Ноотропы в лечении инсультов

А.И. Корзун

Военно-Медицинская Академия, Санкт-Петербург, 2002

С момента публикации статьи на кардиосайте прошли годы…
По-прежнему в ряде стран врачи не имеют доступа к данным клинической нейроэпидемиологии. Препараты так называемого «ноотропного» действия сохраняют популярность, несмотря на полное отсутствие эффектов.

Вместо предисловия

Этой статьей я ожидаю вызвать гнев большого числа неврологов, которые продолжают применять в своей практике ноотропы. В ответ на возможный гнев приведу цитату, которая является эпиграфом к 5 изданию лучшего в мире учебника по кардиологии Юджина Браунвальда (E.Braunwald, USA):

«Медицина — постоянно изменяющаяся область. Необходимо следовать стандартным предосторожностям по безопасности, но поскольку каждое новое исследование и клинический опыт расширяют наши знания, изменения в лечении и применении лекарств становятся необходимыми. Читателям советуют проверить информацию о лекарстве, предложенную изготовителем каждого препарата, который назначается, чтобы уточнить рекомендованную дозу, метод и продолжительность назначения, и противопоказания. Эта ответственность возлагается только на рассмотрение врача, полагающегося на собственный опыт и знания, чтобы определить дозировку и лучшее лечение для больного. Ни издатель, ни редактор или авторы не возьмут никакую ответственность за любой ущерб людям или собственности».

«Medicine is an ever-changing field. Standard safety precautions must be followed, but as new research and clinical experience broaden our knowledge, changes in treatment and drug therapy become necessary or appropriate. Readers are advised to check the product information currently provided by the manufacturer of each drug to be administered to verify the recommended dose, the method and duration of administration, and contraindications. It is the responsibility of the treating physician relying on experience and knowledge of the patient to determine dosages and the best treatment for the patient. Neither the Publisher nor the editor or authors assume any responsibility for any injury and/or damage to persons or property.»

Виды инсультов

1. Ишемический
2. Геморрагический
3. Сосудистая деменция, т.е. «медленный» инсульт

Этиология инсульта

1. Атеросклероз
2. Артериальная гипертензия (в т.ч. кризы)
3. Системные эмболии (мерцательная аритмия/фибрилляция-трепетание предсердий)

Рис. 1. Наглядное подтверждение интенсивности кровоснабжения мозга.
(Обзорное описание нервной системы. Вена: Med-Art, 1992. — 46 с.)

Лечение ишемического инсульта (М. Самуэльс «Неврология», 1997)

1. АД нормализовать, но не резко
2. Купировать рвоту
3. В/в инфузия р-ра глюкозы, но не много (риск отека мозга!)
4. Профилактика осложнений обездвиженности:
   • ТЭЛА — чулки и бинтование ног
   • Пролежни — массаж и переворачивание
   • Контрактуры — пассивные движения конечностей и тела через 24 — 48 ч
5. Антикоагулянты / антиагреганты
   • Варфарин
   • Гепарин (осторожно!)
   • Аспирин
6. Хирургическое лечение:
   • Эндартерэктомия
7. Лечение отека мозга:
   • Глюкокортикостероиды
   • Маннитол / глицерин
   • Барбитураты — нежелательно!
8. Противосудорожная терапия
9. Сосудорасширяющие (амилнитрит, папаверин, со2 и т.д.) — опасно!
10. Спорные средства:
    • Тромболизис — ДА или НЕТ?!
    • Низкомолекулярные гепарины?
    • Пентоксифиллин — не эффективен
    • Нимодипин — надежды не оправдались
11. Реабилитация:
    • Логопед
    • Лечебная физкультура
    • Трудотерапия

Лечение геморрагического инсульта (М. Самуэльс «Неврология», 1997)

1. АД — нормализовать!
2. Лечение отека мозга:
   • Маннитол / глицерин
   • Кортикостероиды — Неэффективны!
3. Хирургическое лечение (удаление гематомы)
4. Противосудорожная терапия
5. Лечение нарушений гемостаза (заболевания крови и т.д.)

