Патогенетический фактор сердечной недостаточности

Сердечная недостаточность, развивающееся первично вследствие прямого повреждения миокарда, характеризуется снижением развиваемого сердцем напряжения, что проявляется падением силы и скорости его сокращения и расслабления.

Сердечная недостаточность, возникающая вторично, в результате функциональной перегрузки миокарда, развивается после кардиосклероза, и, в конечном итоге, в результате снижения силы и скорости сокращения и расслабления миокарда.

Следовательно, снижение силы и скорости сокращения и расслабления миокарда является итогом сердечной недостаточности различной этиологии (независимо от фактора, который ее вызывает). Этот факт дает основание сформулировать следующее заключение: несмотря на различие причин и определенных особенностей начальных звеньев патогенеза сердечной недостаточности, её конечные механизмы – на клеточном и молекулярном уровне – едины. Среди них в качестве основных считаются:

– нарушение энергетического обеспечения кардиомиоцитов;

– повреждение мембранного аппарата и ферментных систем кардиомиоцита;

– дисбаланс ионов и жидкости в кардиомиоцитах;

– расстройство нейрогуморальной регуляции функции сердца.

33.1.5.1 Нарушение энергетического обеспечения кардиомиоцитов

Нарушение обеспечения энергией основных процессов, происходящих в кардиомиоцитах (прежде всего, процессов сокращения и расслабления), развиваются вследствие повреждения механизмов ресинтеза АТФ, транспорта энергии к эффекторным структурам кардиомиоцита и утилизации ими энергии макроэргических фосфатных соединений. Снижение ресинтеза АТФ, в основном, является следствием подавления процессов аэробного окисления веществ. Это происходит потому, что при действии большинства патогенных факторов, в наибольшей мере и, прежде всего, повреждаются митохондрии.

В норме в аэробных условиях основным источником энергии для миокарда являются высшие жирные кислоты (ВЖК). Так например, при окислении одной молекулы пальмитиновой кислоты, которая содержит 16 атомов углерода, образуется 130 молекул АТФ.

В результате поражения миокарда или длительной его перегрузки, окисление ВЖК в митохондриях нарушается, соответственно, и синтез АТФ снижается. Основным источником АТФ в этих условиях становиться гликолитический путь (анаэробный) расщепления глюкозы, который примерно в 18 раз менее эффективен, чем ее митохондриальное окисление, и не может в достаточной мере компенсировать дефицит макроэргических фосфатных соединений.

Вместе с тем, имеются исследования, согласно которым сердечная недостаточность может развиться на фоне нормального или незначительно сниженного уровня АТФ. Это происходит из-за нарушения системы транспорта энергии от мест ее продукции к энергорасходующим эффекторным структурам, прежде всего, к миофибриллам и саркоплазматической сети.

Транспорт энергии к эффекторным структурам обеспечивается при помощи креатинфосфата (КФ), с участием двух ферментов:

– АТФ-АДФ-транслоказы (обеспечивающей транспорт энергии АТФ из матрикса митохондрий через её внутреннюю мембрану) и

– митохондриальной креатинфосфаткиназы (КФК), локализующейся на внешней стороне внутренней мембраны митохондрий (обеспечивающей транспорт макроэргической фосфатной связи на креатин с образоованием креатинфосфата). Далее креатинфосфат поступает в цитозоль.

Наличие креатинфосфаткиназы в миофибриллах и других эффекторных структурах обеспечивает эффективную утилизацию ими креатинфосфата для поддержания необходимой концентрации АТФ.

Рис 33.3 Основные звенья патогенеза сердечной недостаточности.

Система транспорта энергии в кардиомиоцитах существенно нарушается повреждающими факторами, определяющими развитие сердечной недостаточности. При действии патогенных факторов, вызывающих сердечную недостаточность, в начале в кардиомиоците в большей степени снижается концентрация креатинфосфата, а затем, и в меньшей мере, уровень АТФ. Кроме этого, развитие сердечной недостаточности сопровождается массивной потерей кардиомиоцитами креатинфосфаткиназы, о чем свидетельствует увеличение активности сердечных изоформ этого фермента в сыворотке крови. Учитывая, что около 90% общего количества энергии используется в реакциях, обеспечивающих контрактильный процесс (около 70% используется при сокращении миокарда, 15% – для транспорта ионов Са в саркоплазматической сети и обмена катионов в митохондриях, 5% – для активного транспорта ионов натрия через сарколемму), нарушение механизмов доставки АТФ к эффекторному аппарату кардиомиоцитов способствует быстрому и значительному снижению его сократительных способностей.

