Нейрогормональная блокада при сердечной недостаточности

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается одной из самых серьезных медицинских проблем. Несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении данного заболевания, прогноз больных ХСН, особенно с тяжелой, декомпенсированной ХСН, остается крайне неблагоприятным [1]. В связи с совершенствованием методов терапии острого инфаркта миокарда (ИМ) значительно снизилась смертность в течение первого года. Более успешное лечение пациентов в острой стадии, создание региональных сосудистых и кардиохирургических центров в РФ привело к увеличению числа больных, выживших после обширных и повторных ИМ, повлекших за собой выраженное ремоделирование и значительные нарушения функции левого желудочка (ЛЖ). В связи с этим возросло количество пациентов с признаками ХСН [6].

В настоящее время основные механизмы патогенеза ХСН включают в себя нарушение инотропной функции миокарда, водно-солевого обмена и активацию нейрогормональных факторов регуляции сердечно-сосудистой системы. Важное значение уделяется симпато-адреналовой системе (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС), а также семейству натрийуретических пептидов, кининам, простагландинам, гормонам коры надпочечников, жировой ткани, цитокинам провоспалительного и антивоспалительного действия [2, 8]. Признанным фактом является то, что центральную роль в патогенезе и нарастании тяжести ХСН играет РААС [3]. В связи с чем из всех блокаторов и модуляторов действия этих систем наиболее важную роль играют ингибиторы действия РААС и блокаторы β-адренергических рецепторов (БАБ) ввиду их плейотропности фармакодинамических эффектов и основного регулирующего воздействия на функции миокарда, состояние внутрисердечной, коронарной и системной гемодинамики, адаптивные и патологические эффекты на сердце и сосуды [5, 6]. Особое внимание уделяется модуляторам действия РААС, так как она обладает способностью активировать образование ангиотензина II (А-II), влиять на образование оксида азота путем блокады синтеза карбоксикатенсина, ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и усиливать фармакодинамические эффекты брадикинина, при этом действуя как синергист САС [4].

Аналогичные данные были получены при исследовании влияния блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), действие которых реализуется на уровне рецепторных взаимодействий ангиотензина II (А-II) с органами-мишенями. При этом не было получено ощутимого преимущества влияния БРА над ИАПФ [4]. Несмотря на существующие теоретические предпосылки преимущества действия БРА на тканевом уровне за счет возможного положительного влияния на функциональные свойства рецепторов к А-II второго типа, а также подавление разрушения брадикинина и тканевого угнетения образования А-II и альдостерона под влиянием ИАПФ, клинический эффект этих групп препаратов – и ИАПФ, и БРА, не ощущался. Создавалось впечатление, что органопротективное действие ограничивается другими механизмами, участвующими в протективных возможностях [8].

Блокаторы бета-адренергических рецепторов (БАБ) представляют группу лечебных средств, использование которых вошло в национальные стандарты лечения не только ИБС, артериальной гипертензии, но и ХСН [10]. Их положительное влияние связано в первую очередь с блокадой рецепторного тканевого аппарата и зависит от характеристики тканевых рецепторов в органах и тканях, которые представляют лабильную систему и соотношение которых меняется с возникновением и прогрессированием ХСН. Изменение соотношения β1 и β2 рецепторов в миокарде при наличии ХСН определяет токсический эффект катехоламинов на миокард [13].

Иной аспект влияния активации САС представляет синергизм действий этой системы на РААС как на уровне усиления секреции ренина, влияния на сосудистую стенку, миоциты и кардиомиоциты, так и в процессах гипертрофии, фиброзирования и апоптоза кардиомиоцитов в сердце. Вместе с тем до настоящего времени существуют серьезные разногласия о времени появления хронической активации САС у больных инфарктом миокарда, постинфарктным кардиосклерозом, а также наличием и выраженностью ХСН [11]. Острая мобилизация САС в остром периоде инфаркта миокарда является адаптивной и направлена на стабилизацию гемодинамики. Хроническое преобразование рецепторного аппарата миокарда, скорее всего, в начале развития ХСН представляет ответ с фармакодинамической перестройкой действия САС, при котором он направлен на мобилизационные нейрогуморальные и кардиальные механизмы оптимизации кровообращения [7]. При этом усиливается токсический эффект катехоламинов на миокард, возникает его ремоделирование, активируются РААС и другие механизмы вазоконстрикции: система эндотелинов, вазопрессин, натрийуретические пептиды и провоспалительные механизмы. Отсюда – осторожность при использовании БАБ в качестве преимущественного лечения у больных ХСН, медленный накопительный режим фармакодинамического эффекта и использование традиционных медикаментозных средств: сердечных гликозидов, мочегонных и донаторов энергообразования [5].