Деменция (ICD-10 PHC: F00, WHO 1996)

Дифференциальный диагноз:

• Депрессия,
• Субдуральная гематома,
• Анемия Fe и В12-дефицитная
• Сифилис, ВИЧ и др. инфекции,
• Гидроцефалия,
• Алкоголизм,
• Прием медикаментов.

Основная причина — атеросклероз!

Лечение деменции (ICD-10 PHC: F00, WHO 1996)

• Контроль способности самообслуживания
• Напоминания, избегать незнакомых мест и ситуаций
• Уменьшить возможность стресса
• Финансовая и правовая ответственность (т.е. написать завещание)
• При возбуждении и агрессивности:
  • Седативные и снотворные средства?!
  • Антипсихотические средства (нейролептики)

Т.е. симптоматический подход!

Таблица 1. «Ноотропы» (популярные преимущественно в России и СНГ)

Обращаю внимание, что большинство литературных ссылок более чем 10-ти летней давности. В настоящее время интерес исследователей к ноотропам охладел. Современная медицина должна опираться на четкие доказательства, а не на шарлатанство, гомеопатию и колдовство. На сегодняшний день ноотропы имеют право на применение, вероятно, только в области биологических добавок к пище.

Evidence Based Medicine: Что это такое?

История подходов к лечению в терапии и неврологии

На первом этапе предпочтение отдавали лечению симптома:

• при АГ → снижение АД
• при ИБС → лечение стенокардии
• при СД → снижение сахара в крови
• при инсульте → улучшение неврологического статуса и т.д., т.е. использовалась сиюминутная тактика.

Следующим этапом были:

• Увеличение продолжительности жизни
• Улучшение качества жизни
• Защита органов-мишеней, т.е. влияние на прогноз.

Далее появилась медицина, основанная на доказанных фактах (Evidence Based Medicine) или, как ее чаще называют в России, доказательная медицина.

Вначале стремились получить доказательства безопасности лечения. Своего рода заповедь «не навреди» на уровне многоцентровых двойных слепых рандомизированных исследований.

Затем получали доказательства клинической эффективности лечения по «суррогатным» конечным точкам, т.е. доказательства сиюминутной эффективности:

• при АГ — доказательство снижения АД
• при ХНК — доказательство увеличения фракции выброса
• при инсульте — доказательство улучшения неврологического статуса или интеллекта и т.д.

Наиболее же ценными являются доказательства, полученные по «твердым» конечным точкам (смерть, инсульт, инфаркт), т.е. доказательства прогностической эффективности — снижение смертности и защита органов-мишеней (мозг, сердце, почки).

«Ноотропы»

Единственное двойное слепое плацебо — контролируемое многоцентровое исследование НООТРОПОВ по «твердым» конечным точкам: PASS — пирацетам, 927 больных, 1997 (Stroke 1997;28:2347-52; CNS Drugs 1998;9 Suppl 1:41-9):

• Смертность одинакова в 2 группах,
• Неврологический исход одинаковый!

Таким образом, ноотропы — объединенные в одну группу очень разнородные препараты с недоказанной эффективностью по «твердым» конечным точкам.

Цель лечения инсульта — первичная и вторичная профилактика инсульта на уровне доказательной медицины!

Рис. 2. Затраты на профилактику и лечение последствий атеросклероза
в России (Фармэксперт, 2000).
Т.е. «гром не грянет, мужик не перекрестится»!

Что же является эффективным для профилактики инсульта с позиций медицины, основанной на доказанных фактах?

