Низкомолекулярные гепарины при инфаркте миокарда
Развитие инфаркта миокарда сопровождается усилением свертывания крови. В результате внутри сосудов образуются микроскопические сгустки крови. Объединяясь в более крупные тромбы, они могут попасть в крупные артерии мозга, легких, глубоких вен и вызвать серьезные осложнения, ухудшающие успешность лечения инфаркта. Для профилактики таких тромбоэмболий применяются препараты разных лекарственных групп, в том числе и гепарин.
Фармакологическое действие препарата
Гепарин при инфаркте назначается с двумя основными целями:
- прекратить распространение зоны некроза миокарда;
- предотвратить повторные тромбозы артерий и вен.
В свертывании крови участвуют ее клетки – тромбоциты, образующие физическую основу тромба. Однако активируются и склеиваются между собой они под влиянием веществ, растворенных в жидкой части крови. Это тромбопластин, тромбин, фибриноген и другие протеины. Они связаны цепью биохимических реакций, во время которых активация одного из белков приводит к образованию следующего.
Результатом этого каскада реакций служит склеивание тромбоцитов и образование тромба.
Гепарин является антикоагулянтом прямого действия, так как он непосредственно влияет на многие звенья системы гемокоагуляции, но в основном препятствует образованию и активации тромбина.
Также он активирует антитромбин III (антагонист тромбина) и препятствует превращению фибриногена в фибрин. В результате активация плазменных факторов свертывания прерывается, и тромбоциты не могут склеиться в тромб.
Гепарин не обладает активным растворяющим действием на образовавшиеся в сосудах тромботические массы. Однако он препятствует дальнейшему росту тромба, а также необходим для профилактики его повторного образования после успешного тромболизиса или чрескожной ангиопластики.
Применение гепарина при инфаркте миокарда уменьшает количество смертельных исходов заболевания и риск последующих осложнений, например, инсульта.
Рекомендуем прочитать статью о лечении после инфаркта миокарда. Из нее вы узнаете о последствиях инфаркта и назначаемых препаратах, поддерживающей терапии.
А здесь подробнее о заднебазальном инфаркте.
Противопоказания к применению
Гепарин – эффективный препарат, ухудшающий свертываемость крови. Он довольно легко может вызвать кровотечение. Поэтому лекарство противопоказано во всех случаях, когда имеются предпосылки к геморрагическому синдрому:
- любые наружные или внутренние кровотечения;
- гематологические болезни со снижением уровня тромбоцитов и/или нарушением свертывания крови;
- геморрагический инсульт или внутричерепная гематома;
- расслаивающая аневризма аорты;
- тяжелая, не поддающаяся лечению гипертоническая болезнь с постоянно высокими цифрами АД (злокачественная гипертензия);
- антифосфолипидный синдром;
- инфекционный эндокардит;
- эрозии или язвы пищевода, желудка, 12-перстной кишки, кишечника;
- тяжелые гепатиты, цирроз печени, в том числе с варикозным расширением вен передней брюшной стенки и пищевода;
- рак печени;
- шок любого происхождения, в том числе и кардиогенный в результате тяжелого инфаркта;
- недавно перенесенные операции или люмбальная пункция;
- менструальное кровотечение;
- недавно перенесенный выкидыш или нормальные роды;
- индивидуальная непереносимость гепарина.
С большой осторожностью, при постоянном контроле показателей крови гепарин используется у беременных женщин, пациентов старше 60 лет, а также при печеночной и почечной недостаточности.
Другие состояния, при которых использование препарата возможно, но с осторожностью:
- бронхиальная астма и другие тяжелые аллергические болезни;
- недавно перенесенная экстракция (удаление) зуба;
- сахарный диабет 1 или 2 типа;
- перикардит;
- наличие у женщины внутриматочной спирали;
- туберкулез легких в активной фазе;
- проведение лучевой терапии по поводу злокачественной опухоли.
