Мышечная дистрофия после инсульта

Cardioembolic stroke related to limb-girdle muscular dystrophy 1B
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3662574/

Кардиоэмболический инсульт является недооцененным осложнением у пациентов с мышечной дистрофией лимба 1B. Здесь мы представляем пациента с молодым инсультом, у которого была новая мутация гена lamin A / C (LMNA).

Это 39-летний мужчина, у которого медленно прогрессирующая проксимальная мышечная слабость и сердечная аритмия с подросткового возраста и семейная история подобного проявления. Он поддерживал острый ишемический инсульт на территории левой средней мозговой артерии. Внутривенная рекомбинантная тканевая активатор-активатор плазминогена была дана со значительным неврологическим улучшением. Кроме того, генетическое секвенирование гена LMNA пациента идентифицировало мутацию в c.513 + 1 G> A, что привело к аберрации сплайсинга.

Мы предположили, что миопатии, связанные с геном LMNA, следует рассматривать у пациентов с молодым инсультом с давними миопатическими особенностями.

Мышечная дистрофия лимба 1B (LGMD1B) является аутосомно-доминантной мышечной дистрофией, вызванной мутацией гена lamin A / C (LMNA), и характеризуется медленно прогрессирующей проксимальной слабостью с небольшим количеством контрактур и возрастными сердечными аритмиями. Ген LMNA расположен на хромосоме 1q21.1-21.2 и содержит 12 экзонов, состоящих из кодирующей области 25 KB гена [1,2]. Ген LMNA кодирует ламины A и C, которые являются компонентами ядерной оболочки, но расположены в пластине, многомерной структуре, связанной с поверхностью нуклеоплазмы внутренней ядерной мембраны. Ламины структурно гомологичны другим промежуточным волокнам и выражены в широком спектре тканей, в том числе для сердца взрослых и скелетных мышц [3].

Мутации гена LMNA связаны с множественными аллельными заболеваниями с широко варьирующимися фенотипами, включая аутосомно-доминантную расширенную кардиомиопатию с дефектами проводимости (DCM-CD), AD-EDMD, LGMD1B, аутосомно-рецессивным заболеванием типа Charcot-Marie-Tooth 2, мандибулакральной дисплазией, семейная частичная липодистрофия, прогезия Хатчинсона-Гилфорда и нетипичный синдром Вернера (таблица 1) [4-6]. Фенотипы ламинопатии скелетных мышц, а именно аутосомно-доминантная мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса (AD-EDMD) и LGMD1B, являются перекрывающимися синдромами, проявляющими больший или меньшей степени мышечной слабости, суставных контрактур и сердечной дисфункции [7,8]. Диализованная кардиомиопатия с дефектами проводимости и аритмиями, требующими размещения кардиостимулятора, влияет на обе группы пациентов. Таким образом, кардиоэмболический инсульт представляет собой тяжелое, но редко сообщаемое осложнение [4].

Список важных заболеваний, вызванных мутациями
            
              LMNA
            
            ген

AD аутосомно-доминантная, AR аутосомно-рецессивная.

Здесь мы представляем случай молодого инсульта с длительными миопатическими особенностями, которые побуждают к обнаружению новой мутации LMNA. Внутривенное введение рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA) успешно улучшило его первоначальную тяжелую неврологическую нетрудоспособность.

Пациент был 39-летним мужчиной, который был первым из 2 братьев и сестер. У его матери была история медленной прогрессирующей проксимальной мышечной слабости, была проведена имплантация кардиостимулятора для снижения частоты сердечных сокращений в возрасте 40 лет и умерла от внезапного остановки сердца в возрасте 50 лет. У его младшего брата также была аналогичная проксимальная слабость нижних конечностей; однако он совершил самоубийство в возрасте 31 года. Для нашего пациента с индексом ночные прогулки и частые падения были впервые отмечены в возрасте около 5 лет. В подростковом возрасте у него развилась проксимальная слабость ног с признаком Гауэрса (т. Е. С слабостью поясничного пояса, пациент возникает из сутулости или на корточках, используя руки, чтобы «взобраться на ноги»). Около 30 лет была обнаружена фибрилляция предсердий (AF), и ему назначали аспирин и ингибитор ангиотензинпревращающих ферментов. Кроме того, отмечались легкие контрактуры на голеностопные суставы. Электромиографическое исследование выявило миопатические изменения, состоящие из мышечных потенциалов малых амплитуд и многофазных волн короткой продолжительности, в бицепсах brachii и rectus femoris. Уровень базового уровня креатинкиназы составлял около 200 МЕ / л (контрольный диапазон,