Антиагреганты в лечении инсульта

Исследования аспирина:

• AITIA, 1978 г., 319 б-х, ↓ риска инсульта и смерти на 30% (Stroke 1978;8:301-18; Stroke 1978;9:309- 18),
• CCS, 1978 г., 863 б-х, ↓ риска инсульта и смерти на 31% (N Engl J Med 1978;299:53-9),
• AICLA, 1983 г., 808 б-х, ↓ риска инсульта и смерти на 29% (Stroke 1983;4:5-14; Presse Med 1983;12:3049-57),
• SPAF I, 1991 г., 1200 б-х, ↓ риска инсульта и смерти на 40% (N Engl J Med 1990;322:863-8; Circulation 1991;84:527-39),
• SALT, 1991 г., 1360 б-х, ↓ смертности на 18% (Lancet 1991;338:1345-9),
• UK-TIA, 1991 г., 2435 б-х, ↓ риска на 18% (J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991;54:1044-54; Gut 1995;37:509-11),
• ACAS, 1995 г., 1662 б-х, ↓ риска на 53% (Stroke 1989;20:844-9; JAMA 1995;273:1421-8),
• ESPS1, 1998 г., 1306 б-х, ↓ риска инсульта и смерти на 33% (J Neurol Sci 1998;154:200-4),
• ACE, 1999 г., 2849 б-х, достоверное ↓ летальности (Lancet 1999;353:2179-84),
• ESPS2, 1999 г., 6 602 б-х, аспирин лучше дипиридамола (Acta Neurol Scand 1999;99:54-60; Neurology 1999;53:825-9)

Исследования клопидогреля:

• CAPRIE, 1996 г., 19185 б-х, лучше аспирина на 8,7% (Lancet 1996;348:1329-39; Drug Safety 1999;4:325-35)

Пероральные антикоагулянты в лечении инсульта

Исследования варфарина:

• EAFT, 1993 г., 1007 б-х, варфарин лучше аспирина (Lancet 1993;342:1255-62; N Engl J Med 1995;333:5-10),
• PATAF, 1998 г., 729 б-х, достоверное ↓ летальности (J Am Coll Cardiol 1998;31 Suppl A:344A),
• SPINAF, 1992 г., 571 б-х, ↓ риска инсульта — 79% (p<0,002) (N Engl J Med 1992;327:1406-12),
• SPIRIT, 1997 г., 1243 б-х, остановлено досрочно из-за кровотечений в группе варфарина (МНО 3,0 — 4,4) (Stroke 1997;28:231),
• TPT, 1997 г., 5085 б-х, достоверное ↓ летальности (Am J Cardiol 1990;65 Suppl C:7C-11C; J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;62:269-72; Lancet 1998;351:233-41),
• WARSS, 1997 г., 1920 б-х, достоверное ↓ летальности (Cerebrovasc Dis 1997;7:100-12),
• BAATAF, 1990 г., 420 б-х, ↓ риска инсульта — 82% (p<0,002) (N Engl J Med 1990;323:1505-11; Am Heart J 1992;124:1567-73; Stroke 1993;24:1360-5),
• AFASAK, 1989, 1007 б-х, ↓ риска инсульта на 58% (p<0,03) (Lancet 1989;1:175-9; J Cardiovasc Electrophysiol 1998;9 Suppl:S86-96),
• CAFA, 1991 г., 378 б-х, кровотечения при антикоагулянтах — 16%, при плацебо — 9%, ↓ риска инсульта — 42% (p>0,2) (J Am Coll Cardiol 1991;18:349-55; Can Med Assoc J 1996;154:1669-74),
• SPAF, 1990 г., варфарин лучше аспирина, ↓ риска инсульта — 67% (N Engl J Med 1990;322:863-8; Circulation 1991;84:527-39)

Оптимальное МНО для профилактики венозных эмболий — 2,0-3,0.

Тактика назначения антикоагулянтов при фибрилляции / трепетании предсердий (мерцательной аритмии)
(J Am Coll Cardiol 2001;38:1231-65)

Эмболический риск при трепетании предсердий (ТП) сопоставим с таковым при фибрилляции предсердий (ФП).

Для контроля приема пероральных антикоагулянтов целесообразно использовать МНО, показатель, который в отличие от протромбинового индекса, не зависит от свойств реактива. Одна и та же проба крови при тестировании разными реактивами может иметь разброс значений протромбинового индекса от 40 до 90, но только одно значение МНО. Приводимые далее соотношения МНО и протромбинового индекса — приблизительные (средние значения).