Препараты, угнетающие действие Гепарина
Существует небольшое количество лекарственных средств, которые при одновременном приеме снижают активность гепарина и таким образом усиливают риск образования тромбов:
- алкалоиды спорыньи, которые применяются для остановки маточных кровотечений, а также в терапии мигрени (эргометрин, эрготамин, Неомигран, Синепресс и другие);
- L-тироксин, назначаемый при болезнях щитовидной железы со снижением ее функции (гипотиреозе);
- антибиотик тетрациклин;
- антигистаминные (противоаллергические) препараты.
Усиливают действие гепарина другие антикоагулянты (например, варфарин), антиагреганты (аспирин) и НПВС (ибупрофен и другие).
Пациент должен перечислить врачу все лекарства, которые он принимал в последнее время перед наступлением инфаркта.
Лечение препаратом
Введение нефракционированного гепарина при инфаркте проводится в таких случаях:
- одновременно с проведением тромболизиса путем постоянного внутривенного введения;
- перед проведением баллонной ангиопластики и стентирования – внутривенно однократно, а после операции – подкожно 2 раза в день;
- при обширном инфаркте передне-боковой стенки;
- при имеющемся тромбе в полости левого желудочка;
- если ранее у больного были эпизоды артериальных эмболий (например, инсульт);
- при фибрилляции предсердий, если пациент не получал непрямые антикоагулянты, например, Варфарин;
- при тяжелой сердечной недостаточности, одышке в покое, отеках;
- у пациентов с механическими искусственными сердечными клапанами;
- при перенесенном ранее тромбозе вен или тромбоэмболии легочной артерии;
- если больному необходимо долго соблюдать постельный режим.
Обычно используется доза 7,5 — 12,5 тысяч МЕ 2 раза в день под кожу живота или 5 тысяч МЕ трижды в сутки. При этом нет необходимости контролировать показатели свертывания крови.
Если применяются более высокие дозы, а также в самом начале терапии после введения первых доз, необходимо определять АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время). Чем выше этот показатель, тем больше риск кровотечения. Поэтому на фоне лечения гепарином АЧТВ не должно увеличиваться более чем в 1,5 — 2 раза от исходного уровня.
Во время лечения гепарином регулярно контролируют показатели эритроцитов, тромбоцитов и гематокрита, чтобы вовремя заметить признаки кровотечений.
Сейчас вместо гепарина обычно используются низкомолекулярные его производные (далтепарин, эноксапарин и другие). Их преимущества – простота использования и отсутствие необходимости контролировать АЧТВ.
После перенесенного инфаркта миокарда одновременно с гепарином начинают лечения Варфарином под контролем МНО. Как только будет достигнуто его необходимое значение (2,0 – 3,0), гепарин начинают постепенно отменять. После выписки из стационара пациент уже не получает это лекарство.
Смотрите на видео об инфаркте миокарда:
Осложнения терапии
Наиболее опасное осложнение при лечении гепарином – кровотечения. При легких геморрагических осложнениях препарат постепенно отменяют. В более тяжелых случаях вводится нейтрализатор гепарина – сульфат протамина.
Если кровотечение сопровождается снижением уровня гемоглобина менее 75%, усилением болей, ухудшением показателей кровообращения, начинают переливание эритроцитарной массы и свежезамороженной плазмы до нормализации показателей крови.
Другие возможные осложнения и побочные эффекты гепарина:
- тошнота, рвота, понос, отсутствие аппетита;
- крапивница, покраснение и зуд кожи, выделения из носа (ринит), удушье, потеря сознания;
- боль, кровоизлияния в месте введения, редко – образование кожных язв;
- в редких случаях лечение гепарином вызывает временное облысение.
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения
Существует 2 типа этого состояния. 1-й тип возникает в первые 2 дня после начала лечения и не требует отмены препарата. Количество тромбоцитов восстанавливается самостоятельно.
2-й вариант развивается через 4 — 10 дней после начала введения. Это осложнение связано с прямым действием гепарина на кровяные пластинки и сопровождается снижением уровня тромбоцитов в крови ниже значения 150х109 /л или в 2 раза ниже исходного значения. В этом случае необходимо отменить препарат, после чего количество этих клеток крови постепенно нормализуется.
