Применение фраксипарин при инсульте

Из 5000 первичных или повторных инсультов, диагностируемых в Республике Беларусь ежегодно, 80% составляют инфаркты мозга. Подбор адекватного лечения при ишемических цереброваскулярных заболеваниях зависит от точности определения причин инсульта. Гетерогенная структура инфаркта мозга в настоящее время подразумевает следующие варианты заболевания:

инсульты вследствие стеноза или окклюзии крупных артериальных сосудов каротидного или вертебрального бассейна;
закупорка мелких церебральных артерий;
кардиогенные эмболии;
инфаркты зон смежного кровоснабжения (так называемые гемодинамические);
васкулопатии неатеросклеротического генеза (диссекции артерий, церебральный васкулит, фибромускулярная дисплазия, болезнь мойя-мойя и др.);
инсульты вследствие гиперкоагулянтных состояний;
ишемические инсульты неизвестной этиологии.

В международных научных исследованиях распределение подтипов ишемического инсульта проводят согласно критериям TOAST: атеротромботический, кардиоэмболический, лакунарный и смешанный/неуточненный.

У большинства больных инфарктом мозга имеют место атеросклероз магистральных и внутримозговых артерий и артериальная гипертензия. Локальная ишемия мозговой ткани развивается вследствие атеротромботической закупорки сосудов, артерио-артериальной эмболии оторвавшимися атеросклеротическими бляшками или гипоперфузионных гемодинамических нарушений.

Помимо клинического неврологического осмотра и тщательного сбора анамнеза, основными методами подтверждения диагноза ишемического инсульта служит компьютерная и магнитно-резонансная томография головного мозга, так как внутримозговые кровоизлияния в ряде случаев могут давать клиническую симптоматику, схожую с симптомами инфаркта мозга. Для выявления патологии экстра- и интракраниальных артерий, уточнения состояния сердца выполняют ультразвуковое исследование сердца и сосудов.

Больным, госпитализированным в отделение интенсивной терапии, проводят базисную терапию инсульта. После исключения внутричерепных геморрагий начинают дифференцированную медикаментозную терапию, основным направлением которой является использование антитромботических средств следующих групп: антикоагулянтов, фибринолитических средств и антиагрегантов.

Необходимо подчеркнуть, что, по данным современной научной литературы, общепринятых схем антикоагулянтной терапии в остром периоде инфаркта мозга нет. Антикоагулянты инактивируют тромбин, предотвращают образование нитей фибрина внутрисосудистого тромба.

Наибольшее распространение как в нашей стране, так и в зарубежных неврологических клиниках получила антикоагулянтная терапия гепарином.

Гепарин является основным представителем антикоагулянтов прямого действия. Это эндогенное вещество синтезируется в организме человека в печени, легких, слизистой оболочке кишечника, мышцах; является смесью гетерогенных фракций гликозаминогликанов, состоящих из сульфатированных остатков D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты, с разной длиной полимерной цепи и молекулярной массой от 2000 до 50 000 дальтон. Для клинического применения препарат получают из слизистой оболочки кишечника свиней, а также из легких крупного рогатого скота.

В ангионеврологи используют ведущее действие гепарина, проявляющееся в ингибировании тромбина – основного фермента свертывания крови. Для осуществления антикоагулянтного действия гепарина необходим его кофермент – антитромбин III. Гепарин, изменяя конформацию молекулы антитромбина III, значительно ускоряет связывание кофермента с активными центрами ряда факторов свертывающей системы крови. Торможение тромбообразования развивается в результате инактивации IXa, XIa, XIIa факторов свертывания крови, калликреина, тромбина и фактора Xa. Препарат подавляет агрегацию и адгезию тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов, уменьшает проницаемость сосудистой стенки, тем самым улучшает коллатеральное кровообращение, угнетает липопротеид-липазу, что сопровождается умеренным снижением уровня холестерина и триглицеридов сыворотки крови.

Основными осложнениями медикаментозной терапии гепарином являются кровотечения, тромбоцитопения, а также остеопороз, алопеция и гиперкалиемия при длительном применении. Полагают, что высокие цифры АД существенно увеличивают риск возникновения геморрагий у больных с инсультом. В исследованиях TAIST по лечению гепарином больных с инфарктом мозга показано, что частота развития внутримозговых кровоизлияний достигает 1-7%. При этом риск геморрагических осложнений коррелирует с величиной инфарктного очага.

