это заслуживает дальнейшего изучения.
Предыдущие исследования
Доктор Феьдман также объясняет результаты предыдущего исследования, в котором ученые анализировали воздействие другого V2-блокатора, такого как ликсиваптан (lixivaptan). Краткий перечень результатов был опубликован в апрельском номере журнала «Клиническая фармакология и терапия» (Clinical Pharmacology & Therapeutics).
Во время этого исследования около 400 пациентов в течение 60 дней принимали либо ликсиваптан, либо плацебо. Хотя препарат эффективно уменьшал задержку воды, он не смог улучшить выживаемость, когнитивные функции, и продолжительность пребывания пациентов в стационаре.
Кроме того, в течение первых десяти дней терапии количество пациентов, которые скончались за период, когда они принимали препарат, было большим по сравнению с количеством скончавшихся пациентов из группы плацебо, хотя результаты и не достигли такого уровня, который считается статистически значимым.
В целом, 15 % пациентов, которые принимали ликсиваптан, умерли в течение первых десяти дней исследования, по сравнению с 4 % смертей в группе плацебо. Консультативный комитет ФДА, рассматривавший возможность одобрения выхода препарата на рынок, единогласно отклонил предложение о применении этого препарата.
Доктор Фельдман сказал, что результаты экспериментов с Tolvaptan показали, что этот препарат уменьшает симптомы сердечной недостаточности, но не улучшает выживаемость или продолжительность пребывания в больнице. Увидев результат исследования, ученые призадумались, так как им первые удалось увидеть, что Tolvaptan воздействует вовсе не так, как ожидалось, тогда как ликсивапран, фактически, причинял вред. Тогда ученые подумали, что, скорее всего, с рецепторами вазопрессина в сердце происходит нечто такое, о чем ученые и не догадывались.
Это исследование дает ученым надежду, что в будущем им удастся сделать настоящий прорыв в области лечения сердечной недостаточности.
По материалам MedicalXpress
Источник
Датой возникновения интервенционной кардиологии (ИК) принято считать 19 сентября 1977 года, когда швейцарский врач Андреас Грюнциг выполнил первую в мире чрескожную транслюминальную коронарную баллонную ангиопластику (ЧТКА). Суть процедуры заключалась в расширении суженного участка коронарной артерии у пациента со стенокардией с помощью миниатюрного катетера с баллончиком на конце, введенного в сосуд через пункцию артерии на бедре под рентгеновским контролем.
Удивительно, но результат той самой первой процедуры оказался сенсационным в плане успешности и отсутствия каких-либо осложнений в течении многих лет после неё. В течение следующего десятилетия интервенционная кардиология играла довольно ограниченную роль в лечении ишемической болезни сердца (ИБС), занимая очень узкую нишу между традиционной медикаментозной терапией и открытой сердечно-сосудистой хирургией, пока в конце 80-х «на сцену» не вышли первые металлические стенты — сетчатые металлические трубчатые каркасы, имплантируемые в расширенный участок артерии с помощью того же баллонного катетера.
Первые стенты были имплантированы Жаком Пуэлем и Ульрихом Сигвартом в 1986 году. Появление стентов позволило избежать основных недостатков и осложнений простой баллонной ангиопластики и подняло интервенционную кардиологию на качественно новый уровень, сделав её одним из ключевых методов восстановления нарушенного кровотока, прежде всего у пациентов с инфарктом миокарда. Однако рестеноз, повторное сужение расширенного сосуда у почти 30% пациентов вследствие процесса избыточного заживления стента и формирования гиперплазии неоинтимы сосуда, не позволял широко применять эту методику.
Настоящая революция в интервенционной кардиологии произошла в начале 2000-х годов, с появлением стентов, выделяющих лекарственные препараты (СЛП), которые подавляют пролиферацию неоинтимы, препятствуя тем самым возникновению рестеноза сосуда. С середины 2000-х количество коронарных стентирований во всем мире увеличивалось в геометрической прогрессии, и эта методика прочно заняла свое место в лечении не только инфаркта, но и стабильной ИБС.
В нашей стране интервенционная кардиология не сразу вышла «из-под крыла» сердечно-сосудистой хирургии, выделившись в самостоятельную специальность только в 2009 году. За прошедшие десять лет в стране появилось более 200 специализированных отделений рентгенэндоваскулярной диагностики и лечения, а количество интервенционных вмешательств увеличилось в десятки раз по сравнению с началом 2000-х годов. Сегодня нам все еще есть куда развиваться в плане удовлетворения потребности в коронарном стентировании, которая определяется в количестве процедур на 1 млн населения. По этому показателю мы с каждым годом приближаемся к мировым стандартам.