Первые неблагоприятные признаки такого состояния – повреждение кожи в местах введения лекарства, а также реакции после внутривенного введения (озноб, лихорадка, боль в груди, одышка). В отличие от других форм тромбоцитопении, гепарин-индуцированная не сопровождается кровотечениями.
Ее основная опасность – гепарин-индуцированный тромбоз. Он поражает венозную систему с развитием тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии (которая на самом деле является венозным сосудом). Реже встречаются случаи артериального тромбоза с развитием гангрены конечности, повторного инфаркта, инсульта. Поэтому иногда такое состояние называют гепарин-индуцированной тромбоцитопенией и тромбозом (ГИТТ).
При угрозе таких заболеваний больному переливается тромбоцитарная масса, гепарин заменяется на другие антикоагулянты, в частности, Варфарин.
Дозы для профилактики
Различают лечебный и профилактический режим введения гепарина.
Терапевтическая дозировка составляет 400 — 800 МЕ на килограмм веса больного в сутки. Ее подбирают индивидуально, так чтобы АЧТВ увеличилось в 2 раза от исходного значения. Обычно она составляет до 10 тысяч МЕ 4 раза в день подкожно с постепенным снижением. Лечебный режим применяется при инфаркте миокарда, остром коронарном синдроме, тромбоэмболии легочной артерии и тромбозе глубоких вен.
Профилактика тромбозов часто необходима после ортопедических вмешательств, во время гемодиализа, после восстановления ритма при фибрилляции предсердий, гломерулонефрите, переливании крови. С этой целью гепарин вводится подкожно в дозе 250 — 300 МЕ в сутки на килограмм веса больного. Обычно это 10 — 15 тысяч МЕ.
Гепарин вводят подкожно в 2 — 3 приема в течение дня. При этом АЧТВ увеличивается не более чем в 1,5 раза от исходного. Такое снижение свертываемости не угрожает развитием кровотечения, поэтому лабораторный контроль не проводится.
Профилактика тромбоза
Для профилактики тромбозов длительность терапии гепарином определяется индивидуально, в зависимости от тяжести заболевания или операции и продолжительности постельного периода.
Рекомендуем прочитать статью о лечении инфаркта миокарда в стационаре. Из нее вы узнаете о принципах терапии, неотложной помощи, лечении болевого синдрома в условиях специализированного отделения.
А здесь подробнее о профилактике инфаркта миокарда.
Гепарин – лекарственный препарат, замедляющий образование тромбов в сосудистой системе. Он часто используется при инфаркте миокарда для ограничения области некроза и профилактики осложнений. Схемы применения гепарина довольно сложны и выбираются индивидуально. При правильной дозировке и необходимом лабораторном контроле этот препарат редко вызывает опасные побочные эффекты и значительно улучшает прогноз после инфаркта.
Источник
А.Н.ЯКОВЛЕВ, д.м.н., профессор, ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А.Алмазова Росмедтехнологий», С.-Петербург
Развитие острого тромбоза коронарной артерии является ведущим патогенетическим механизмом дестабилизации течения ишемической болезни сердца. Медикаментозные вмешательства, связанные с воздействием на свертывающую систему крови, играют ключевую роль в лечении пациентов в остром периоде инфаркта миокарда после проведения реперфузионной терапии (тромболизиса или первичной коронарной ангиопластики), если последняя может быть выполнена с учетом сроков заболевания и возможных противопоказаний. Максимального терапевтического эффекта можно добиться при одновременном назначении препаратов, воздействующих на разные звенья гемостаза. Корректное назначение антикоагулянтов и антиагрегантов позволяют снизить риск, связанный как с угрозой рецидива заболевания с расширением зоны поражения миокарда, так и с опасностью кровотечения.
В практической медицине используется довольно узкий круг препаратов, эффективность которых доказана в ходе крупных многоцентровых рандомизированных клинических исследований. Так, в качестве антикоагулянтов применяют нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс, а из препаратов, обладающих антиагрегантным действием – ацетилсалициловую кислоту и клопидогрель.