Вторым опасным осложнением гепаринотерапии у 1-2% больных является гепарининдуцированная тромбоцитопения вследствие повышенной агрегации тромбоцитов. В связи с этим в инсультных отделениях введение гепарина пациентам должно проводиться на фоне систематического (каждые 2 дня) контроля числа тромбоцитов в общем анализе крови. Это связано с тем обстоятельством, что в ряде случаев на 6-8-е сутки антикоагулянтной терапии гепарином может развиться тромбоцитопения иммунного генеза, вызванная иммуноглобулинами IgG и IgM.

Противопоказаниями к введению гепарина служат кровотечения любой локализации, гемофилия, геморрагические диатезы, повышенная проницаемость сосудов, кровоточащие язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, подострый бактериальный эндокардит, тяжелые нарушения функции печени и почек, острые и хронические лейкозы, острая аневризма сердца, венозная гангрена, аллергические реакции.

Требует осторожности проведение гепаринотерапии, назначаемой по жизненным показаниям, при высоком артериальном давлении (200/120 мм рт. ст.), беременности, варикозном расширении вен пищевода, в ближайшем послеродовом и послеоперационном периоде.

Растворы гепарина вводят внутривенно или под кожу (в околопупочную жировую клетчатку живота). Дозы и способы применения гепарина подбирают индивидуально в зависимости от патогенетического варианта инфаркта мозга, клинических и лабораторных показателей, результатов нейровизуализации, наличия сопутствующих заболеваний.

При внутривенном способе гепаринотерапии вводят внутривенно струйно 5000 ЕД препарата, после чего переходят к внутривенному струйному введению со скоростью 800-1000 ЕД/ч. При внутривенном введении гепарина антикоагулянтное действие развивается сразу и длится 4-5 ч. При подкожной инъекции гепарина антикоагулянтный эффект начинается через 4060 мин и длится до 8 ч.

Активность гепарина выражается в единицах действия и определяется спектрофотометрически или по способности удлинять частичное тромбопластиновое время свертывания крови (АЧТВ). Для достижения терапевтического эффекта АЧТВ поддерживают на уровне, в 1,5-2 раза превышающем нормальные значения показателя. При титровании дозы гепарина забор крови для определения АЧТВ проводят каждые 6 ч, в последующем – ежедневно в течение всего периода гепаринотерапии.

Антагонистом гепарина является протамина сульфат. При развитии кровоизлияний на фоне гепаринотерапии 5 мл 1%-ного протамина разводят в 20 мл физиологического раствора хлорида натрия и медленно вводят внутривенно. Максимальная доза протамина не должна превышать 50 мг в течение 10-минутного времени введения или 200 мг в течение 2 ч.

В 1980-е гг. разработаны низкомолекулярные гепарины (НМГ) – специальные лекарственные средства, отличающиеся от нефракционированного гепарина (НФГ) постоянством молекулярной массы (4000-5000 дальтон) и обладающие высокой антитромботической активностью. НМГ в большей степени, чем нефракционированный гепарин, инактивируют фактор Ха, в то же время НМГ в меньшей степени, чем НФГ, инактивируют тромбин, поэтому риск геморрагических осложнений при их применении снижается. Кроме того, не наблюдаются тромбоцитопения и остеопороз. Период полувыведения НМГ составляет 1,5-4,5 ч, что позволяет назначать их 1-2 раза в сутки.

Одним из основных представителей НМГ является фраксипарин (надропарин кальция). Он представляет собой гликозаминогликан со средней молекулярной массой 4300 дальтон и характеризуется высокой анти-Ха-факторной активностью, сохраняющейся около суток после введения препарата. Фраксипарин отличают высокая биодоступность (98%), быстрое развитие антикоагулянтного действия и его пролонгированный эффект, комплексный механизм действия, меньшая связь с белками крови, эндотелием и макрофагами.

В настоящее время опубликованы результаты международных исследований TAIST, HAEST, TOPAS, убедительно свидетельствующих об эффективном применении фраксипарина в остром периоде ишемического инсульта. Препарат можно назначать уже в первые 24 ч заболевания. В мультицентровом рандомизированном триале FISS (Fraxiparine in Ischemic Stroke Study) установлено, что в группе лиц, леченных фраксипарином по поводу инфаркта мозга, доля лиц с летальным исходом или тяжелым неврологическим дефицитом была на 20% меньше, чем в группе больных, получавших плацебо.

Значительным преимуществом фраксипарина и других препаратов из группы НМГ (клексан, фрагмин и др.) является их более избирательное влияние на процесс образования сгустка крови. По сравнению с НФГ они в меньшей степени влияют на содержание тромбоцитов и тромбина и, соответственно, реже провоцируют тромбоцитопению и кровотечения. Поэтому фраксипарин в настоящее время рекомендован к применению у пациентов с гепарининдуцированной тромбоцитопенией, которые должны получать терапию прямыми антикоагулянтами по поводу инфаркта мозга. Высокая биодоступность и длинный период полувыведения НМГ по сравнению с НФГ были подтверждены при профилактике и лечении венозного тромбоза у больных с инсультом.

