Нейропротективная терапия при ишемическом инсульте

Цереброваскулярные заболевания наносят огромный ущерб экономике, учитывая расходы на лечение, медицинскую реабилитацию, потери в сфере производства. Только от инсультов, например, в США материальные потери составляют от 7,5 до 11,2 млн. долларов в год, а в нашей стране расчетная сумма прямых и непрямых затрат на проблему инсульта колеблется от 16,5 до 22 млрд. долларов [Скворцова В.И., 2003].
В России инсульт занимает 2–е место в структуре общей смертности населения и составляет 1 случай на 1000 населения в год. При этом около 35% заболевших – люди трудоспособного возраста. Летальность в остром периоде инсульта в России достигает 35%, увеличиваясь на 12–15% к концу первого года после перенесенного инсульта. По результатам аутопсий, проведенных в 2005 году в стационарах трех мегаполисах РФ [Зайратьянц О.В., Верткин А.Л., Вовк Е.И.], летальность от ишемического и геморрагического инсульта составила соответственно 27 и 67% Постинсультная инвалидность занимает первое место среди всех причин инвалидности и составляет 3,2 на 10000 населения. В исследовании F. Colivicchi, A. Bassi et al. (2005) показано, что более 20% пациентов, перенесших ОНМК, остаются тяжелыми инвалидами и нуждаются в постоянном уходе.
По мнению экспертов Российской национальной ассоциации по борьбе с инсультом, изменить существующую ситуацию можно только путем создания адекватной системы лечебно–профилактической помощи населению.
К основным факторам риска ишемических ОНМК относят увеличение возраста, артериальную гипертонию, сахарный диабет, гиперхолестеринемию, атеросклеротический стеноз сонных артерий, курение, сердечно–сосудистые заболевания (мерцательная аритмия, инфаркт миокарда, аневризма левого желудочка, искусственный клапан сердца, ревматическое поражение клапанов сердца, миокардиопатии, бактериальный эндокардит). В более редких случаях ишемические ОНМК вызваны васкулитом, гематологическими заболеваниями (эритремия, лейкоз, тромбоцитемия), иммунологическими нарушениями (антифосфолипидный синдром), венозным тромбозом, мигренью, расслоением сонных или позвоночных артерий, у женщин – приемом оральных контрацептивов. Адекватная коррекция данных состояний является приоритетным направлением первичной профилактики ОНМК.
Для постановки правильного диагноза огромное значение имеет анамнез. При сборе анамнеза необходимо уточнение «скорости» и последовательности появления клинических симптомов заболевания, наличие факторов риска. При повторных инсультах необходим детальный расспрос о степени выраженности функциональных нарушений (парезы, параличи, нарушения речи или зрения и т.д.) непосредственно перед настоящим сосудистым эпизодом (для выявления «новых» очаговых неврологических знаков), а также исключение других (не связанных с ОНМК) причин появления неврологических нарушений.
N.B.! Важно узнать:
• степень инвалидности больного до развития настоящего заболевания;
• какие меры по уходу осуществлялись ранее;
• какие изменения являются резидуальными (при повторных инсультах), а какие появились при развитии настоящего заболевания;
• наличие факторов риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, мерцательная аритмия и др.);
• скорость и последовательность появления клинических симптомов заболевания.
При осмотре пациентов необходимо:
• Внимательно осмотреть и пальпировать мягкие ткани головы (для выявления черепно–мозговой травмы),
• Осмотреть наружные слуховые и носовые ходы (для выявления ликворо– и гематореи).
ОНМК диагностируется при внезапном (минуты, реже часы) появлении очаговой и/или общемозговой и менингеальной неврологической симптоматики у больного с факторами риска сосудистого заболевания и при отсутствии других причин ее возникновения.
Очаговые неврологические симптомы:
Проявляются возникновением следующих расстройств:
в Двигательных: моно–, геми–, парапарезы и др., парезы черепных нервов, гиперкинезы.
в Речевых: афазия, дизартрия.
в Чувствительных: гипалгезия, термоанестезия, нарушение глубокой или сложных видов чувствительности, астереогноз.
