Препараты при геморрагическом инсульте головного мозга

Геморрагический инсульт в современном мире

Ежегодно в мире регистрируется около 16 миллионов первичных случаев инсульта, уносящих около 5,7 миллионов жизней. Инсульты стойко удерживают второе место в списке причин смерти после ишемической болезни сердца. Около 85% фатальных инсультов регистрируется в странах с низким и средним уровнями экономики.

Понятие геморрагический инсульт головного мозга включает в себя два болезненных состояния – это внутримозговое кровоизлияние (ВМК), составляющее около 15% всех первичных случаев инсульта и кровоизлияние под оболочки мозга, составляющее 5%. При этом 30-дневная смертность при разрывах сосудов головного мозга доходит до значительных 40%; половина пациентов погибает в острую фазу процесса (первые 48 часов), а большая часть выживших инвалидизируется, приобретает неподдающиеся коррекции неврологические нарушения.

Наблюдается тенденция роста частоты случаев регистрации ГИ в последние декады: между 1990 и 2010 годами составил 47%, преимущественно за счёт стран с низким уровнем экономики. Ожидаемый дальнейший рост связывают с изменением расового состава и неуклонным старением населения планеты.

Значительный уровень смертности и заболеваемости, вероятно, является следствием отсутствия эффективных вариантов лечения пациентов с обширными мозговыми кровоизлияниями. Общепринятые, описанные во врачебных руководствах, методы терапии и хирургии ГИ преимущественно направлены на устранение последствий кровоизлияний, возникших нарушений и поддержание жизненных функций. ВМК остаётся единственным вариантом инсульта, для которого хирургические методы не имеют доказанной эффективности.

Поиски новых мишеней лечебного воздействия, коррекция имеющихся методов терапии и хирургии ВМК являются серьёзным вызовом для современной неврологической науки. И специалисты-«инсультологи» всё чаще обращают своё внимание на совершенствующиеся в последнее время исследования на животных моделях.

Классификация геморрагического инсульта

Принятая специалистами концепция разнообразия причин инсультов позволяет относиться к ВМК, как к болезненному комплексу, не имеющему причинной целостности. В международном классификаторе заболеваний (в разделе болезней системы кровообращения) присутствует только классификация ВМК по принципу расположения очага поражения в головном мозгу. В основе развития мозгового кровоизлияния – нетравматический острый спонтанный разрыв кровеносного сосуда, кровотечение в ткани головного и/или спинного мозга с формированием травмирующей гематомы в нервных тканях.

Для понимания этапности развития последствий кровоизлияния врачи применяют разграничение заболевания на фазы:

• сверхострая (первые сутки);
• острая фаза (до 3 недель);
• подострая фаза (может быть ранняя и поздняя, но в целом до 3 месяцев);
• хроническая (восстановительная, до 1 года) фаза.

На каждом из этапов развития заболевания имеются характерные клинические черты, соотносящиеся с патологическими процессами, протекающими в области, окружающей точку разрыва сосуда.

Риски

Доказанные факторы риска развития ВМК

Доказанными факторами риска развития ВМК являются:

• артериальная гипертензия;
  (риск смерти удваивается на каждые 10 мм Hg диастолического и 20 мм Hg систолического давления);
• приём антикоагулянтов;
• чрезмерный приём статиновых препаратов;
• алкоголизм (но не умеренный приём алкоголя);
• приём кокаина, амфетаминов;
• носительство некоторых генов, влияющих на транспорт холестерина в тканях мозга.

Курение не влияет на частоту развития ВМК, а влияние сахарного диабета остаётся пока вопросом, требующим изучения.

Разнообразие причин ВМК предполагает, что исследование факторов и групп риска в дальнейших исследованиях должно фокусироваться на конкретных заболеваниях, которые приводят к разрывам мозговых артерий, вен и капилляров.

Причины геморрагических инсультов

Непосредственными виновниками развития ВМК становятся внутримозговые кровотечения из патологически изменённых сосудов на фоне высокого артериального давления (АД) или последствия нарушений в работе системы свёртывания крови. Процессы, влекущие за собой прорывы крови в ткани мозга, делят на первичные причины кровоизлияний и вторичные.