Сердечная недостаточность вследствие нарушений обеспечения миокарда энергией, может развиться и в условиях, когда синтез и транспорт энергии не нарушены. Это может быть следствием нарушенияферментных механизмов утилизации энергии в кардиомиоцитах, главным образом, за счет снижения активности АТФ-аз. Это относится, прежде всего к АТФ-азе миозина, К+- Na+ – зависимой АТФ-азе сарколеммы, Mg2+ – зависимой АТФ-азе “кальциевого насоса” саркоплазматической сети. В результате, энергия АТФ не может быть использована эффекторным аппаратом клеток миокарда.

Таким образом, нарушение обеспечения кардиомиоцитов энергией на этапах ее синтеза, транспорта и утилизации, может быть как пусковым механизмом снижения сократительной функции миокарда, так и существенным фактором, усугубляющим ее депрессию.

33.1.5.2 Повреждение мембранного аппарата и ферментных систем кардиомиоцитов

Существуют следующие основные механизмы повреждения мембран и ферментов кардиомиоцитов.

1. Чрезмерное образование свободных радикалов с усилением процессов перекисного окисления липидов мембран и кардиотоксическим действием продуктов этого процесса. Основные факторы, интенсификации липоперекисных реакций в миокарде следующие:

– увеличение содержания в миокарде прооксидантных факторов (продуктов гидролиза АТФ, катехоламинов, восстановленных форм метаболитов и коферментов, соединений с вариабельной валентностью, в частности, железа миоглобина);

– снижение активности и/или содержания факторов антиоксидантной защиты кардиомиоцитов как ферментной, так и неферментной природы (каталазы, глютатионпероксидазы, супероксиддисмутазы, токоферола, соединений селена, аскорбиновой кислоты и др.);

– избыток субстратов свободнорадикального перекисного окисления липидов (высших жирных кислот, фосфолипидов, аминокислот).

2. Чрезмерная активация гидролаз кардиомиоцитов, которое происходит вследствие:

– накопления ионов водорода, способствующих высвобождению и активации лизосомальных гидролаз);

– накопления ионов Са2+, активирующих свободные и мембраносвязанные липазы, фосфолипазы, протеазы);

– избыток катехоламинов и высших жирных кислот, продуктов свободнорадикального перекисного окисления липидов (СПОЛ), которые активируют фосфолипазы.

3. Детергентное действие СПОЛ и продуктов гидролиза липидов. Конечные продукты этих реакций включаются в мембраны, вызывая их конформационные изменения и способствуя “вытеснению” из мембраны как интегральных, так и периферических белков (“депротеинизация” мембран), липидов (“делипидизация” мембран), а также формирование каналов-кластеров трансмембранной проницаемости.

4. Торможение процессов ресинтеза белковых и липидных молекул денатурированных мембран, а также синтеза их de novo.

5. Изменение конформации белковых и липопротеидных молекул, которое происходит в результате дефицита обеспечения кардиомиоцитов энергией.

6. Перерастяжение и микроповреждения сарколеммы и мембран органелл кардиомиоцитов, которое происходят вследствие увеличения внутриклеточного онкотического и осмотического давления, определяемого избытком гидрофильных катионов (натрия, кальция), органических соединений (лактата, пирувата, глюкозы, аденилнуклеотидов и др.).

В совокупности повреждения мембран и ферментов указанными факторами представляют собой основное, а зачастую – начальное звено патогенеза сердечной недостаточности. Физико-химические и конформационнные изменения белковых (структурных и ферментных), липидных, фосфолипидных и липопротеидных молекул обусловливают значительные, часто необратимые, нарушения структуры и функции мембран и ферментов, в том числе митохондрий, саркоплазматической сети, миофибрилл, сарколеммы и других структур, которые обеспечивают реализацию сократительной функции сердца.