При неревматической ФП (ТП) показан варфарин в дозах, поддерживающих МНО на уровне 2-3 (протромбиновый индекс 55-65). При патологии клапанов сердца и их протезах показаны более высокие дозы варфарина (МНО 2,5-3,5, протромбиновый индекс 45-55), т.к. риск эмболических осложнений существенно выше. Показания для обязательного назначения антикоагулянтов:

• Предшествующая эмболия или инсульт в анамнезе
• Гипертензия в анамнезе
• Возраст более 65 лет
• Инфаркт миокарда в анамнезе
• Сахарный диабет в анамнезе
• Дисфункция левого желудочка и/или застойная недостаточность кровообращения
• Размер левого предсердия (ЛП) более 50 мм, тромб ЛП, механическая дисфункция ЛП.

Решение о назначении антикоагулянтов принимается строго индивидуально. Эффективность аспирина при ФП не убедительна, но его можно применять при противопоказаниях к варфарину или в случаях низкого тромбоэмболического риска (например, у лиц моложе 60 лет без патологии сердца).

Введение антикоагулянтов (гепарин) начинают сразу при поступлении больного ФП (ТП) в стационар. При длительности ФП более 48 ч антикоагулянты показаныне менее 3 недель до (можно амбулаторно) и 1 месяц после восстановления синусового ритма.

Чреспищеводная эхокардиография (ЧП ЭХО) — высокочувствительный метод выявления тромбов левого предсердия (ЛП), однако есть сообщения о случаях эмболий при ФП при отсутствии выявляемых ЧП ЭХО тромбов ЛП. Тем не менее, предлагается следующая стратегия:

• Если ФП существует более 48 ч, а при ЧП ЭХО (непосредственно перед исследованием обязательно вводится гепарин) тромбы ЛП не детектируются, то кардиоверсия выполняется СРАЗУ (фармакологическая или электрическая).
• Если при ЧП ЭХО выявляются тромбы ЛП, то назначают на 6 недель антикоагулянты и повторяют ЧП ЭХО (можно неоднократно), далее:
• Если тромбы растворяются (перестали выявляться при ЧП ЭХО), то выполняется электрическая кардиоверсия, а если не растворяются, то это — противопоказание для кардиоверсии.

Оговоримся лишь, что сейчас завершается многоцентровое корпоративное исследование о пользе ЧП ЭХО при восстановлении синусового ритма.

Варфарин при ФП (ТП) назначается на постоянный (пожизненный) прием (под контролем МНО), если имеется постоянная форма фибрилляции / трепетания предсердий или при частоте рецидивов ФП более чем 1 раз в 3 месяца.

Таблица 2. Показания к назначению антикоагулянтов при ФП (J Am Coll Cardiol 2001;38:1231-65)

Сокращения: ФП — фибрилляция предсердий, ИБС — ишемическая болезнь сердца, МНО — международное нормализованное отношение, ХНК — хроническая недостаточность кровообращения, ЛЖ — левый желудочек, ЧП ЭхоКГ — чреспищеводная эхокардиография.
* Факторы риска тромбоэмболий: ХНК, фракция выброса ЛЖ менее 35%, гипертензия в анамнезе.

Прямые антикоагулянты в лечении инсульта

Исследования гепарина:

• IST, 1997 г., 19435 б-х, отличий от аспирина не получено (Lancet 1997;349:1569-81)

Исследования низкомолекулярных гепаринов:

• TOAST, 1998 г., 1281 б-х, больше внутричерепных кровотечений в группе лечения (JAMA 1998;279:1265-72)

Тромболизис в лечении инсульта

Исследования стрептокиназы:

• ASK, 1996 г., 340 б-х, остановлено досрочно из-за летальности (JAMA 1996;267:961-6; Stroke 1996;27:1524-9),
• MAST-E, 1994 г., 300 б-х, остановлено досрочно из-за летальности (Clin Trials Meta-Analysis 1993;28:329-44; Lancet 1994;345:57; N Engl J Med 1996;335:145-50),
• MAST-I, 1995 г., 622 б-х, остановлено досрочно из-за летальности (Lancet 1995;346:1509-14; Lancet 1995;346:1515).