в Координаторных: вестибулярная и/или мозжечковая атаксия, астазия, абазия.
в Зрительных: скотомы, гемианопсии, амавроз, фотопсии.
в Высших психических функций: расстройства выполнения действий по заранее выработанному плану (апраксия) и расстройства узнавания предметов на основе чувственного восприятия (агнозии).
в Памяти: фиксационная или транзиторная глобальная амнезия, дезориентация во времени.
Общемозговая симптоматика:
в Снижение уровня бодрствования от субъективных ощущений «неясности», «затуманенности» в голове и легкого оглушения до глубокой комы;
в Головная боль;
в Тошнота, рвота;
в Судорожный припадок.
Менингеальная симптоматика:
Эти симптомы могут появляться одновременно с общемозговой и/или очаговой неврологической симптоматикой, при субарахноидальных кровоизлияниях могут выступать в качестве единственного клинического синдрома:
в Напряжение заднешейных мышц;
в Положительные симптомы Кернига, Брудзинского (верхний, средний, нижний), Бехтерева, Мондонези.
Центральное место в диагностике инсульта занимает КТ/МРТ исследование. При обнаружении на КТ признаков кровоизлияния в мозг и оценке его объема и локализации совместно с нейрохирургами обсуждается вопрос о целесообразности оперативного вмешательства. При инфарктах рекомендуется проведение панартериографии магистральных артерий головы или артериографии на стороне поражения мозга (при подозрении на закупорку сосуда). Выявление окклюзии артерий, снабжающих мозг, требует решения вопроса о тромболитической терапии. Обнаружение при КТ крови в субарахноидальном пространстве часто говорит о возможности субарахноидального кровоизлияния. В этих случаях следует обсудить возможность проведения ангиографии для определения локализации, размеров аневризмы и решения вопроса об операции. В сомнительных случаях может быть выполнена люмбальная пункция.
В остром периоде инсульта на первый план выступают меры по коррекции важнейших функций организма (дыхание, кровообращение, обмен веществ и др.), общих мероприятий по терапии и профилактике разного рода соматических осложнений, развивающихся обычно на фоне ОНМК, и поддержанию жизнеспособности нервной ткани в зоне так называемой «ишемической полутени», где кровообращение недостаточно для функционирования, но превышает критический уровень, при котором в веществе мозга развиваются необратимые изменения.
Наряду с базисной терапией в первые часы заболевания необходимо применение нейропротективных препаратов. Проведение нейропротекции возможно без уточнения характера инсульта, что выгодно отличает этот вид терапии от дифференцированных реперфузионных направлений лечения инсульта. Нейропротективная терапия должна быть начата как можно раньше – в периоде «терапевтического окна» (дома или в машине Скорой помощи) и продолжаться до конца острейшего периода инсульта, т.е. не менее 5–7 дней с момента развития заболевания.
По данным экспериментальных и клинических исследований раннее применение нейропротекторов позволяет:
1) увеличить долю транзиторных ишемических атак и «малых» инсультов среди острых нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу;
2) значительно уменьшить размеры инфаркта мозга;
3) удлинить период «терапевтического окна», расширяя возможности для реперфузионной терапии (тромболизиса);
4) осуществлять защиту от дополнительного реперфузионного (гиперосмолярного и оксидантного) повреждения при ишемическом инсульте.
По прогнозам американской компании Decision Resources, Inc., занимающейся консалтингом и исследованиями в области фармбизнеса и здравоохранения, нейропротекторы могут произвести революцию в области лечения острого ишемического инсульта (ОИН). Широкое применение нейропротекторов в США, Франции, Германии, Италии, Испании, Великобритании и Японии ожидается в период до 2020 г.
Основной точкой приложения нейропротекторов является, так называемый «ишемический каскад», происходящий в зоне ишемической полутени (пенумбры) (рис. 1).