33.1.5.3 Дисбаланс ионов и жидкости в кардиомиоцитах

Нарушение ионного равновесия характеризуется изменением соотношения между отдельными ионами в гиалоплазме и клеточных органеллах (митохондриях, саркоплазматической сети, миофибриллах) с одной стороны, в самой гиалоплазме – с другой, и в третьих – по разные стороны сарколеммы кардиомиоцитов.

Различные факторы, вызывающие сердечную недостаточность, нарушают процессы энергообеспечения и повреждают мембрану кардиомиоцитов. Вследствие этого, существенно изменяется проницаемость мембран для различных ионов. Также изменяется и активность ферментов, обеспечивающих трансмембранный транспорт катионов. В результате, нарушается равновесие и концентрация ионов. В особенности это относится к транспорту ионов натрия, калия, кальция, магния, т.е. тех ионов, которые обеспечивают реализацию возбуждения, электромеханического сопряжения, сокращения и расслабления миокарда.

При сердечной недостаточности снижается активность К+- Na+ – зависимой АТФ-азы, что приводит к потере гиалоплазмой ионов К+ и накоплению в кардиомиоците ионов натрия. Увеличение внутриклеточной концентрации натрия обусловливает задержку в миоплазе Са2+. Этот феномен является следствием нарушения функционирования натрий-кальциевого ионнообменного механизма. Этот механизм обеспечивает обмен двух ионов натрия, которые входят в клетку, на один ион кальция, который выходит из клетки, и реализуется благодаря наличию общего трансмембранного переносчика для ионов натрия и кальция. Увеличение концентрации внутриклеточного натрия, который конкурирует с кальцием за общий переносчик, препятствует выходу Са2+, способствуя, таким образом, накоплению ионов Са2+ в клетке. Кроме того, при основных вариантах сердечной недостаточности увеличение содержания внутриклеточного Са2+ обусловливается и другими факторами: увеличенной проницаемостью сарколеммы, которая в норме преятствует внутриклеточному притоку ионов Са2+ по градиенту концентрации; снижением активности кальциевого насоса в саркоплазматической сети, акумулирующие Са2+; снижением мощности энергозависивых механизмов, ответственных за удаление Са2+ из сарколеммы. (см.Повреждения клеток)

Избыточное накопление ионов Са2+ в гиалоплазме, в свою очередь, имеет несколько важных последствий:

– нарушается расслабление миофибрилл, что проявляется увеличением конечного диастолического давления и даже остановкой сердца в систолу (необратимая контрактура миокарда);

– увеличивается захват ионов Са2+ митохондриями, что приводит к разобщению окисления и фосфорилирования и снижению содержания АТФ, что еще больше усугубляет повреждения, обусловленные дефицитом энергии. В условиях дефицита энергии активируется гликолиз и, как следствие, накопление ионов Н+. Избыток протонов не только вытесняет Са2+ из СПС, но и конкурирует с Са2+ за «сайтусы» связывания с протамином. Все это обусловливает значительное снижение сократительной функции сердца;

– активируются кальций зависимые протеазы и липазы, которые, как было отмечено выше, усиливают повреждения мембранного аппарата и ферментных систем кардиомиоцита;

– в кардиомиоците накапливаются ионы натрия и кальция, что способствует гипергидратации гиалоплазмы и органелл кардиомиоцитов. Вследствие этого имеет место чрезмерное растяжение мембран, ухудшается обеспечение клеток энергией (в связи с набуханием митохондрий, разрывом их мембран, допольнительным повреждением механизмов транспорта и утилизации АТФ), что еще больше увеличивает повреждение мембран.

В результате гипергидратации увеличивается объем клеток и внутриклеточных органелл.

33.1.5.4 Расстройство нейрогуморальной регуляции функции сердца

Нервные и гуморальные регуляторные воздействия в существенной степени влияют на процессы происходящие в клетках миокарда. В физиологических условиях они обеспечивают реализацию адаптационных реакций, экстренные и долговременные изменения функции сердца согласно потребностям организма.