Нефракционированный гепарин
Официнальный раствор гепарина содержит смесь сульфатированных полисахаридов с молекулярной массой от 2000 до 30000 Да. Около трети молекул препарата состоят из 18 и более полисахаридных остатков и в комплексе с антитромбином III способны значимо снижать активность тромбина (фактора IIa), а также Xa, IXа и других факторов свертывания. Ингибирование тромбина сопровождается снижением коагуляции, что можно оценить при определении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Антитромботическое действие в основном обусловлено ингибированием протромбиназы (фактор Ха). Короткие цепи гепарина имеют низкую молекулярную массу и преимущественно влияют на фактор Ха.
Биодоступность гепарина невысока и на нее влияет множество факторов – взаимодействие с белками плазмы, захват клетками эндотелия и макрофагами, активность тромбоцитов. Также важно содержание в плазме антитромбина III, с которым гепарин образует активный комплекс.
В России нефракционированный гепарин применяют в виде раствора натриевой соли (Heparin Sodium), содержащего 5000 МЕ гепарина в 1 мл. При однократном внутривенном введении действие препарата наступает сразу и продолжается дo 3 часов; период полувыведения из плазмы составляет 30–60 мин. Наиболее стабильный и контролируемый гипокоагуляционный эффект наблюдается при продолжительной внутривенной инфузии с помощью шприцевого или помпового дозатора, поэтому именно такой способ введения является стандартным при лечении нефракционированным гепарином.
При инфаркте миокарда антикоагулянтную терапию гепарином необходимо начать как можно раньше после появления симптомов заболевания
Зависимость между дозой гепарина и его антикоагуляционным эффектом носит нелинейный характер. Выраженность и продолжительность эффекта непропорционально растет с повышением дозы. Так, при внутривенном болюсе 25 МЕ/кг период полужизни гепарина составляет 30 мин, при болюсе 100 МЕ/кг – 60 мин, при 400 МЕ/кг – 150 мин. Объективно оценить антикоагулянтный эффект гепарина и составить представление о состоянии внутреннего пути плазменного гемостаза позволяет определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), отражающего начальную стадию коагуляции – образование тромбопластина. При лечении гепарином необходимо определять АЧТВ, поскольку именно этот показатель позволяет индивидуально подобрать режим дозирования и контролировать эффективность терапии.
Развитие кровотечений является наиболее вероятным и опасным осложнением терапии гепарином. Чаще всего источником кровопотери являются эрозии, язвенные дефекты, локализующиеся в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Следует отметить, что развитие постгеморрагической анемии у пациентов с инфарктом миокарда является независимым неблагоприятным прогностическим фактором. Оценить риск развития геморрагических осложнений позволяет детальный сбор анамнеза, в том числе информации о предшествующей антикоагулянтной терапии, выявление симптомов геморрагического диатеза, определение числа тромбоцитов и исходного АЧТВ.
При лечении гепарином необходимо определять АЧТВ, поскольку именно этот показатель позволяет индивидуально подобрать режим дозирования и контролировать эффективность терапии
Серьезными осложнением также являются развитие тромбоцитопении с последующим гепарин-индуцируемым тромбозом, остеопороз, дефицит антитромбина III.
В ряде многоцентровых исследований (ATACS, RISC, SESAIR и других) подтверждена эффективность гепарина и сочетанной терапии гепарином и аспирином при остром инфаркте миокарда (ОИМ). В дотромболитичекую эру назначение гепарина приводило к снижению смертельных исходов (на 17%), повторных инфарктов (на 22%), а также к уменьшению частоты инсультов и эпизодов тромбоэмболии ветвей легочной артерии. При этом повышалось количество немозговых кровотечений.
Эффективность гепарина при ОИМ в сочетании с тромболитической терапией оценивалась в исследовании GUSTO. В группе пациентов, получавших непрерывную внутривенную инфузию гепарина, проходимость коронарной артерии, кровоснабжающей зону инфаркта, была достоверно выше (84 против 71%, p<0,05), а 5-летняя выживаемость оказалась на 1% больше по сравнению с группой пациентов, получавших гепарин в виде подкожных инъекций. В соответствии с современными рекомендациями при лечении ОИМ нефракционированный гепарин допускается назначать только в виде непрерывной внутривенной инфузии.