Коронарное стентирование сегодня находится на этапе очередного качественного скачка. Он происходит сразу в двух плоскостях. Во-первых, несмотря на то, что крупные рандомизированные исследования последних лет (COURAGE, ISCHEMIA) поставили под сомнение преимущества эндоваскулярной реваскуляризации (стентирования) перед оптимальной медикаментозной терапией стабильной ИБС, другие исследования (FAME 2) четко продемонстрировали преимущество реваскуляризации, если она выполняется под контролем методов физиологической оценки кровотока, подтверждающих наличие ишемии, в частности, функционального резерва кровотока (FFR). Кроме того, эти и другие (ORBITA, EXCEL) исследования продемонстрировали, что стентирование экономически эффективно, позволяет снизить количество повторных инфарктов и, возможно, смертность не только при однососудистом, но и при многососудистом поражении и поражении ствола левой коронарной артерии.
Помимо коронарного стентирования за последнее десятилетие интервенционная кардиология добилась успеха в нескольких смежных областях, формирующих основные направления её дальнейшего развития: лечение патологии сердечных клапанов и структурных заболеваний сердца, лечение артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, профилактика и лечение инсультов.
- Чрескожно имплантируемые аортальные клапаны (TAVI) уже сегодня составляют серьезную конкуренцию открытой хирургии, с каждым годом показывая все лучшие результаты у пациентов не только высокого, но и стандартного хирургического риска. Это позволяет оказывать эффективную помощь большему количеству нуждающихся пациентов, особенно пожилых, наиболее уязвимых в плане переносимости открытой хирургической операции. Единственным ограничением для широкого распространения данной методики остается высокая стоимость эндоваскулярных клапанов. Однако ожидаемое вскоре появление отечественных аналогов должно изменить ситуацию к лучшему. Помимо аортальных клапанов, интервенционные кардиологи научились лечить митральную недостаточность с помощью специальных клипс и других эндоваскулярных устройств. Результаты столь же многообещающие, как и с аортальным клапаном, на очереди трехстворчатый клапан.
- В лечении структурных заболеваний сердца применение эндоваскулярных окллюдеров позволяет спасти от операции на открытом сердце самых маленьких пациентов с дефектами межпредсердной (ДМПП), межжелудочковой (ДМЖП) перегородок и открытым артериальным протоком (ОАП). У взрослых закрытие открытого овального окна (ООО) и ушка левого предсердия (УЛП) позволяет предотвратить нарушения мозгового кровообращения и инсульты.
- В эндоваскулярном лечении артериальной гипертензии не все сразу пошло гладко и первые подходы к эндоваскулярной высокочастотной денервации почечных артерий не принесли ожидаемых результатов. Однако дальнейшее совершенствование применяемого оборудования позволило надеяться на стойкий эффект новых устройств.
- Эндоваскулярное лечение хронической сердечной недостаточности (ХСН) обещает стать очередным «прорывом» в специальности. Однако большинство исследуемых методик, все еще нуждаются в подтверждении своей эффективности. Основные из них: механическая эндоваскулярная поддержка кровообращения, имплантируемые сенсоры для мониторинга физиологических показателей, устройства для ремоделирования левого желудочка, электро-модуляции сократимости миокарда, внутрипредсердные шунты, эндоваскулярная терапия стволовыми клетками и др.
А что в будущем? Как общие тренды развития медицины отразятся на интервенционной кардиологии? Как любая высокотехнологичная специальность, интервенционная кардиология одна из первых готова интегрировать новые цифровые технологии.
- Робот-ассистированные интервенции. Уже сейчас есть положительный опыт в этой сфере. В перспективе возможна не только роботизация основных этапов эндоваскулярных вмешательств, но и дистанционное их выполнение, даже на значительном удалении.
- Интерактивная 3D-визуализация, которая позволит врачу планировать операцию, используя объемное изображение анатомии конкретного пациента.
- Замещение инвазивных методов диагностики неинвазивными. В ближайшие годы развитие цифровых технологий обработки данных приведет к тому, что информация, получаемая неинвазивным способом, например, КТ-ангиография и КТ-FFR (исследование DECISION), будут не менее или даже более информативны, чем традиционные эндоваскулярные исследования. Это приведет к тому, что внутрисосудистые интервенции будут применяться только для лечения, но не для диагностики.
Это лишь поверхностный обзор перспектив развития интервенционной кардиологии. Дальнейшее развитие этого направления, а также развитие производства отечественных аналогов дорогостоящих зарубежных инструментов и имплантов, позволит придать мощный импульс для развития этого направления медицины в нашей стране.
Источник