Первичные

Первичными причинами являются болезненные изменения сосудов мозга при длительных подъёмах АД (т.н. «гипертензивная ангиопатия»; 50% случаев; обычно глубокого расположения) и изменения сосудов у лиц с серьёзным нарушением обмена веществ, при которых в стенках сосудов мозга накапливаются особые белково-углеводные полимеры (т.н. «амилоидная ангиопатия»; 15% случаев; обычно в поверхностных образованиях мозга и мозжечке).

Вторичные

Вторичные причины кровоизлияний в мозг: болезненные сосудистые образования, приводящие к дефектности их стенок, опухоли нервной системы и метастазы опухолей из других органов, тромбирование мозговых вен, инфекционные и токсические поражения сосудистого русла, например, укусы ядовитых животных, острые воспалительные поражения мозга (энцефалиты). Описаны редкие генетические аномалии, носители которых имеют высокий риск возникновения ГИ, например, заболевание «ЦАДАСИЛ», унёсшее жизнь автора марша Мендельсона. Врачебным сообществом разрабатываются классификации ВМК на основе причин кровотечения.

Предвестники

Благодаря прогрессу технологий медицинской визуализации, в 1992 году возник и закрепился термин «мозговые микрокровотечения» (ММК), описывающий обычно недиагностируемые мелкие сосудистые кровоизлияния в ткань мозга.

Признаки произошедших ММК (это точечные накопления железосодержащих продуктов распада гемоглобина) часто становятся случайной находкой при выполнении томографических исследований головы у пожилых пациентов; обнаружение последствий нетравматических кровотечений удваивает оценочный риск возникновения ВМК. Поиск ММК на томографе рекомендуется выполнять у высокорисковых пациентов, находящихся на антикоагулянтной терапии.

В свою очередь, обнаружение ММК у человека с инсультом, безусловно, является указателем типа и тяжести поражений сосудов мозга в прошлом. Разработаны и используются в клинической практике специальные врачебные шкалы оценки микрокровотечений.

Патологический процесс

Патологические события при ГИ складываются из двух факторов поражения мозга: первичное кровотечение, рост гематомы (масс-эффект) и вторичный патологический ответ на последствия выхода крови в ткань мозга (можно сказать, химический эффект).

Формирование гематомы оказывает сильный механический деформирующий и сдавливающий эффект на ткани головного мозга. В обычном случае ВМК развитие гематомы происходит в первые 3 часа после появления дебютных симптомов, но может продолжаться до 12 часов. Безусловно, определяющую роль играет объём, скорость его нарастания и локализация разрыва кровеносного сосуда.

Более чем у 35% пациентов с ГИ гематома демонстрирует трёхкратный рост размеров. Объём выделившейся крови, превышающий 150 мл, обычно ведёт к смертельному исходу. Прогноз ухудшается при значительной деформации полушарий мозга со сдвигом срединных структур относительно условной срединной плоскости, при существенном росте внутричерепного давления, затруднении венозного оттока. Для оценки рисков роста гематомы в клинике и эксперименте предложен специальный алгоритм подсчёта. Регистрация на контрастной компьютерной томограмме (КТ) у больного т.н. «симптома пятна» подскажет врачу, что кровотечение продолжается.

Вторичная травма играет критическую роль в нарастании неврологических проблем. Запуск механизмов вторичных повреждений мозга инициируется присутствием внесосудистой крови, что активирует отравление клеток, физиологическую перегрузку, чрезмерные окислительные и воспалительные процессы. Эритроциты, факторы свёртывания крови, различные иммунные клетки и вещества – основные игроки развивающегося болезненного процесса. Действие факторов свёртывания вызывает отёк тканей мозга и сбои в работе барьерных структур на границе крови и нервной ткани. Отёк вокруг накапливающейся крови нарастает в первые сутки заболевания, достигает обычно максимума на 5 – 6 день, являясь независимым негативным прогностическим фактором. Высвобождающийся связанный с кислородом гемоглобин реализует окислительное угнетение и гибель клеток, активацию спящих в норме ферментов. Железосодержащие вещества (образовавшиеся из-за распада гемоглобина), попадая в мозг, весьма отрицательно влияют на нервные клетки. В повреждённых тканях проявляются воспалительные признаки. Со вторых суток заболевания наблюдается обширная гибель клеток мозга; выброс веществ из погибающих клеток значительно усиливает воспаление.