К настоящему времени опубликованы результаты рандомизированного контролируемого исследования по применению фраксипарина при остром инфаркте мозга. В качестве первой точки был определен неблагоприятный исход – общая летальность и неспособность к самообслуживанию в течение 6 месяцев после рандомизации. В качестве второй точки был установлен неблагоприятный исход в течение последующих 3 месяцев. Через 6 месяцев отмечено значительное дозозависимое уменьшение частоты неблагоприятных исходов ишемического инсульта у больных, леченных фраксипарином.

В январе 2006 г. широкой медицинской общественности доложены результаты испытания PROTECT, в котором больным с ишемическим инсультом для профилактики тромботических и эмболических осложнений назначали новый низкомолекулярный гепарин – Certoparin.

При анализе летальных случаев, обусловленных инфарктом мозга, показано, что 20% больных погибают в течение первых 30 дней. При этом у половины умерших причиной смерти являются потенциально курабельные медицинские причины. Частота развития пневмонии, тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии составляет соответственно 30%, 10 и 5%. В исследованиях зарубежных неврологов установлено, что при лечении больных с инсультом фраксипарин существенно лучше, чем НФГ, предупреждает развитие тромбоза глубоких вен и эмболии легких.

Проводится многоцентровое испытание гепариноида органон 10 172 при инфаркте мозга. Опубликованы результаты I и II фаз исследований. В процессе лечения у нескольких пациентов наблюдались геморрагические осложнения, но в целом лекарственный препарат признан безопасным, в течение 3 месяцев у пациентов наблюдалась положительная динамика клинических симптомов инсульта.

Крупные рандомизированные исследования позволили сократить показания к лечению ишемического инсульта НФГ. Полагают, что сразу после диагностики ишемического инсульта больному должна быть назначена ацетилсалициловая кислота (аспирин) в дозе 50-325 мг один раз в день.

При малом или среднем размере инфаркта мозга антитромботическую терапию начинают с немедленного внутривенного введения гепарина или фраксипарина, если есть угроза существенного нарастания первичного неврологического дефицита. В 2004 г. опубликованы рекомендации VII Международной конференции по антитромботической и тромболитической терапии по лечению пациентов с острым инфарктом мозга. Всех пациентов предлагают стратифицировать по степени риска тромбоэмболических осложнений. С профилактической целью при высоком риске эмболии (Grade 1A) показано подкожное введение НФГ, НМГ или гепариноида.

О. Д. Виберс и др. (2005) основными показаниями к назначению прямых антикоагулянтов считают:

состояние после перенесенной транзиторной ишемической атаки (ТИА);
учащение ТИА, увеличение продолжительности и степени тяжести;
прогрессирующий инсульт при стенозе крупных артерий;
наличие тромба в просвете магистральной или внутримозговой артерий;
при операциях на артериях головы и шеи;
церебральный венозный синус-тромбоз;
инсульты вследствие гиперкоагуляции.

Рядом авторов показано, что назначение гепарина или НМГ (фраксипарина и др.) может быть особенно эффективно при кардиоэмболическом инсульте.

При кардиоэмболическом ишемическом инсульте эффективность применения гепарина еще не доказана. Более того, в 1994 г. Совет по инсульту Американской кардиологической ассоциации рекомендовал избегать использования гепарина при кардиоэмболическом инсульте. В то же время есть данные об относительной безопасности применения гепарина у больных с небольшими и средними по величине эмболическими инфарктами мозга, главным условием которой должен быть тщательный контроль АЧТВ. В случае обширного кардиоэмболического инфаркта мозга (который захватывает всю зону кровоснабжения средней мозговой или внутренней сонной артерий), в первые дни инсульта внутривенное лечение гепарином не используют. Через несколько дней проводят повторное компьютерно-томографическое сканирование головного мозга. При отсутствии геморрагической трансформации инфаркта начинают внутривенное введение гепарина в дозе 1000 мг/ч, обеспечивая тщательное мониторирование АЧТВ.

В отечественной неврологии наряду с инфузионным капельным введением гепарина применяют подкожные инъекции гепарина в дозе 5000 ЕД 2-4 раза в день или фраксипарин подкожно 1 раз в сутки в дозе 0,3-0,6 мл в течение 10 дней, что соответствует 2850-5700 МЕ анти-Ха-фактора.

