Нпвс повышают риск развития инфаркта миокарда
Резюме. Результаты совместного исследования, проведенного канадскими, финскими и немецкими учеными
В данный момент существует огромное количество исследований, направленных на изучение побочного действия нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Одним из таких крупнейших исследований является PRECISION (The Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen — Проспективная рандомизированная оценка комплексной безопасности целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном).
Выводы, сделанные в этой работе, свидетельствуют, что целекоксиб в умеренной дозе по сравнению с ибупрофеном и напроксеном также влияет на первичный комбинированный исход сердечно-сосудистой смертности, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта у пациентов с артритом при умеренном сердечно-сосудистом риске. Это поставило под сомнение общепринятое мнение о том, что все селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) имеют такой же повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, и что напроксен характеризуется более высокой сердечно-сосудистой безопасностью.
В связи с этим группой ученых из Канады, Германии и Финляндии проведено исследование, целью которого было охарактеризовать детерминанты, продолжительность курса применения и риск развития острого инфаркта миокарда, связанного с использованием пероральных НПВП. Результаты работы опубликованы 9 мая 2017 г. в «Британском медицинском журнале» («British Medical Journal»). В представленном исследовании авторы провели метаанализ индивидуальной информации пациентов из некоторых баз данных канадской, финской и британской системы здравоохранения, чтобы определить временные рамки риска развития острого инфаркта миокарда, а также влияние принимаемой дозы препаратов и продолжительности непрерывного использования основных НПВП.
Финансирование данного исследования осуществлялось за счет грантов от Научно-исследовательского института Центра здоровья Университета Макгилла (McGill University Health Centre Research Institute), которые были получены одной из авторов, Мишель Балли (Michèle Bally), в рамках ее докторской диссертации по эпидемиологии.
Исследователи разработали стратегии изучения литературы и отдельных исследований. Проведен поиск в электронных базах данных Medline, Embase и PubMed и применены фильтры для выявления обсервационных исследований, сочетая их с подходящими критериями поиска для категории НПВП и случаев развития инфаркта миокарда. Авторы также изучили результаты более ранних систематических обзоров нерандомизированных исследований побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с приемом НПВП. После первоначального поиска ученые отслеживали еженедельные обновления вышеуказанных баз данных с июня 2010 по ноябрь 2013 г.
Также была оценена уместность каждого исследования для достижения поставленных целей и разработки метаанализа индивидуальных данных пациентов. Во-первых, отобраны те исследования, которые проводились в общей популяции или у людей пожилого возраста, а также в которых был документально подтвержден диагноз острого инфаркта миокарда отдельно от других сердечно-сосудистых исходов и сравнен с риском развития острого инфаркта миокарда у пациентов, принимающих и не принимающих НПВП, оценивая по отдельности традиционные НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ-2.
Источниками данных стали 82 исследования, проверенные на предмет соответствия требованиям. Из них авторы исключили 67 на основе одного или нескольких критериев, изложенных ранее. Из 15 исследований, подлежащих дальнейшему рассмотрению, еще 7 в дальнейшем были исключены, в то время как разрешение на доступ к индивидуальным данным пациентов не было получено для еще 4 исследований.
В результате изучены индивидуальные данные 446 763 человек, включая 61 460 случаев с установленным острым инфарктом миокарда. Анализ показал, что прием НПВП в любой дозе в течение одной недели, одного месяца или более был достоверно связан с повышенным риском развития инфаркта миокарда. Также установлено, что при использовании НПВП в течение 1–7 дней вероятность повышения риска развития инфаркта миокарда составила 92% для целекоксиба, 97% — для ибупрофена и 99% — для диклофенака, напроксена и рофекоксиба.