Исследования альтеплазы:

• ECASS, 1995 г., 620 б-х, различий в смертности нет, неврологический статус лучше (JAMA 1995;274:1017-25; JAMA 1995;274:1058-9),
• ECASS II, 1998 г., 800 б-х, в первые 7 дней выше летальность от кровотечений, различий в общей смертности нет, неврологический статус лучше (Lancet 1998;352:1245-51)

Хирургия в лечении инсульта

Исследования эндартерэктомии сонных артерий:

• NASCET, 1991 г., 1212 б-х, остановлено досрочно из-за явных преимуществ хирургии перед аспирином (Stroke 1991;22:711-20; N Engl J Med 1991;325:445-53; J Neurosurg 1995;83:778-82)

Статины в лечении инсульта

Исследования симвастатина:

• SSSS, 1995 г., 4 444 б-х, ↓ смертности на 28%, ↓ риска инсульта на 30% (Am J Cardiol 1993;71:393-400; Lancet 1994;344:1383-9; Am J Cardiol 1995;76:64C-8C; Lancet 1995;345:1274-5; Arch Intern Med 1996;156:2085-92; PharmacoEconomics 1996;9:101-5; Eur Heart J 1996;17:1001-7),
• HPS, 2001 г., 20 536 б-х, достоверное ↓ риска инсульта на 24% (Eur Heart J 1999;20:725-41; Ann Med Interne (Paris) 2001 Apr;152(3):188-93; Am J Cardiol 2002 Mar 7;89(5A):50C-57C; Int J Clin Pract. 2002 Jan-Feb;56(1):53-6)

Рис. 3. Основные результаты исследования HPS.
По Am J Cardiol 2002 Mar 7;89(5A): 50C-57C; Int J Clin Pract. 2002 Jan-Feb;56(1):53-6.

Рис. 4. Основные результаты исследования HPS.
По Am J Cardiol 2002 Mar 7;89(5A): 50C-57C; Int J Clin Pract. 2002 Jan-Feb;56(1):53-6.

Исследования правастатина:

• CARE, 1999 г., 4159 б-х, ↓ риска инсульта (Am J Cardiol 1991; 68:1436-46; N Engl J Med 1996;335:1001-9; Circulation 1999;99:216-23)

Ингибиторы АПФ в лечении инсульта

Исследования рамиприла:

• HOPE, 2000 г., 9541 б-х, ↓ смертности на 22%, ↓ риска инсульта на 32% (Can J Cardiol 1996;12:127-37; N Engl J Med 2000;342:145-53; N Engl J Med 2000;342:154-60),
• SECURE, 1999 г., 732 б-х, достоверное уменьшение сужения просвета (т.е. расширение просвета) сонных артерий (Am J Cardiol 1996;78:914-9; Circulation 1999;100 Suppl I:I-185)

Рис. 5. Основные результаты исследования HOPE (Цит. по Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю.,
Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента
в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. — Москва, 2002. — 86 с.)

Исследования периндоприла:

• PROGRESS, 2001 г., 6105 б-х, ↓ риска повторного инсульта на 28%, но только в комбинации с индапамидом, монотерапия периндоприлом риск инсульта достоверно не снижает (J Hypertens 1995;13:1869-73; Lancet 2001;358:1033-41)

Необходимо, кроме сиюминутного лечения, думать о будущем больного (о прогнозе)!

Вывод

Hе сложно посоветовать больному для профилактики инсульта доказанные способы лечения:

1. аспирин,
2. хирургическое лечение (эндартерэктомию сонных артерий),
3. симвастатин или правастатин,
4. рамиприл,
5. варфарин (мерцательная аритмия)

Всего пять пунктов! Если назначают варфарин, то аспирин не принимают (т.к. совместное применение увеличивает риск кровотечения). Т.е. всего три лекарства и одна операция.

Источник: https://www.cardiosite.ru