С 10-14 дня после кардиоэмболического инсульта при отсутствии противопоказаний назначают лечение непрямыми антикоагулянтами (варфарином). Целесообразность предварительного назначения НМГ в течение 5-7 дней до назначения варфарина в настоящее время является предметом клинических исследований. Первичная и вторичная профилактика инсульта у больных с фибрилляцией предсердий без поражения клапанов, с ревматическим поражением клапанного аппарата или протезированными клапанами сердца подразумевает собой прием прямых и непрямых антикоагулянтов. При приеме пероральных антикоагулянтов у взрослого пациента средняя доза варфарина составляет 5,0-7,5 мг в первые 2 суток, затем – по 2,5-5,0 мг в день. Ежедневно контролируют международное нормализованное отношение (МНО). Рекомендуемый уровень МНО для первичной или повторной профилактики инфаркта мозга составляет от 2,0 до 3,0 единиц. При высоком риске повторного кардиоэмболического инсульта у больных с искусственными клапанами сердца, повторными кардиогенными эмболиями – от 3,0 до 4,5 единиц МНО. Введение гепарина продолжают 5-7 дней на фоне приема варфарина до достижения терапевтических значений МНО. В течение первой недели варфаринотерапии контроль показателей свертываемости осуществляют ежедневно или через день, при стабилизации показателя МНО – 1 раз в месяц. В случае длительного лечения антикоагулянтами риск развития геморрагических осложнений равен 0,5-1,5% в год. Превышение рекомендуемых уровней гипокоагуляции, преклонный возраст больных и высокие значения АД повышают риск возникновения кровоизлияний на фоне варфарина.

В исследовании European Atrial Fibrillation Trial (1994) было продемонстрировано, что у пациентов с малыми инсультами или ТИА на фоне мерцательной аритмии антикоагулянты на 62% эффективнее снижают риск повторного инфаркта мозга, чем аспирин.

К экспериментальным методам нормализации кровотока в окклюзированных церебральных сосудах при ишемическом инсульте относится тромболизис с помощью урокиназы, стрептокиназы, активатора тканевого плазминогена, применение фибринолитических препаратов (анкрод), ингибиторов миграции/адгезии нейтрофилов (анти-ММА антитела), ингибиторов тромбина (ксимегалатран). В мультицентровых испытаниях изучают эффективность этих препаратов при инфаркте мозга.

Таким образом, вопрос о целесообразности назначения гепарина в остром периоде инфаркта мозга до сих пор является спорным. В то же время признано, что антикоагулянтная терапия – один из немногих реальных способов профилактики и лечения тромбоэмболического инсульта. Установленными показаниями к терапии прямыми антикоагулянтами являются случаи инфаркта мозга, когда существует угроза нарастания неврологического дефицита. Исследования последних лет характеризуются применением при инфаркте мозга НМГ (фраксипарина и др.) в связи с их более избирательным действием на механизм гемокоагуляционного каскада и низким количеством геморрагических осложнений. Особые перспективы применения фраксипарина могут быть связаны с профилактикой и лечением кардиоэмболических ишемических инсультов у больных с нарушением сердечного ритма, острым коронарным синдромом и застойной сердечной недостаточностью.

Гончар И. А., Лихачев С. А., Недзьведь Г. К. РНПЦ неврологии и нейрохирургии МЗ РБ.
Опубликовано: журнал «Медицинская панорама» № 6, декабрь 2006 года.

Источник

Резюме. Изучена эффективность низкомолекулярного гепарина ФРАКСИПАРИНА при лечении острой церебральной ишемии в зависимости от начала его применения. Исследованы 60 больных с диагнозом прогрессирующего ишемического инсульта в течение 12–48 ч с момента появления первых симптомов. Проведены комплексный клинико-параклинический мониторинг состояния больных, оценка исхода заболевания с использованием шкалы AHA. SOC. Обнаружена позитивная корреляция раннего назначения препарата с более динамичными изменениями объективного состояния больных, в том числе функционального исхода, с положительным влиянием на показатели качества жизни.

ВВЕДЕНИЕ

Острая церебральная ишемия (ОЦИ) — одна из основных причин смертности и инвалидизации как в Украине, так и странах Европы (De Haan R., Aaronson N. et al., 1993; 1998 Heart and Stroke Statistical Update, 1998). Почти треть инсультов развивается у лиц моложе 65 лет. Согласно данным Stroke Data Bank, включающим информацию о поступающих в больницы США, повторный ишемический инсульт в течение 7 дней наблюдают у 0,8% пациентов (Sacco R.L., Foulkes M.A. et al., 1989). В другом исследовании, включавшем представителей различных этнических групп, сообщается о развитии повторного ишемического инсульта у 6% больных в течение 30 дней (Sacco R.L., Shi T. et al., 1994). Летальность среди пациентов с данной патологией составляет 24% в течение первого месяца, 38% — первого года, 69% — 5 лет. ОЦИ развивается в 5–6 раз чаще, чем церебральные геморрагии.