При инфаркте миокарда (ИМ) антикоагулянтную терапию гепарином необходимо начать как можно раньше после появления симптомов заболевания. При ИМ без подъема сегмента ST терапия нефракционированным гепарином должна продолжаться не менее 48 ч. При ИМ с подъемом сегмента ST лечение гепарином рассматривается как часть реперфузионной стратегии. В случае проведения тромболитической терапии введение гепарина должно начинаться одновременно с ней и продолжаться в течение не менее 24–48 ч. При выполнении первичной коронарной ангиопластики гепарин вводят перед процедурой и в ходе ее выполнения. В случае успешного завершения вмешательства терапию гепарином можно прекратить.
При ИМ с подъемом ST без реперфузионной терапии тактика лечения нефракционированным гепарином аналогична таковой при тромболитической терапии. Проведение тромболитической терапии стрептокиназой является единственной клинической ситуацией, в которой действующими рекомендациями допускается применение фиксированных доз и подкожное введение нефракционированного гепарина. В этом случае возможно болюсное введение 5000 МЕ гепарина с последующей инфузией 1000 МЕ/ч у больных с массой тела свыше 80 кг и 800 МЕ/ч при массе тела пациента менее 80 кг. Только в этой ситуации вместо инфузии допустимо подкожное введение гепарина в дозе 12500 МЕ дважды в сутки.
Современным стандартом при назначении терапии нефракционированным гепарином является индивидуальный расчет дозы в зависимости от массы тела с учетом клинической ситуации и сопутствующей терапии. Правила расчета дозы гепарина представлены в таблице 1.
Контроль терапии осуществляется путем повторной оценки АЧТВ. Целевыми считаются значения АЧТВ в пределах 50–75 сек или в 1,5–2,5 раза выше верхней границы нормы, установленной для данной лаборатории. В течение первых суток после начала терапии гепарином целесообразно определять АЧТВ через 3, 6, 12 часов с момента начала инфузии и далее в зависимости от его значений (табл. 2).
После изменения скорости инфузии через 6 часов проводится повторный контроль АЧТВ. Если значения АЧТВ превышают 130 сек, рекомендуется сделать перерыв в инфузии на 90 мин и провести дополнительный контроль АЧТВ в момент завершения перерыва в инфузии. В случае если АЧТВ находится в интервале целевых значений при двух последовательных измерениях с интервалом не менее 6 часов на фоне постоянной скорости инфузии гепарина, в дальнейшем допустим контроль АЧТВ один раз в сутки, если скорость введения гепарина остается прежней. В случае развития геморрагических осложнений АЧТВ необходимо определить немедленно.
В некоторых случаях, в частности при дефиците факторов свертывания, антифосфолипидном синдроме, на фоне тромболитической терапии, при приеме непрямых антикоагулянтов специфичность теста определения АЧТВ может значительно снижаться.
В редких случаях для достижения целевых значений АЧТВ требуется введение высоких доз гепарина (более 35000 МЕ в сутки), что свидетельствует о резистентности к гепарину. Для подтверждения феномена рекомендуется определить активность ингибитора Xa фактора.
Низкомолекулярные гепарины
Низкомолекулярные гепарины – препараты мукополисахаридов с молекулярной массой 4000–7000 Да. Низкомолекулярные гепарины, в отличие от нефракционированного, оказывают антитромботическое действие, ингибируя фактор Ха и не оказывая существенного влияния на активность тромбина. Гепарины, имеющие очень короткие полисахаридные цепи и очень низкую молекулярную массу, не оказывают аптитромботического действия. При длине цепей от 8 до 18 полисахаридных единиц препараты в основном подавляют фактор Ха и проявляют антитромботическую активность при минимальном риске развития кровотечений. Биодоступность низкомолекулярных гепаринов достигает почти 100%, при этом период полувыведения в 2–4 раза превышает таковой у нефракционированного гепарина. В целом низкомолекулярные гепарины оказывают более предсказуемый, продолжительный и избирательный эффект, и их можно назначать в виде подкожных инъекций с кратностью введения 1–2 раза в сутки. Терапия низкомолекулярными гепаринами не требует мониторинга лабораторных показателей свертываемости крови.