Гемоглобин в гематоме в различные фазы инсульта претерпевает процесс разложения по обязательным этапам:

• сверхострая фаза – гемоглобин связан с кислородом;
• острая фаза – гемоглобин теряет кислород;
• ранняя подострая фаза – железо в составе гемоглобина переокисляется;
• поздняя подострая фаза – переокисленный гемоглобин выходит из эритроцитов;
• хроническая фаза – различные железосодержащие белки.

Женские половые гормоны ослабляют токсичность железа и гемоглобина, ослабляют воспалительную активность, поэтому присутствуют половые отличия в активности формирования отёка вокруг зоны кровоизлияния. Пожилой возраст безусловно является отрицательным прогностическим фактом для интенсивности воспалительной реакции при ГИ. На фоне повреждения тканей мозга могут активироваться такие спящие инфекции, как герпес.

Примерно на 7-й день болезни начинается сокращение объёмов гематомы. Специальные клетки и структуры попытаются удалить последствия разрыва артерии; образуется особый рубец.

Примерно в 40% случаев ВМК происходит выход крови из разрыва во внутренние полости мозга (желудочки), развивается т.н. «внутрижелудочковое кровотечение». При попадании более 10 мл крови в полости мозга прогноз для больного резко ухудшается.

Проявления геморрагического инсульта

Клинические проявления внезапного ВМК разнообразны и широко описаны в литературе.

Специалист скорой помощи, врач или фельдшер смогут заподозрить разрыв сосуда в головном мозге по следующим признакам:

• острая головная боль
  (иногда зависящая от положения головы);
• слабость;
• угнетение сознания
  (вплоть до полной потери);
• тошнота и/или рвота;
• исчезновение или ослабление функций
  двигательных и/или чувствительных
  (нарушение глотания, походки, речевые затруднения, т.д.);
• психиатрические проявления
  (возбуждение, бред, т.д.);
• потеря координации;
• высокий тонус мышц шеи;
• судороги.

Около 20% пациентов отмечают предшествующие инсульту головные боли, иногда с неврологическими признаками. Нарастание болезненных проявлений типично для мозгового кровотечения (55%) в противоположность инсульту с закупоркой сосуда (12%). Состояние всегда срочное, всегда требует помещения больного в условия клиники, где возможно выполнение качественной своевременной диагностики, адекватной терапии и хирургии, поддержание наиважнейших жизненных функций. Инсульт – это серьёзнейший стресс для мозга.

Диагноз внутримозгового кровоизлияния

Диагностика базируется на результатах компьютерной томографии. Только методы медицинской визуализации позволяют оценить местоположение, размер гематомы, наличие отёка вокруг зоны кровотечения, а также крови в полостях мозга. КТ, сопровождаемая введением контрастного препарата, даёт врачу возможность выявить точки разрыва артерий, сосудистые аномалии и т.д., особенно у молодых пациентов с нормальным давлением крови. Гематома обычно выглядит на томограмме округлым, овальным пятном низкой плотности.

Необходимость выполнения магнито-резонансной томографии рассматривается ведущим врачом, если требуется поиск опухолевых образований, ММК, если возникает подозрение на преобразование ишемического инсульта в ГИ.

Лабораторные данные должны всегда учитываться при оценке состояния пациента с ГИ: показатели свёртывания крови, сахара крови, присутствие в крови нелегальных веществ, наличие беременности, онкологических маркеров.

Для оценки состояния пациента используется специальные, международно признанные шкалы. По шкале можно выставить определённый уровень опасности кровотечения в условных баллах.

Исследования на животных

В ведущих лабораториях по исследованию инсультов создаются экспериментальные группы животных, на которых проводятся по определённым правилам опыты с созданием искусственных кровоизлияний. Разрыв артерии имитируется различными методами, включая инъекции крови. На благо здравоохранения работают рыбы, мыши, крысы и свиньи. Для некоторых экспериментов выводятся специальные мутантные виды животных, имеющие дефекты, например, в иммунной системе мозга.

Применяя экспериментальные препараты и методы лечения, можно ожидать (с некоторой долей условности) эффективного использования этих препаратов и методов на больных людях. Идёт постоянный поиск неуловимого и эффективного лечения пациентов с ГИ. Более тысячи перспективных молекул испытано на животных, преимущественно влияющих на механизмы перевозбуждения нервных клеток, продукции активного кислорода, клеточного энергодефицита, дефектного транспорта электролитов.