В ряде доказательных экспериментальных и клинических работ показано, что наиболее существенными являются следующие этапы ишемического каскада: ишемия, – деполяризация пресинаптического нейрона, активация Na+, K+–помпы, высвобождение эксайтотоксичных аминокислот (глутамата, аспартата, глицина, таурина), активация NMDA–рецепторов, AMPA–рецепторов, накопление Ca2+ в клетке, активация внутриклеточных ферментов, повышение синтеза NO и развитие оксидантного стресса, повреждение клетки ферментами и продуктами метаболизма (свободные радикалы), реакции местного воспаления, микроваскулярные нарушения, повреждение ГЭБ [Danton GH, Dalton Dietrich W., 2004].
Последние десятилетия сопровождались разработкой различных лекарственных препаратов, направленных на воздействие на том или ином этапе ишемического каскада. Однако в 2001 г. Chelsea S. Kidwell, David S. Liebeskind, Sidney Starkman, Jeffrey L. Saver был представлен обзор эффективности по ранее проведенным рандомизированным клиническим исследованиям ряда нейропротективных препаратов, продемонстрировавший достаточно скромный эффект или его отсутствие при применении данной группы препаратов на течение и исход острого инсульта (табл. 1).
У целого ряда других препаратов с предполагаемым нейропротективным эффектом (антагонисты NMDA–рецепторов, ингибиторы высвобождения глутамата, активаторов К+ каналов, антагонистов опиатных k–рецепторов, блокаторов адгезивных молекул, стабилизаторов клеточных мембран нейронов) в доказательных исследованиях также показано отсутствие позитивного влияния на течение инсульта.
В последние годы большое внимание клиницистов и исследователей привлекает известный препарат Актовегин, оказывающий выраженное антигипоксическое действие, приводящее к усилению транспорта глюкозы внутрь клеток (в экспериментальных исследованиях Актовегин повышает транспорт 3–0–метилглюкозы в клетки в 5 раз), а также активизации ферментов, катализирующих реакции гликолиза и окислительного фосфорилирования, таких как пируватдегидрогеназа, сукцинатдегидрогеназа, цитохром–С–оксидаза.
Под действием Актовегина в клетках значительно повышается обмен высокоэнергетических фосфатов, прежде всего АТФ (клетка за счет увеличения потребления глюкозы перестраивается на аэробное окиление глюкозы, получая при этом 36 молекул АТФ), повышается устойчивость церебральных структур к гипоксии, уменьшается выраженность диффузных постишемических повреждений.
Помимо антигипоксического действия, Актовегин обладает свойствами мощного непрямого антиоксиданта, реализующимися благодаря активации ключевого фермента эндогенной антиоксидантной системы – супероксиддисмутазы. К настоящему времени антигипоксический и антиоксидантный эффекты Актовегина подробно исследованы.
Актовегин, действуя как комплексный (нейротропный и системный) активатор метаболизма, обладающий выраженным органопротекторным и иммуномодулирующим действием, позволяет осуществлять комплексную защиту организма в условиях ишемии и гипоксии, стабилизировать церебральный кровоток на основе поддержания системного кровообращения и адекватного функционирования основных буферных систем организма.
Таким образом, Актовегин является единственным истинным антигипоксическим препаратом, улучшающим энергетический обмен ишемизированных нервных клеток и позволяющим предотвратить развитие всего каскада ишемического повреждения. Помимо этого, неоспоримыми преимуществами Актовегина являются: универсальный органонеспецифический механизм противишемического действия, большое количество форм выпуска, практически полное отсутствие противопоказаний и побочных эффектов при применении при различных нозологиях у разных групп пациентов.
Несмотря на отсутствие международных рандомизированных исследований по эффективности Актовегина при ОНМК, в РФ накоплен значительный опыт использования данного препарата.
Результаты, полученные на фоне применения Актовегина у больных с острым нарушением мозгового кровообращения [А.И. Федин, С.А. Румянцева; А.А. Скоромец, В.В. Ковальчук; Е.Г. Дубенко и др.], продемонстрировали снижение летальности, активацию состояния сознания и скорости регресса очаговых неврологических симптомов. Авторами отмечено, что раннее начало лечения Актовегином (до 6 часов от начала заболевания) позволяет в 2 раза снизить летальность при сравнении с отсроченным началом терапии (более суток от момента ОНМК).