В большинстве случаев при цереброваскулярных катастрофах ишемического характера, являющихся завершенными инсультами, возникают атеротромботические либо тромбоэмболические окклюзии, что подтверждается данными церебральной ангиографии, предпринятой в течение первых суток после дебюта симптоматики. В их патогенезе существенное значение имеют пять факторов:

Локальное тромбообразование в области стенки сосуда с измененной полярностью (атеросклеротические бляшки с изъязвлением и без такового, васкулиты, грибковые поражения), нарушение структуры поверхности слоя растворимого фибрина с активацией каскада факторов свертывающей системы крови.
«Рост» тромба в проксимальном либо дисталь ном направлении с лавинообразной гиперкоагуляцией в просвете сосуда и обтурацией путей возможного коллатерального кровоснабжения (Toni D., Fiorelli M. et al., 1998).
Вторичное тромбообразование в области аномального расположения, формы патологических изменений пространственных характеристик просвета сосуда (деформация, извитость, экстравазальная компрессия), вызывающих нарушение ламинарности кровотока и травматизацию тромбоцитов с активацией тромбоцитарных факторов гемостаза в дальнейшем.
Тромбоэмболические осложнения кардиального генеза (последствия обширных инфарктов миокарда с формированием аневризматических выпячиваний, выполненных тромботическими массами, нарушения сердечного ритма и патология клапанного аппарата с турбулентным кровотоком в полостях сердца, полипозно-язвенные эндокардиты).
Состояния с гиперкоагуляцией, приводящие к внутрисосудистому тромбообразованию, в том числе на уровне гемомикроциркуляторного русла.

Необходимо оценивать пороговые значения объемного церебрального кровотока и связанной с ними зоны некробиоза нейроцитов, а также период (6–12 ч), в течение которого этот процесс обратим. Таким образом, быстрое восстановление адекватной перфузии ишемизированной зоны мозга в рамках так называемого терапевтического окна позволяет предупредить дальнейшее прогрессирование гипоксического повреждения с возникновением некроза — завершенного инсульта (Кригер Д., 1997).

Поэтому необходима срочная транспортировка таких пациентов в лечебное учреждение и проведение специфической терапии. В Днепропетровской области разработана и длительно функционирует многоэтапная система оказания специализированной помощи больным с цереброваскулярной патологией, позволяющая осуществить на практике подобные ургентные мероприятия.

У пациентов с ОЦИ антикоагуляция может защищать ткань в области ишемической полутени от необратимого некроза, предотвращая распространение тромба по сосудистому руслу с хорошей коллатеральной циркуляцией в зоны, где она нарушена. Дополнительно антикоагулянты могут быть назначены неотложно для предупреждения повторной ОЦИ, предотвращения или лечения тромбоза вне ЦНС (тромбоз глубоких вен либо тромбоэмболия легочной артерии). В одном из контролируемых исследований по использованию низкомолекулярного гепарина в течение 48 ч после развития ОЦИ наблюдали снижение частоты неблагоприятных функциональных исходов и смертности от разных причин в течение 6 мес (Brint S.U., 1996; Meschia J.F., Biller J., 1997).

Рекомендуемый для лечения больных с ОЦИ в остром периоде нефракционный гепарин (Marchall R.S., Mohr J.P., 1993; Biller J., 1997; Warlow C.H., 1999) (молекулярная масса 5000–8000 Д) имеет ряд недостатков: соотношение выраженности антитромботического и антикоагуляционного действия— 1:1; развитие тромбоцитопении вследствие образования гепарин-индуцированных антител, что в комплексе определяет высокую степень риска развития геморрагических осложнений (геморрагическая трансформация ишемического инсульта, кровотечения соматической локализации) (RamirezLassepas M., Quinones M.R. et al., 1986); короткий биологический период полураспада (60–150 мин) требует многократного введения препарата; время достижения терапевтической концентрации препарата в крови (60–90 мин); необходимость расчета дозы вводимого препарата по коагулометрическим показателям. По мнению RA. Swanson (1999), заболеваемость при назначении стандартного дозоконтролируемого нефракционного гепарина внутривенно значительно выше, чем потенциальные преимущества, получаемые при проведении гепаринизации у данной группы пациентов.