Резюмируя вышеизложенное, необходимо отметить, что нейрогуморальная концепция патогенеза ХСН дала понимание основных патогенетических механизмов и существенно повлияла на характер лечения таких больных. Вместе с тем она поставила вопрос дифференциальных подходов к лечению ХСН, особенно в случаях с сочетанием различных в патогенетическом понимании процессов, таких как артериальная гипертензия, ИБС, постинфарктный кардиосклероз, кардиомиопатии [3].

Безусловно, крупные исследования, которые планируют для оценки влияния длительного лечения на такие конечные точки, как смертность, частота госпитализации и др., не могут выявлять механизмы взаимодействия лекарственных препаратов и ответить на вопросы – почему тот или иной вид лечения вдруг оказывается бесполезным или даже нежелательным. Ответы на них можно получить в небольших по объему, специально спланированных исследованиях с изучением влияния длительной комбинированной терапии как на РААС, САС, так и иммунные механизмы формирования ХСН у больных после перенесенного инфаркта миокарда. До конца не изучена проблема одновременного комплексного влияния комбинированной терапии на нейрогуморальную систему и патогенетические механизмы цитокиновой агрессии, на прогрессирование, течение и прогноз больных с ХСН ишемического генеза после перенесенного инфаркта миокарда [8]. Особый интерес представляют пациенты с ХСН на фоне прогрессирующего коронаросклероза, перенесшие реваскуляризацию миокарда, т.к. работы по исследованию этой проблемы немногочисленны и противоречивы.

Рецензенты:

(карведилол, бисопролол, метопролол)

При длительном применении b-адреноблокаторы не только не снижают, но даже повышают ФВ левого желудочка, кроме того b-адреноблокаторы снижают ЧСС, обладают антиаритмическим действием, уменьшают энергетические затраты сердечной мышцей. Доказано, что карведилол, бисопролол, метопролол, способны продлевать жизнь больным.

Основные принципы лечения хсн b-адреноблокаторами:

применяются только дополнительно к иАПФ;

начало терапии с 1/8 средней терапевтической дозы;

медленное повышение дозы (в 2 раза за 2 недели)

оптимальные дозы для лечения ХСН: карведилол – 25мг 2 раза в сутки, бисопролол -10мг/сут., метопролол –200мг/сут.

Антагонисты альдостерона

Спиронолактон – конкурентный антагонист рецепторов альдостерона.

При длительном лечении совместно с иАПФ спиронолактон используется в малых дозах 25-50мг/сут., назначают либо 1 раз утром, или 2 раза, нов первой половине дня. Препарат способен улучшать прогноз и уменьшать смертность больных с ХСН.

При тяжелой декомпенсации и ухудшении течения ХСН спиронолактон применяется в высоких дозах 150-300мг/сут. Включение спиронолактона в комплексное лечение ХСН позволяет преодолевать рефрактерность к лечению у наиболее тяжелых пациентов.

Проявляет максимальную эффективность в сочетании с другими нейрогормональными модуляторами и определяют принцип тройной нейрогормональной блокады в лечении ХСН: антагонист альдостерона + b-адреноблокатор + иАПФ или БАТ1

Кардиотонические средства (сердечные гликозиды);

В настоящее время используется дигоксин.

-усиливают и укорачивают систолу;

-подавляют возбудимость и угнетают автоматизм синусового узла;

-снижают активность симпатоадреналовой, ренин-ангиотензиновой систем, вызывают периферическую вазодилятацию.

Показания для сердечных гликозидов:

сочетание сердечной недостаточности и тахиаритмий;

неэффективность иАПФ и диуретиков;

острая сердечная недостаточность.

В настоящее время используется длительное применение небольших доз сердечных гликозидов: больной ежедневно получает фиксированную дозу препарата. Полный терапевтический эффект наступает через 5-7 дней, с этого момента доза становится автоматически поддерживающей. Доза до 0,25мг/сут.