Согласно метаанализу индивидуальных данных пациентов также выявлена взаимосвязь между повышением ежедневной дозы НПВП и риском развития острого инфаркта миокарда и определено отношение шансов развития инфаркта миокарда, которое составляет >50% при более высокой дозе. При применении указанных препаратов в течение 8–30 дней соотношение доза/риск особенно заметно для рофекоксиба, но также отмечено для напроксена и ибупрофена. При использовании НПВП на протяжении >30 дней дозовый эффект снова наблюдается с рофекоксибом и ибупрофеном, но больше не различим с напроксеном.
Также установлено, что более длительная терапия в основном не ассоциирована с большей вероятностью повышения риска развития инфаркта миокарда. Таким образом, за возможным исключением диклофенака, так как нельзя не принимать во внимание его кумулятивный эффект, нет очевидного дальнейшего повышения связанного риска развития инфаркта миокарда за один месяц приема НПВП по сравнению с более краткосрочным его применением. Авторы уточнили, что риск развития острого инфаркта миокарда снижается с течением времени от момента последнего применения НПВП.
Изучая 61 460 случаев развития инфаркта миокарда в аспекте применения НПВП, авторы исследования резюмировали, что текущее использование данных препаратов связано со значительным повышением риска развития острого инфаркта миокарда. Это наблюдалось для всех традиционных НПВП, включая напроксен. В метаанализе индивидуальных данных пациентов риски возникновения острого инфаркта миокарда для целекоксиба, по-видимому, не выше, чем для традиционных НПВП, и ниже, чем для рофекоксиба.
В целом, НПВП показали и более быстрое развитие непосредственно инфаркта миокарда именно в первую неделю применения препаратов, а важным моментом является тот установленный в ходе исследования факт, что прием в течение 8–30 дней в высоких дозах ибупрофена (>1200 мг/сут), напроксена (>750 мг/сут) и рофекоксиба (>25 мг/сут) особенно неблагоприятен для пациентов.
- Bally M., Dendukuri N., Rich B. et al. (2017) Risk of acute myocardial infarction with NSAIDs in real world use: bayesian meta-analysis of individual patient data. BMJ, 357: j1909.
Олег Мартышин
Источник
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) являются обезболивающими с противовоспалительным эффектом. Их назначают при артритах, болях в спине и головных болях. Среди наиболее «популярных» – ибупрофен, напроксен, целекоксиб и диклофенак. И если для двух последних необходим рецепт врача (во многих странах мира), то ибупрофен и напроксен чаще всего можно купить и без него.
НПВС не безобидны. Известно, что их прием может спровоцировать расстройство желудка, вплоть до язвы. Они также связаны с повышенным риском инфарктов и инсультов. Для большинства людей этот риск минимален, но для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями он заметно возрастает.
Несмотря на эти давно известные факты, пациенты упорно продолжают принимать НПВС, причем не особо вникая в различия между ними. А многие врачи упорно продолжают назначать их, не всегда учитывая риски.
Известные факты
НПВС делятся на две основные подгруппы.
1. Неселективные НПВС – они угнетают работу фермента циклооксигеназы (ЦОГ) вне зависимости от ее изоформы, то есть неизбирательно ингибируют и ЦОГ-1, и ЦОГ-2. И это приводит к массе неприятных побочных эффектов, связанных с их воздействием на слизистую желудка. В эту подгруппу входят ибупрофен, диклофенак, напроксен и др.
2. Селективные НПВС (ингибиторы ЦОГ-2) – угнетают исключительно ЦОГ-2. А поскольку ЦОГ-1 они не трогают, то частота повреждения ЖКТ стремительно снижается. В эту группу входят целекоксиб, мелоксикам и др.
Появление ингибиторов ЦОГ-2 на рынке порадовало врачей именно отсутствием воздействия на ЖКТ. Но еще в середине 2000-х годов FDA предупредила об опасности ингибиторов ЦОГ-2 для пациентов с ИБС, инсультами, а также с заболеваниями периферических артерий.