Основные фармакологические характеристики низкомолекулярных гепаринов представлены в таблице 3.
Нежелательные эффекты при лечении низкомолекулярными гепаринами аналогичны таковым при использовании нефракционированного гепарина. При этом по данным метаанализа, объединившего данные о 4669 пациентах, в группе пациентов, получавших низкомолекулярные гепарины, риск развития массивных кровотечений на 52% ниже. Метаболизм низкомолекулярных гепаринов осуществляется при участии почек, поэтому применение препаратов этой группы у пациентов со снижением клиренса креатинина менее 30 мл/час противопоказано.
Терапия низкомолекулярными гепаринами не требует мониторинга лабораторных показателей свертываемости крови
Наиболее изученным препаратом из группы низкомолекулярных гепаринов для применения у больных с ОИМ является эноксапарин, зарегистрированный для применения как при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST, так и при ОИМ с подъемом ST. По результатам метаанализа 6 крупных многоцентровых исследований, включающих суммарно около 22000 пациентов с острым коронарным синдромом, были убедительно продемонстрированы преимущества терапии эноксапарином в сравнении с нефракционированным гепарином, заключающиеся в достоверном снижении риска летального исхода и нефатального инфаркта миокарда.
В сочетании с тромболитической терапией применение эноксапарина предпочтительнее, чем нефракционированного гепарина. Пациентам моложе 75 лет без нарушения функции почек показано болюсное внутривенное введение эноксапарина в дозе 30 мг с последующим (через 15 мин) подкожным введением из расчета 1 мг/кг каждые 12 ч. Пациентам старше 75 лет болюсное введение не требуется. Длительность терапии эноксапарином не должна превышать 8 дней.
При проведении первичного эндоваскулярного вмешательства следует назначить инфузию нефракционированного гепарина. У пациентов, которым реперфузионная терапия не проводилась, эноксапарин можно использовать в соответствии с приведенной выше схемой для пациентов, получивших тромболитическую терапию.
Заключение
Терапия гепарином является неотъемлемым компонентом в лечении больных инфарктом миокарда. Для достижения максимального эффекта необходимо адекватно выбирать препарат, учитывая противопоказания, оценивая возможные риски, тщательно соблюдая рекомендации по дозированию и проводя адекватный лабораторный контроль.
Литература
1. Панченко Е.Г., Добровольский А.Б. Возможности диагностики нарушений гемостаза и перспективные направления антитромботической терапии при ишемической болезни сердца. // Кардиология. – 1996. – №5. – С. 4–9.
2. Cairns J.A., Throux P., Lewis H.D., Ezekowitz M., Meade T.W. Antithrombotic Agents in Coronary Artery Disease. In: Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy. Chest 2001; 119:228S–252S.
3. Dinwoodey D.L., Ansell J.E. Heparins, Low-Molecular-Weight Heparins, and Pentasaccharides: Use in the Older Patient. // Cardiol. Clin. – 2008/ – V. 26. P. 145–155.
4. Hirsh J., Bauer K.A., Donati M.B. Parenteral Anticoagulants: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133; 141S–159S.
5. Kitchen S. Problems in laboratory monitoring of heparin dosage. // Br. J. Haematol. 2000. – V. 111. – P. 397–406.
6. MacMahon S., Collins R., Knight C. Reduction in major morbidity and mortality by heparin in acute myocardial infarction. // Circulation. – 1998. – V. 78(suppl II). –P. 98.-104.
7. Peterson J.L., Mahaey K.W., Hasselblad М. Ef?cacy and bleeding complications among patients randomized to enoxaparin or unfractionated heparin for antithrombin therapy in non-ST-segment elevation acute coronary syndrome. // JAMA. – 2004. – V. 292. P. 89–96.
8. The Global Utilization of Streptokinase, and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries (GUSTO) Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. // N. Engl. J. Med. – 1993. V. 329 (10). – P. 673–82.
Таблицы и рисунки – в прикрепленном файле
Источник