проявляется кардиальными, желудочно-кишечными, неврологическими, глазными симптомами.

Лечение: отмена сердечного гликозида, лечение нарушений ритма, обусловленных гликозидной интоксикацией, унитиол, Fab-фрагменты антител для связывания сердечных гликозидов (дигибид).

Негликозидные кардиотонические средства

Допамин – агонист допаминовых рецепторов, действует на β1 – адренорецепторы. При медленной инфузии (5мкг/кг/мин) ↑СВ, ↑АД, ↓ давление заполнения ЛЖ, расширяются почечные сосуды, увеличивается диурез.

Добутамин – β1 — адреномиметик, ↑СВ, ↑АД, ↓ давление заполнения ЛЖ, но слабее почечные эффекты, чем у допамина.

Левосимендан — ↑ чувствительность кардиомиоцитов к кальцию, что сопровождается ↑ СВ без существенного увеличения потребности миокарда в кислороде.

Даже кратковременное назначение негликозидных кардиотонических средств может негативно сказаться на прогнозе больных с ХСН, поэтому назначаются по строгим показаниям:

Допамин, добутамин: ХСН с артериальной гипотонией.

Левосимендан, добутамин: тяжелая декомпенсация, не уступающая стандартному лечению.

А.А. Скворцов, Н.И. Пожарская
НИИ кардиологии им А.Л. Мясникова РК НПК МЗ РФ, Москва

За последние 50 лет были разработаны 3 основные концепции патогенеза хронической сердечной недостаточности (ХСН): отечная модель (кардиоренальная); кардиоциркуляторная и нейрогормональная. Каждая концепция соответствовала определенному этапу в понимании сути ХСН и находила свое выражение в подходах к лечению больных с этой тяжелой патологией.

Данная модель сердечной недостаточности (СН) получила свое развитие в 40-60-е годы. В соответствии с представлениями того времени, главной причиной СН считалось формирование отечного синдрома, являющегося одним из основных симптомов тяжелой ХСН. Существовало две гипотезы развития данного феномена. Суть первой заключалась в неспособности сердца адекватно прокачивать кровь в артерии, что сопровождалось уменьшением почечного кровотока и приводило к снижению выделения натрия и воды. Согласно второй формирование отечного синдрома происходило из-за неспособности сердца перекачивать кровь из периферических вен, что повышало уровень венозного давления, ухудшало венозный возврат крови от почек, почечную микроциркуляцию и функцию почек.
Данная концепция патогенеза ХСН давала веское обоснование к лечению больных сердечными гликозидами и мочегонными препаратами — основными средствами терапии того времени.

Следующая модель ХСН, обоснование которой приходится на 60-80-е годы, предполагала наличие в первую очередь гемодинамических нарушений. Считалось, что снижение сократительной способности сердца приводит к стойкой констрикции периферических артерий и вен с последующим повышением пред- и постнагрузки, дальнейшим ухудшением функции сердца с развитием его гипертрофии и дилатации и уменьшением периферического кровотока в различных органах и тканях. В свою очередь, усугубление почечного кровотока вело к формированию отечного синдрома.
Обоснование расстройств гемодинамики в качестве основного механизма развития ХСН послужило причиной появления и широкого применения в клинической практике тех лет периферических вазодилататоров и негликозидных инотропных средств.

Нейрогормональная модель патогенеза ХСН начала разрабатываться в 60-х годах нашего столетия, однако особое развитие и значение она получила в 80-х и 90-х годах. Данная концепция в значительной мере смогла преодолеть и объяснить противоречия и недостатки, имевшиеся у кардиоренальной и кардиоциркуляторной моделей ХСН, а также послужила толчком к созданию целого ряда различных нейрогормональных модуляторов, способных не только благотворно влиять на гемодинамические параметры и симптомы больных с ХСН, но и реально снижать смертность у данной категории пациентов.
Ключевым моментом данной модели является длительная гиперактивация различных звеньев нейрогормональной системы в условиях ХСН. С нашей точки зрения, наиболее важными из них являются симпатико-адреналовая (САС), ренин-ангиотензин-альдостероновая (РААС) системы и система предсердного натрийуретического фактора (ПНФ).
Каждая из представленных систем отдельно и во взаимодействии друг с другом играет свою роль в патогенезе ХСН. Далее мы остановимся на основных моментах, имеющих в первую очередь принципиальное значение с клинической точки зрения.