Качественный «разбор полетов» на основе проведенных и опубликованных до 2005 года исследований сделал Н.А. Грацианский из Центра атеросклероза и лаборатории клинической кардиологии НИИ физико-химической медицины МЗ РФ. Путем сравнительного анализа он убедительно доказывает повышенную опасность препаратов рофекоксиб и целекоксиб, а также наличие нежелательных побочных сердечно-сосудистых эффектов у других селективных ингибиторов ЦОГ-2.
Однако, несмотря на доказанную опасность немалой части популярных НПВС для людей из группы риска по сердечно-сосудистым заболеваниям, ученые продолжают надеяться, что эти препараты все-таки могут быть применимы для лечения «сердечников». Главный вопрос: на протяжении какого времени пациенты, пережившие, к примеру, инфаркт миокарда, остаются в группе повышенного риска рецидива сердечного приступа при приеме НПВС?
Еще в начале 2000-х американские ученые заинтересовались, как влияет прием НПВС (отдельно или вместе с аспирином) на смертность пожилых людей в течение первого года после инфаркта миокарда. В исследовании, результаты которого были опубликованы в 2002 году, участвовало 48.584 пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда. В контрольную группу вошли люди, которые ничего дополнительно не принимали – 9.541 человек (19,6%). В три экспериментальные группы вошли 736 пациентов (1,5%), принимавших НПВС (какие именно – история умалчивает); 36.211 (74,5%) – аспирин и 2.096 (4,3%) человек – оба препарата.
В течение года после выписки пониженная смертность наблюдалась во всех трех экспериментальных группах по сравнению с контрольной, практически не отличаясь друг от друга. Надо отметить, что это единственные положительные результаты, полученные при исследовании приема НПВС людьми, перенесшими инфаркт. В последующие годы ученым так и не удалось подтвердить результаты американцев.
В 2006 году исследователи из Дании изучали влияние селективных ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВС на пациентов после острого инфаркта миокарда, перенесенного в 1995–2002 годах. Число участников составило 58.432 пациента. 5,2% испытуемых после перенесенного инфаркта принимали рофекоксиб, целекоксиб, ибупрофен, диклофенак и другие НПВС в разных дозах. Оказалось, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 в любой дозировке повышают риск рецидива сердечного заболевания, причем риск возрастает с увеличением дозы препарата. Неселективные НПВС опасны для пациентов с перенесенным инфарктом только в высоких дозах.
Эта же команда датских ученых в 2009 публикует результаты своих исследований влияния НПВС на пациентов с сердечной недостаточностью. Общее число испытуемых составило 107.092 человека, имевших госпитализацию по поводу сердечной недостаточности с 1995 по 2004 год. Список НПВС остался прежним. Результаты были еще более неутешительными: любые НПВС повышают риск смерти от любых причин и сердечно-сосудистых заболеваний в том числе. И с увеличением дозы этот риск возрастает.
В том же году со своими данными выступили американские исследователи. Они изучали влияние наиболее популярных НПВС на пациентов с ишемической болезнью сердца. Число участников их исследований составило 48.566 человек, незадолго до этого госпитализированных с инфарктом миокарда или с нестабильной стенокардией. Согласно полученным данным, почти все проверенные НПВС (диклофенак, рофекоксиб, целекоксиб, ибупрофен) заметно повышали риск тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме напроксена, который по сравнению со всеми абсолютно безобиден даже в концентрациях более 1000 мг.
В 2011 году уже знакомая нам команда датчан обнародовала результаты очередного уточняющего исследования людей, перенесших инфаркт миокарда, но принимающих НПВС. Экспериментаторы доказали, что даже кратковременный прием НПВС (90 дней с момента выписки из больницы) повышает риск повторного инфаркта миокарда. И диклофенак для «сердечников» опаснее других НПВС.
Новое исследование показало
В новом исследовании датских кардиологов (все те же и все по тому же поводу!), результаты которого были опубликованы этой осенью, участвовало 99.187 человек от 30 лет и старше. Все они уже пережили один инфаркт миокарда в период с 1997 по 2009 год.