При сердечной недостаточности в формировании как адаптационных реакций, так и патологических реакций важную роль отводится нервным влияниям на сердце (симпатических и парасимпатических).

Развитие сердечной недостаточности характеризуется уменьшением концентрации нейромедиатора симпатической нервной системы (норадреналина) в тканях сердца. Это обусловлено, в основном, двумя факторами: в первую очередь, снижением синтеза норадреналина в нейронах симпатической нервной системы (в норме около 80% норадреналина, который находится в миокарде, синтезируется в нейронах симпатической нервной системы), во вторых – нарушением обратного захват норадреналина нервными окончаниями из синаптической щели.

Одна из наиболее существенных причин нарушения биосинтеза нейромедиатора – снижение активности тирозингидроксилазы, фермента, ответственного за биосинтез катехоламинов. Уменьшение обратного захвата нейромедиатора нервными окончаниями аксонов симпатической нервной системы обусловлено, в основном, дефицитом АТФ (процесс обратного захвата нейромедиатора является энергозависимым), биохимическими изменениями в миокарде (ацидоз, увеличение содержания внеклеточного калия), а также повреждением мембран нервных окончаний симпатических нейронов. Сердечная недостаточность сопровождается также уменьшением сердечных эффектов, обусловленных норадреналином, что проявляется снижением адренореактивных свойств сердца.

Одним из главных последствий снижения эффективности симпатических влияний на миокард – это уменьшение степени управляемости и эффективности регуляции сердца. Это проявляется, прежде всего, снижением темпа и величина мобилизации его сократительной функции при различных адаптивнных реакциях, особенно, в экстремальных условиях.

Содержание ацетилхолина – нейромедиатора парасимпатической нервной системы и холинреактивные свойства сердца, на различных этапах развития сердечной недостаточности, изменяются незначительно в сторону увеличения.

Последствия сердечной недостаточности

При снижении сократимости левого желудочка (недостаточность левого сердца), увеличивается диастолическое давление в левом желудочке, что приводит к ретроградному росту давления в левом предсердии и застою в легочных венах. Как следствие венозного застоя в легких устанавливается их гиперемия, а в тяжелых случаях – отек легких. В результате происходит нарушение диффузии газов на уровне альвеол (утолщается диффузионный барьер) с установлением гипоксемии и гипоксии.

В результате сердечной недостаточности и снижения систолического выброса, уменьшается минутный объем и устанавливается недостаточность кровообращения, а как следствие – циркуляторная гипоксия. Гипоксия, в свою очередь, запускает ряд компенсаторных реакций, направленных на обеспечение организма кислородом: увеличивается объем циркуллирующей крови (за счет усиления эритропоэза и мобилизации депонированных эритроцитов), происходит спазм периферических сосудов и перераспределение сердечного выброса с приемущественным кровоснабжением жизненно важных органов, одышка и др.

Снижение минутного объема кровообращения может привести к недостаточности перфузии и функции жизненноважных органов (мозг, почки, печень).

При снижении сократительной способности правого желудочка (недостаточность правого сердца), увеличивается диастолическое давление в правом желудочке, что приведет к ретроградному росту давления в правом предсердии, в полых венах и венозному застою в большом круге кровообращения – печени, других органах брюшной полости, нижних конечностях.

Недостаточность правого желудочка развивается, как правило, вследствие патологических процессов, приводящих к росту периферического сопротивления в малом круге кровообращения (эмфизема легких, пневмосклероз и др.)

В результате венозного застоя в печени устанавливается гипоксия и реактивная пролиферация соединительной ткани с развитием цирроза. В свою очередь, цирроз печени приведет к портальной гипертензии и застою в системе воротной вены, в том числе в тонком кишечнике, что может быть причиной кишечной мальабсорбции.

Венозный стаз в печени сопровождается нарушением функций печени (нарушается углеводный, липидный, белковый обмен, метаболизм желчных пигментов, барьерная функция печени).

Венозный застой в нижних конечностях представляет собой один из основных факторов образования сердечных отеков (см “Сердечные отеки”).