Схема 1. Современное представление о РААС >>>

В обычных условиях любое изменение в сердечной деятельности, несущее в себе угрозу церебральному кровотоку, улавливается соответствующими рецепторами в сердце и крупных сосудах. К ним относятся артериальные рецепторы «высокого давления» и кардиопульмональные рецепторы «низкого давления», основное значение которых заключается в регуляции и поддержании кровотока в мышцах и жизненно важных органах. При падении сердечного выброса (СВ) или системного АД происходит уменьшение количества стимулирующих импульсов в ЦНС с данных рецепторов, что ведет к активации САС и системы вазопрессина. Нормальная регуляция этих двух вазоконстрикторных систем осуществляется по известному механизму «обратной связи» и зависит от стимуляции артериальных и кардиопульмональных барорецепторов.

Схема 2. Нейрогормональная модель ХСН >>>

Более 50 лет прошло с момента открытия факта выработки ренина почками у больных с ХСН, но лишь в 70-е годы были получены убедительные клинические доказательства важной роли ангиотензина-II (A-II) в патогенезе СН. На протяжении многих лет существовало классическое представление о РААС как исключительно эндокринной системе, проявляющей свои эффекты через пептидный гормон A-II, прогормон которого (ангиотензиноген) вырабатывается в клетках печени. Ангиотензиноген расщепляется ренином с образованием неактивного декапептида — ангиотензина I (A-I), который в результате воздействия АПФ (кининаза II) проходит химическую трансформацию и превращается в активный октапептид A-II, являющийся одним из самых мощных известных вазоконстрикторных агентов. В последующем A-II метаболизируется в A-III и ряд других малоактивных пептидов. В настоящее время известно несколько источников регуляции выработки ренина юкстагломерулярными (ЮГ) клетками (специализированные гладкомышечные клетки приносящих клубочковых артерий):
• снижение почечного перфузионного давления или почечного кровотока — важнейший фактор высвобождения ренина;
• стимуляция b-адренорецепторов в ЮГ клетках, которая происходит непосредственно через почечные нервы или циркулирующие катехоламины;
• степень растяжения приносящих клубочковых артерий влияет на уменьшение или увеличение выработки ренина;
• секреция ренина ЮГ клетками также осуществляется в ответ на изменение концентрации различных ионов (натрия, хлора, кальция) и влияния гуморальных факторов: паратиреоидный гормон и глюкагон стимулируют выработку ренина, тогда как ангиотензин, натрийуретический фактор и соматостатин блокируют его продукцию.
Гипонатриемия является одним из важных факторов стимуляции ренина, что особенно актуально при тяжелой ХСН, при которой данное состояние является характерным у большинства больных.
• Влияние терапии диуретиками — мощный стимулирующий фактор, активирующий РААС. Наиболее принципиальное значение они имеют в случае развития гиперренинемии при легкой и умеренной ХСН и относительно сохранном почечном кровотоке.
Циркулируя в системе кровообращения A-II оказывает свое действие в различных органах и тканях: почках, сосудистом ложе, ЦНС, сердце, надпочечниках, норадренергических нервных окончаниях в основном через два типа рецепторов — АТ1 и АТ2.

Система предсердного натрийуретического фактора

ПНФ был открыт в 1981 г. Важность этой системы трудно переоценить, так как она является основным фактором, противостоящим эффектам РААС, САС и вазопрессину. В настоящее время данную систему составляют три основных пептида: ПНФ (С-терминальный пептид, в активном состоянии имеет 28 аминокислотных остатков), мозговой натрийуретический фактор (МНФ — имеет 32 аминокислотных остатка) и CNP (натрийуретический пептид ЦНС).

1. Sealey JE, Laragh JH. The renin-angiotensin-aldosterone system for normal regulation of blood pressure and sodium and potassium homeostasis. In: Laragh J.H., Brenner B.M. (eds). Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management. New York: Raven Press 1990;1287-317.
2. Vallotton MB. The renin-angiotensin system. Trends Pharmacol Sci 1987;8:69-74.
3. Dzau VJ, Pratt RE. Renin-angiotensin system: biology, physiology and pharmacology.