Результаты исследования датчан традиционно оказались неутешительными. Пациенты, принимавшие НПВС, имели более высокий риск развития рецидива инфаркта миокарда – на 30% в течение 1 года после первого приступа и на 41% выше в течение 5 лет после приступа. А в целом повышение смертности от любых причин для таких пациентов составило 59% в течение 1 года и 63% в течение 5 лет. Причем самым опасным препаратом опять оказался диклофенак, а самым «безобидным» – напроксен.
Достоверность исследования
Объем данных из надежных источников (Национальные регистры) позволяет рассчитывать на их высокую достоверность. Тем более, что ученые приняли во внимание массу других факторов, влияющих на рецидив инфаркта или раннюю смерть.
Правда, американские критики отмечают один нюанс, который в России вообще мало учитывается в силу национальных особенностей продажи лекарств населению. В данном исследовании были использованы данные из Национальных регистров. То есть все эти люди находились под контролем врачей и принимали препараты, выписанные врачами. Но существует огромная масса граждан, принимающая лекарства без рецепта и «выписывающая» их себе самостоятельно. Ученые отмечают, что для того, чтобы учесть и эту категорию населения, нужны дополнительные исследования.
Что это дает практическому врачу
Ученые очередной раз доказали, что людям с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний НПВС надо назначать очень продуманно. Это очередной классический пример выбора «меньшего зла».
Совершенно точно, что, несмотря на меньшее количество дополнительных побочных эффектов, таким пациентам противопоказаны ингибиторы ЦОГ-2. Но и неселективные НПВС несут в себе угрозу.
Если человек уже перенес сердечно-сосудистое заболевание, то назначение НПВС (любых) опасно для его здоровья вне зависимости от количества лет, которые прошли с момента его выписки из больницы. То есть для «сердечников» не существует безопасных НПВС.
Если же необходимость в назначении НПВС велика, то следует ориентироваться на проведенные исследования и настоятельно рекомендовать пациенту не заменять выписанный препарат на другой, даже если он очень похож по действию.
Ссылки по теме:
Автор Ю.В. Нестерова
Источник
Приём определённых нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) даже в рекомендованных дозировках связан с увеличением риска развития инфаркта миокарда. К такому выводу пришли авторы нового исследования. После подсчётов оказалось, что вероятность инфаркта у тех, кто принимает ибупрофен, диклофенак, целекоксиб, напроксен или рофекоксиб, выше на 20—50%, чем у тех, кто не использует эти препараты. Обнаруженная связь сохранялась вне зависимости от дозировки и длительности приёма. Однако работа носила наблюдательный характер, поэтому утверждать, что приём конкретных препаратов стал причиной инфарктов, нельзя.
В России некоторые НПВП отпускаются по рецепту (хотя, на деле, рецепт, например, на диклофенак, в аптеках чаще всего не спрашивают), а в США врачебное назначение требуется только для приобретения форм, содержащих большое количество действующего вещества. «Обычные» же таблетки или капсулы обезболивающего американцы могут приобрести и без предварительной консультации с доктором.
Применяются НПВП для облегчения состояния в разных ситуациях: при простудных заболеваниях и гриппе, при головной или менструальной боли, а также при болях в спине и в мышцах. Предполагается, что пациент будет принимать препараты по мере необходимости, в течение короткого времени. Однако сердечно-сосудистые риски, утверждается в новом исследовании, были увеличены даже у тех, кто принимал определённые НПВП всего неделю — причём в любой дозировке. А риски, связанные с приёмом высоких доз препаратов, оказались максимальными в течение первого месяца терапии.
«Мы обнаружили, что все вошедшие в работу распространённые НПВП связаны с повышенным риском инфаркта миокарда, — рассказывает руководитель исследования, доктор Мишель Балли (Michèle Bally), эпидемиолог из Научно-исследовательского центра больницы Монреальского университета (University of Montreal Hospital Research Center). — Считалось, что напроксен менее опасен для сердца, чем другие НПВП, но это не подтвердилось».