В то же время ФРАКСИПАРИН, являясь низкомолекулярной (1800–5000 Д) фракцией гепарина (Rosenberg R.D., 1997), селективно ингибирует фактор Ха — ключевой при формировании гиперкоагуляционного состояния с удвоенным по сравнению со стандартным гепарином временем действия (Vermylen J., 1991); соотношение антитромботического и антикоагуляционного действия 4,5:1, длительность последнего — 2 ч с момента введения (Doutremepuich C. et al., 1986); время частичной активации тромбопластина и влияние на тромбин в 2 раза ниже таковых нефракционного гепарина; снижает активность тромбоцитов и индуцирует фибринолитический эффект; максимальную концентрацию в крови отмечают через 5 мин, что составляет 98% от введенной дозы, период полураспада — 12–18 ч (Jagroop I.A. et al., 1996; Meschia J.F., Biller J., 1997; Mauray S. et al., 1998; Sherman D.G., 1998).

R. Kay и соавторы (1995) изучили влияние препарата при его назначении 2750 больным с признаками ишемии в течение 48 ч после их появления (двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; оценка эффективности различных дозировок препарата; смертность, развитие геморрагической трансформации инфаркта, функциональный исход Activities of Daily Living, Barthel index). Установлено недостоверное снижение смертности в течение 10 дней, уменьшение на 17% относительного риска отрицательного исхода в зависимости от дозы препарата (также недостоверное), статистически достоверное дозозависимое благоприятное влияние на результат лечения через 6 мес. Также оценена прогностическая значимость факторов, основными из которых являются: возраст, наличие сахарного диабета, ишемии в бассейне переднего полукольца артериального круга мозга.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нами изучено влияние препарата низкомолекулярного гепарина ФРАКСИПАРИНА на течение и исход ОЦИ в зависимости от срока его назначения.

Проведено рандомизированное исследование 60 больных обоего пола в возрасте от 25 до 70 лет с ОЦИ. Доставлены в клинику неврологии и нейрохирургии Днепропетровской государственной медицинской академии в течение 12 ч 11 больных (1-я группа), 24 — ч 21 больной (2-я группа), 48 ч — 28 больных (3-я группа). У всех пациентов были клинические признаки прогрессирующего инсульта, в том числе на фоне персистирующего тромбоэмболического синдрома кардиального генеза.

Учитывая зависимость эффекта от дозы низкомолекулярного гепарина (45% неблагоприятных результатов — смертность и тяжелая инвалидность через 6 мес при введении 0,8 мл/сут, 52% — 0,4 мл/сут, при использовании плацебо 65%, по данным Kay R. et al., 1995), нами предложено введение 0,6 мл ФРАКСИПАРИНА, что эквивалентно 6150 анти-Xa МЕ, подкожно каждые 12 ч на протяжении 21 сут, затем — проведение стандартной терапии. При лечении пациентов не использовали препараты, влияющие на систему свертывания крови.

У всех больных помимо стандартного неврологического обследования проводили: эходопплерокардиографию (аппарат «Sonos 1000», фирма «Hewlett Packard»); компьютерную томографию для исключения геморрагического инсульта, определения объема поражения, динамики изменений в очаге (при необходимости) («Somatom», фирма «Siemens»); исследование биоэлектрической активности головного мозга — электроэнцефалографии (ЭЭГ) с топографическим картированием биопотенциалов (DX 4000 PRACTIC, DX-Systems, Харьков), полученные данные обрабатывали с помощью разработанной шкалы (при поступлении больных, через 21 сут и 3 мес после заболевания).

Степень модуляции α-ритма (1 балл — хорошая, 2 — умеренная, 3 — незначительная, 4 — не модулирован).
Уровень медленноволновой активности (%).
Уровень межполушарной асимметрии (%).
Наличие пароксизмальной активности (0 баллов — отсутствует, 1 — балл единичные вспышки с локальным полушарным очагом, 2 — балла единичные вспышки без четкой локализации очага, 3 балла диффузная активность из мезенцефальных структур).
Наличие спайковой активности (0 баллов отсутствует, 1 балл включение островолновых комплексов при функциональных пробах, 2 балла включение островолновых комплексов на фоновой кривой, 3 балла — диффузная островолновая активность на фоновой кривой, 4 балла — эпизоды замещения основного ритма островолновой активностью).

Как маркер активности препарата в качестве антагониста преобразования Х фактора свертывания крови в свою активную форму исследовали активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время, кроме того, определяли количество тромбоцитов в периферической крови и степень их аггрегации, содержание фибриногена А и В.