Из этих кандидатов 50 агентов вышли в более чем 100 клинических испытаний. Какие же группы препаратов сейчас считаются многообещающими в терапии пациентов с ВМК:

• агонисты PPARγ (стимуляторы особых рецепторов в клетках). Эвакуация продуктов крови из нервной ткани может стимулироваться агонистами PPARγ (препараты: пиоглитазон, розиглитазон, 15d-PGJ2). Розиглитазон в эксперименте не только уменьшает окислительную нагрузку на ткань мозга, но и подавляет активацию генов, ответственных за воспаление;

• ингибиторы тромбина (вещества, влияющие на систему свёртывания крови). Препараты этой группы (гирудин, агатробан, нафамостата мезилат) позволяют уменьшить агрессивность отёчного процесса, используя разные фармакологические механизмы;

• сульфорафан. Целью воздействия сульфорафана (содержится в капусте) выбрана молекула вещества, именуемого «гаптоглобин». Гаптоглобин (деактиватор свободного гемоглобина) выделяется в зону мозгового кровотечения. Сульфорафан помогает высвобождению гаптоглобина в больших количествах;

• ингибиторы микроглиальной активации (средства, стимулирующие особые клетки нервной ткани). Миноциклин, безусловно, ослабляет отёк, защищает состояние барьерных структур мозга, может быть успешно применён только первые 3 часа с момента ВМК;

• TLR4-блокаторы (вещества, имеющие иммунноподавляющее действие). Блокаторы TLR4 (препараты: оксиматрин, прогестерон, TAK-242) обладают противовоспалительной, антиоксидантной активностью, поддерживают жизненное состояние нервных клеток;

• ингибиторы HMGB1 (замедляют выделение особого белка воспаления). Такие вещества (препараты: глицирризин, этилпируват) демонстрируют в экспериментах высокую противовоспалительную активность.

На очереди испытания при инсультах финголимода (иммуномодулятор), натализумаба (особое антитело, также иммуномодулирующего свойства), ангиопоэтин-подобного белка 4, рекомбинантного остеопонтина, препаратов группы стимуляторов рецептора меланокортина-4 и блокаторов т.н. «каналов TRPV4» (ослабляют воспалительные процессы в нервной ткани, предотвращают гибель нейронов).

Число экспериментов растёт из года в год. К сожалению, путь каждого препарата к постели пациента очень тернист и нескор. Только многоцентровые слепые клинические испытания позволят передать препарат из эксперимента в практику здравоохранения.

Лечение геморрагического инсульта

Лечение больных с ГИ должно осуществляться в соответствии с международными либо национальными рекомендациями. Наиболее объемлющие рекомендации разработаны «Европейской инсультной организацией» и «Американской ассоциацией сердца» совместно с «Американской ассоциацией инсульта».

Основные направления стратегии лечения пациентов с ГИ включают эвакуацию компонентов гематомы, предотвращение интенсивного воспаления и отёка, формирование условий для регенерации тканей мозга.

Состояния, требующие консультации нейрохирурга:

• прогрессирующее угнетение сознания;
• сдвиг срединных структур головного мозга более чем на 5 мм;
• одностороннее сдавление оболочечных структур основания мозга;
• ГИ в области мозжечка и ствола мозга.

Эвакуацию гематомы хирурги проводят только при её поверхностном расположении.

В хронической фазе пациентам, перенёсшим инсульт, предлагается большое число реабилитирующих методов терапии. Усилия также направляются и на профилактику разрывов артерий мозга у пациентов, перенёсших ГИ.

В профильной неврологической клинике можно выполнить активацию коры полушарий мозга различными методами, и даже подключить экзоскелет.

Заключение

ГИ – тяжёлое болезненное состояние, всегда требующее повышенного внимания со стороны клиницистов. Состояние проблемы нуждается в пересмотре старых и разработке новых подходов к терапии и хирургии внутримозговых кровоизлияний в современной неврологической клинике. На пути к внедрению новых методов лечения всё активнее используется моделирование инсультов на лабораторных животных. Такое моделирование позволяет тщательно изучить процесс формирования инсульта и провести пробное лечение препаратами, за которыми, возможно, большое будущее в практической медицине.