Исследователи установили, что приём ибупрофена, диклофенака, целекоксиба, напроксена или рофекоксиба в любой дозировке на протяжении недели, месяца или более связан с повышением риска инфаркта миокарда. Риск снижался после прекращения использования препарата: небольшое уменьшение наблюдалось через 30 дней после окончания курса, и несколько большее — в промежутке между 30 днями и 1 годом после прекращения приёма.
Основываясь на результатах своей работы, опубликованных в издании BMJ, группа исследователей под руководством Балли рекомендует врачам и пациентам тщательно взвесить потенциальные риски и предполагаемую пользу от препарата, прежде чем полагаться на перечисленные НПВП как на способ решения проблемы.
«Люди недооценивают риски, поскольку эти препараты продаются без рецепта, и пациенты редко читают инструкции, — поясняет Балли. — Но почему не рассмотреть все возможные варианты лечения?»
Основано на предыдущих исследованиях
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти в мире. 80% летальных исходов из этой категории обусловлено инфарктами и инсультами. В США от инфаркта миокарда страдает около 735 тыс. человек в год. В Великобритании с инфарктами связано около 200 тыс. госпитализаций ежегодно. Из 100 тыс. россиян в год около 500 человек умирают от инфаркта миокарда, и около 250 — от инсульта.
В более ранних работах было показано, что приём нестероидных противовоспалительных средств связан с повышением риска развития инфарктов и инсультов. В 2015 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) обязало фармкомпании публиковать соответствующие предупреждения в инструкциях к выпускаемым НПВП. Однако связь с конкретными показателями, такими, например, как дозировка или продолжительность курса лечения, была не вполне ясна.
Группа исследователей под руководством Балли проанализировала все доступные исследования в этой области. Сведения брались из канадских и европейских баз данных. Всего в изученных исследованиях приняли участие 446763 человек. У 61460 был зарегистрирован инфаркт миокарда. Целью работы стала оценка риска инфаркта, его определяющих обстоятельств и зависимости от времени в контексте распространённых паттернов использования определённых НПВП.
Учёные искали самые короткие периоды приёма препаратов группы в любой дозировке, поскольку, по словам доктора Балли, в реальной жизни люди часто предпочитают низкие дозы обезболивающих, принимая лекарства с перерывами. Напротив, в ходе клинических испытаний пациентам часто назначаются продолжительные курсы лечения, и получается, что медики преимущественно наблюдают за больными, принимающими препарат на протяжении длительного времени.
Но как короткие — недельные — курсы лечения связаны с сердечно-сосудистыми рисками? В ходе нового исследования было показано, что из рассмотренных препаратов в наибольшей степени с инфарктом миокарда связан рофекоксиб. На втором месте оказался диклофенак, затем шли ибупрофен и целекоксиб. Впрочем, все перечисленные препараты, помимо целекоксиба, в сходной степени влияли на риск появления инфаркта, увеличивая его приблизительно на 50%.
Курсы лечения высокими дозами перечисленных НПВП продолжительностью от недели до месяца, повышали вероятность инфаркта в ещё большей степени. Например, месячный курс напроксена в дозировке 1200 мг в сутки оказался связан с 75% увеличением риска инфаркта. А приём 750 и более миллиграммов этого же препарата в сутки при длительности курса от одной недели до месяца повышал этот риск уже на 83%. Исследователи отметили, что у пациентов, принимавших НПВП более месяца, вероятность развития инфаркта постепенно снижалась.
«Эти цифры означают изменение риска для пациентов, принимающих данные НПВП, по сравнению с теми, кто не употребляет эти препараты. Риск развития инфаркта на фоне приёма обезболивающих не составляет 75% — он (возможно) увеличивается на 75% от некоторого крошечного базового значения, — поясняет доктор Балли. — Однако количество упаковок НПВП, продаваемых ежегодно, исчисляется миллионами, поэтому изменение риска, пусть и небольшое, чрезвычайно важно с точки зрения сохранения здоровья популяции в целом».