При неотложных состояниях Актовегин доказал свою эффективность в дозах 1000–2000 мг в сутки (целесообразно использовать 10–20% инфузионный раствор Актовегина по 250–500 мл в сутки).
Ранее проведенное нами исследование эффективности Актовегина при назначении в ранние сроки от начала заболевания (начало нейропротективной терапии на догоспитальном этапе, n=93 в группа Актовегина; в группа контроля (без нейропротекторов) n=89) продемонстрировало снижение летальности (5% в группе Актовегина, 11% в группе контроля, р<0,05), инвалидизации (15% против 30% в группе контроля р<0,05), количества больных с функциональными ограничениями.
Но проведенный анализ структуры используемых в реальной клинической практике нейропротективных препаратов показал, что наиболее часто назначаемыми нейропротекторами являются пирацетам, эмоксипин, винпоцетин, мексидол. Касаясь первых трех указанных препаратов, ранее в данной статье представлены убедительные доказательные данные об отсутствии их эффективности при ОНМК.
В настоящее время отсутствуют РКИ эффективности мексидола при инсультах, поэтому целью настоящего пилотного исследования явилось оценка сравнительной эффективности Актовегина и мексидола при ОНМК.
Критериями включения явились: возраст 20–80 лет, ишемический инсульт, давность инсульта не более 12 часов.
Критерии исключения: острый инфаркт миокарда, ОКС, удушье, бронхоспазм, острый респираторный дистресс–синдром, лихорадка более 38°С, уремия, ОПН, желтуха, алкогольное опьянение, кахексия, переохлаждение, отечно–асцитический синдром, ЧМТ, судорожный синдром, отказ пациента или его родственников от исследования.
В исследование было включено 60 пациентов, составивших две подгруппы:
Группа А (Актовегин) n=30, в качестве нейропротективной терапии был назначен раствор Актовегина для инфузий – 10% с натрия хлоридом 250 мл (1 г), 1 раз в сутки 10 дней внутривенно капельно.
Группа Б (мексидол) n=30, в качестве нейропротективной терапии был назначен раствор мексидола 200 мг с натрия хлоридом 200 мл (200 мг) 1 раз в сутки внутривенно капельно в течение 10 дней.
В качестве гипотензивных средств был использован магния сульфат 25% – 10,0 в/в струйно, эналаприл или каптоприл.
Эффективность терапии инсульта оценивалась на основании исследования степени функциональных нарушений к 20-м суткам от развития нарушения мозгового кровообращения по шкале Бартелл, общей длительности пребывания в стационаре, тяжести исходов заболевания.
Анализ пациентов на 20-й день заболевания показал, что в группе пациентов, получающих Актовегин, средний балл по шкале Бартела составил 85,3±8,8 против 66,7±9,3 балла в группе Б (мексидол) (рис. 2).
При оценке функционального статуса пациентов в соответствии со шкалой Бартела в группе Актовегина оказалось достоверно большее число пациентов с индексом в пределах 75–100 баллов, то есть больных, практически полностью восстановивших свои функциональные возможности по сравнению с группой контроля (табл. 2).
Оценка длительности пребывания пациентов в стационаре не выявила существенных различий между группами (гр. А – 27,4±3,4 дня; гр. Б – 26,7±2,9 дня, р>0,05).
Но, оценивая исходы ОНМК в гр. А, нами отмечено снижение летальности (рис. 3): так, в группе Актовегина она составила 13,3%, в группе мексидола – 23,3%. Также в группе пациентов, получавших Актовегин, лишь 7 (23,3%) пациентов получили инвалидность, тогда как в группе пациентов, получавших мексидол – 13 (43,3)%.
Таким образом, в группе пациентов, получающих Актовегин в качестве нейропротектора, отмечено большее количество пациентов с адекватным восстановлением после ишемического инсульта (средний балл по шкале Бартелл составил 67,3), более низкий процент летальности и инвалидизации.
В целом, анализируя опыт различных исследовательских центров РФ, можно констатировать, что в настоящее время Актовегин может быть рекомендован в качестве нейропротективной терапии в комплексном лечении больных с ОНМК.