Критериями исключения из исследования были: возраст старше 70 лет; наличие внутричерепных кровоизлияний (по данным КТ); тромбоцитопения при поступлении или в анамнезе; язвы пищеварительного тракта (как острые, так и в анамнезе с риском возникновения кровотечений); геморрагический синдром независимо от генеза при поступлении и в анамнезе; соматическая патология в стадии декомпенсации; постоянный прием антикоагулянтных средств. Через 21 день после дебюта симптомов и через 3 мес проводили оценку состояния больных в соответствии с American Heart Association Stroke Outcome Classification (AHA. SOC) (The American Heart Association Stroke Outcome Classification Panel, 1998) по трем категориям: количество пораженных функциональных зон (двигательная, чувствительная, зрительная, языковая, когнитивная, аффективная; уровень 0 — нет расстройств, уровень 1 — поражение 1 зоны, уровень 2 — 2 зон, 3 — больше 2 зон), тяжесть инсульта (уровень А — минимальный либо нет неврологического дефицита вследствие инсульта в вышеупомянутых зонах, уровень B — легкий/умеренный дефицит вследствие инсульта, уровень C — тяжелый дефицит для упрощения статистической обработки данных уровни обозначены A-1, B-2, C-3); функциональный классификационный уровень (включает в себя оценку основной деятельности в повседневной жизни — возможность одному находиться дома, обходиться без посторонней помощи; оценку инструментальной деятельности в повседневной жизни: независимость в обществе — посещение магазинов, пользование транспортом, телефоном, приготовление пищи, бытовая активность по дому — от 1 до 5 баллов).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На момент поступления грубый очаговый неврологический дефицит отмечен у 18,18% больных 1-й группы, 19,05% — 2-й группы, 17,86% — 3-й группы, умеренный — соответственно 45,45; 42,85; 46,43%, мягкий — у 36,37; 38,1; 35,71%; афатические расстройства — у 54,54; 61,90; 57,14%; бульбарный синдром — у 18,18; 23,81; 21,43%; двигательные расстройства — 90,91; 85,71; 92,86%.

Кардиогенные тромбоэмболии являлись следствием мерцательной аритмии, патологии клапанов с вегетациями, пристеночных тромбов левого желудочка и предсердия.

Показатели на 21-е сутки и через 3 мес представлены в табл. 1.

Как следует из вышеприведенных данных, при более раннем назначении препарата больным с ОЦИ наблюдали статистически достоверное улучшение исхода на 21-й день и через 3 мес после развития катастрофы в 1-й и 2-й группах.

По данным дополнительных методов исследования динамическая картина была следующей.

Геморрагической трансформации ишемического очага по данным КТ в динамике не наблюдали ни в одном случае.

По данным мониторинга ЭЭГ с топографическим картированием биопотенциалов головного мозга регистрировали позитивные изменения биоэлектрической активности мозга в пораженных участках (табл. 2). Отмечены снижение мощности спектра медленноволновой активности в области очага поражения на 21-е сутки: в 1-й группе — 15,3±1,7% (p<0,05), во 2-й группе — 11,5±1,4% (p<0,05), в 3-й группе — 9,4±2,8%; через 3 мес соответственно 30,4±2,5 (p<0,05); 19,8±2,2; 13,5±2% (p<0,05) по сравнению с данными при поступлении, ограничение области ЭЭГ-признаков локальной ишемии, нормализация топического распределения основных ритмов. Уменьшилась выраженность межполушарной асимметрии, снизилась пароксизмальная активность, причем достоверно в 1-й группе, что свидетельствует о существенном влиянии раннего назначения препарата.

При динамическом исследовании показателей гемостаза мы наблюдали следующие особенности. Как известно, критерием анти-Ха-активности препарата является активированное частичное тромбопластиновое время, изменение которого прямо зависит от уровня эффективности препарата. Таким образом, с помощью контроля активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в динамике установлено повышение на 4550% от исходного на протяжении всего периода применения препарата, что свидетельствует о его достаточно высокой специфической активности. Что касается других показателей свертывающей системы, их статистически значимых изменений не выявлено. Тромбоцитопении также не было.

ВЫВОДЫ

Показана эффективность препарата ФРАКСИПАРИН у больных с ОЦИ.

В целях достижения оптимального результата препарат следует использовать в максимально короткие сроки после появления симптомов заболевания.

Наиболее эффективен ФРАКСИПАРИН у больных с клиническими признаками прогрессирующего инсульта (так называемого инсульта в ходу), поскольку лишь в такой ситуации (прогрессирование тромбообразования с увеличением объема ишемизированной ткани мозга) он оказывает влияние на патогенетические механизмы, ответственные за формирование цереброваскулярной катастрофы.

Полученные данные свидетельствуют о безопасности использования препарата, отсутствии специфических побочных явлений, характерных для нефракционного гепарина.