Связь, а не причина и следствие
Авторы исследования подчеркнули, что работа носила исключительно наблюдательный характер, поскольку в распоряжении учёных были только готовые данные, касающиеся определённых групп населения. При таком дизайне исследования могли быть учтены не все факторы, способные оказать влияние на риск развития инфаркта.
В частности, исследователи не обладали информацией о том, курили ли участники использованных работ, страдали ли ожирением и артериальной гипертензией, придерживались ли нездоровых привычек в питании, злоупотребляли ли алкоголем. «Всё это вносит неопределённость», — говорит профессор фармакоэпидемиологии Стивен Эванс (Stephen Evans) из Лондонской школы гигиены и тропической медицины (London School of Hygiene & Tropical Medicine).
«Это крупнейшее исследование в своей области, но оно основано на информации о назначении тех или иных НПВП пациентам, а не на данных о том, как люди в действительности принимали препараты, — говорит доктор Амитава Банерджи (Amitava Banerjee), старший преподаватель клинической теории анализа данных Университетского колледжа Лондона (University College of London). — Хотя эти сведения отражают использование препаратов в реальных условиях, невозможно учесть все факторы, способные исказить результаты».
Из-за обозначенной неопределённости в сочетании с наблюдательным характером исследования, авторы работы не смогли ни установить причину обнаруженного повышения риска инфаркта, ни назвать вошедшие в исследование НПВП этой причиной.
Доктор Балли полагает, что дело может быть в изменении артериального давления или функции почек, поскольку эти области на сегодняшний день плохо изучены. Однако она настаивает, что все пять препаратов, вошедших в исследование, отличаются друг от друга. «Указать один-единственный фактор будет сложно», — поясняет исследовательница.
Относительный, а не абсолютный риск
«В исследовании содержится хорошая доказательная база, указывающая на то, что ряд НПВП связан с повышением вероятности развития инфаркта с момента начала приёма. Но при этом авторы рассчитали только относительный риск, — добавляет Эванс. — Однозначных указаний на абсолютный риск в статье нет».
Результаты исследования базировались на сравнении между теми, кто принимает НПВП, и теми, кто их не принимает. Но если исходный риск инфаркта у человека невысок, то повышение его на 20—50% не должно становиться серьёзным поводом для беспокойства. По мнению Эванса, результаты нового исследования мало применимы в общей клинической практике — они важны лишь для тех, у кого вероятность развития инфаркта уже повышена.
«Возможно также, — продолжает Эванс, — что люди, принимавшие эти препараты, уже отличались повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, но учесть это в ходе работы не удалось. Например, причина назначения НПВП — сильная боль — могла быть одновременно и причиной инфаркта. Поскольку в исследовании было показано, что риск инфаркта увеличивается уже спустя несколько дней после начала приёма обезболивающих, связь может оказаться не такой однозначной, как кажется».
Как правило, препараты мало влияют на такого рода риски в момент начала терапии, напротив, обычно эффект накапливается. Эванс полагает, что этот факт должен заставить сомневаться в том, что причиной немедленного повышения сердечно-сосудистого риска действительно являются вошедшие в исследование НПВП.
«Все эффективные препараты обладают побочными эффектами, и НПВП, хотя они и доступны без рецепта (в США — прим. пер.) не являются исключением. Однако это исследование не должно стать поводом для увеличения тревожности большинства пациентов, принимающих нестероидные противовоспалительные средства».
Пока мы ждём большей ясности в том, что касается оценки реальных рисков развития инфаркта и их причин, эксперты по-прежнему рекомендуют соблюдать осторожность, назначая или принимая НПВП, особенно если курс лечения должен продлиться дольше, чем день или два.
Источник