Учитывая простоту и необходимость раннего применения препарата, целесообразно его использование в арсенале лекарственных препаратов, которыми комплектуются специализированные неврологические бригады скорой медицинской помощи в целях оказания неотложной специфической помощи пациентам с ОЦИ на догоспитальном этапе.

ЛИТЕРАТУРА

Кригер Д. (1997) Интенсивное неврологическое лечение тяжелых ишемических инсультов полушарий головного мозга. В кн.: 4-й Международный симпозиум по транскраниальной допплерографии и электрофизиологическому мониторингу, Материалы симпоз., Санкт-Петербург, 26 июня 1997 г., Санкт-Петербург, с. 146.
1998 Heart and Stroke Statistical Update (1998) Dallas, Tex:American Heart Association.
Biller J. (1997) Indication and management of anticoagulants in cerebrovascular disease. Revist. Neurol., 25(137): 120121.
Brint S.U. (1996) Acute stroke therapies. Surg. Neur., 46 (5):446449.
De Haan R., Aaronson N., Limburg M., Hewer R.L., van Crevel H. (1993) Measuring quality of life in stroke. Stroke, 24: 320327.
Doutremepuich C., Toulemonde F., Bousquet F. (1986).Thromb. Res., 43: 691695.
Jagroop I.A., Barradas M.A., Mikhailidis D.P. (1996) A low molecular weight heparin, nadroparin (Fraxiparine), inhibits thrombin-induced platelet shape change and does not enhance spontaneous platelet aggregation. British Journal of Clinical Pharmacology, 41(2): 163165.
Kay R., Wong K.S., Yu Y.L., Chan Y.W. (1995) Low-molecular-weight heparin for the treatment of acute ischemic stroke. New Engl. J. of Medicine, 333(24): 15881593.
Marchall R.S., Mohr J.P. (1993) Current management of ischaemic stroke. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 56: 616.
Mauray S., de Raucourt E., Talbot J.C., Dachary-Prigent J.(1998) Mechanism of factor IXa inhibition by antithrombin in the presence of unfractionated and low molecular weight heparins and fucoidan. Biochimica et Biophysica Acta., 1387(12): 8494.
Meschia J.F., Biller J. (1997) Manipulation of coagulation factors in acute stroke. Drugs, 54 (3): 7182.
Nunnelee J.D. (1997) Low-molecular-weight heparin. J. Vasc.Nursing., 15 (3): 9496.
Ramirez-Lassepas M., Quinones M.R., Nino H.H. (1986) Treatment of acute ischemic stroke: open trial with continuous intravenous heparinization. Arch. Neurol., 43: 386390.
Rosenberg R.D. (1997) Biochemistry and pharmacology of low molecular weight heparin. Semin. Hematol., 34: 28.
Sacco R.L., Foulkes M.A., Mohr J.P. (1989) Determinants of early recurrence of cerebral infarction: the Stroke Data bank. Stroke, 20: 983989.
Sacco R.L., Shi T., Zamanillo M.C., Kargman D.E. (1994) Predictors of mortality and recurrence after hospitalized cerebral infarction in an urban community : the Northern Manhattan Stroke Study. Neurol., 44: 626634.
Sherman D.G. (1998) Heparin and heparinoids in stroke. Neurology., 51(3) Suppl. 3: S5658.
Swanson R.A. (1999) Intravenous heparin for acute stroke. What can we learn from the megatrials?. Neurol., 52: 17461751.
The American Heart Association Stroke Outcome Classification Panel (1998) Stroke, 29: 12741280.
Toni D., Fiorelli M., Zanette E.M. (1998) Early spontaneous improvement and deterioration of ischemic stroke patients: a serial study with transcranial Doppler ultrasonography. Stroke, 29: 1144 1148.
Vermylen J. (1991) In: Intrenational Symposyum on Low Molecular Weighted Heparins and Celated Polysacekarides, Munchen, p. 45.
Warlow C.H. (1999) The effect of recent trial results should have on acute stroke management. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова., 2: 4750.

Дзяк Людмила Антонівна, Голик Володимир Анатолійович

Резюме. Вивчено ефективність низькомолекулярного гепарину ФРАКСИПАРИНУ при лікуванні гострої церебральної ішемії залежно від початку його застосування. Досліджені 60 хворих, госпіталізованих з діагнозом прогресуючого ішемічного інсульту протягом 12–48 год після появи перших симптомів. Проведені комплексний клініко-параклінічний моніторинг стану хворих, оцінка кінця захворювання з застосуванням шкали AHA. SOC. Виявлені позитивні кореляції раннього призначення препарату з більш динамічними змінами стану хворих, у тому числі функці?