Он страдал от острого возникновения слабости правой конечности и нарушения речи. Острый наступление очаговых неврологических симптомов вызывал инсульт, поэтому его немедленно отправили в нашу больницу. Неврологическое обследование выявило глобальную афазию, правую полумианопию, отклонение взгляда на левую сторону и правую гемиплегию. Показатель Национального института шкалы инсульта (NIHSS) был равен 22. Первоначальная головная компьютерная томография (КТ) не выявила внутричерепного кровоизлияния. Он получил внутривенную тромболитическую терапию активатора плазминогена рекомбинантной ткани (rt-PA) (73 мг, равную 0,9 мг / кг) в течение 3 часов после начала инсульта. КТ-ангиография сразу после тромболитической терапии выявила почти полную окклюзию левой дистальной внутренней сонной артерии и проксимальной средней мозговой артерии (MCA) (рис. 1a и b), а изображение перфузии CT показало снижение церебральной перфузии в левом полушарии (рис. 1c и d) , Последующая головная ТТ на следующий день показала поражение гипотонии, главным образом, на левой территории MCA (рис. 1е и 1f), и размер был намного меньше, чем предыдущий дефект перфузии. Транскраниальная цветная сонография показала видимый сигнал потока MCA в цветовом режиме, но слегка уменьшала скорость потока в режиме Допплера, указывая на частичную реканализацию. Двумерная эхокардиография показала фракцию выброса левого желудочка 47% и увеличение двусторонних желудочков и левого предсердия. Через двадцать четыре часа после тромболитической терапии его оценка NIHSS составляла 16; через неделю оценка NIHSS значительно улучшилась до 5. Ему лечили пероральным антикоагулянтом для профилактики вторичного инсульта. После реабилитации его правая гемиплегия и афазия постепенно улучшались. Через шесть месяцев после инсульта он мог без проблем передвигаться и свободно говорить, имея лишь незначительные трудности с именованием.

CT-изображение пациента. (a, b) Реконструированная КТ-ангиография выявила почти полную окклюзию левой проксимальной средней мозговой артерии (отмеченной стрелками). (c, d) Исследование перфузии CT показало длительное среднее время прохождения (синяя область указывает область длительного времени прохождения) в большинстве левого полушария головного мозга, что указывает на снижение перфузии. (e, f) Последующая неконтрастная КТ на следующий день после инсульта показала гипотензию в левых базальных ганглиях и перисильвианской области, что свидетельствует о недавнем инфаркте. Размер был намного меньше, чем предыдущий дефект перфузии.

Учитывая миопатические признаки с легкой контрактурой, сердечной аритмией и дилатационной кардиомиопатией, а также положительный семейный анамнез, были связаны с подозрением на мышечные дистрофии, связанные с LMNA. Для дальнейшего генетического анализа периферическая кровь пациента была получена с осознанного согласия. Все кодирующие и фланкирующие области гена LMNA амплифицировали с помощью полимеразной цепной реакции с праймерами. Подтверждающее секвенирование продемонстрировало гетерозиготную мутацию перехода «G» к «А» на сайте донора сплайсинга при интроне 2 (c.513 + 1 G> A / дикий тип, рис. 2). Изменение нуклеозида не было идентифицировано при скрининге 50 тайваньских контролей. Все участники исследования подписали информированное согласие, и протокол исследования был одобрен комитетами по вопросам этики Национального университета Тайваня.

Результаты генетического секвенирования гена LMNA. В этом электроферограмме зеленая линия представляет собой аденин (A), синяя линия представляет цитозин (C), черная линия представляет гуанин (G), а красная линия представляет собой тимин (T). По сравнению с диким типом (WT, нижняя часть) наш пациент несет гетерозиготную мутацию перехода «G» к «А» при интроне 2 (c.513 + 1 G> A, верхняя часть).

Мутации в гене LMNA вызывают множество заболеваний человека с многочисленными различными фенотипами [4-6]. Фенотипы скелетных мышц AD-EDMD и LGMD1B перекрываются. Обе болезни наследуются аутосомно-доминантным способом и выражают как медленно прогрессирующую слабость проксимального отдела. AD-EDMD имеет более выраженное мышечное истощение в распространении гумеро-роговицы, ранние контрактуры локтевых сгибателей, ахиллова сухожилия и жесткий шейный позвоночник и имеет смертельную сердечную аритмию, которая требует введения кардиостимулятора. Сердечное вовлечение AD-EDMD может происходить в любом возрасте или даже в виде изолированного представления без обнаружимого проявления скелетных мышц [8]. С другой стороны, LGMD1B имеет типичную слабость пояса, отсутствие или минимальные контрактуры и связанную с возрастом тяжесть атриовентрикулярных нарушений проводимости. Нервно-мышечная симптоматика почти всегда предшествует кардиологическому вмешательству в LGMD1B [9]. Поэтому наш пациент должен быть классифицирован как имеющий LGMD1B на основе меньших контрактур и возрастных нарушений сердечной проводимости.

Ишемический инсульт кардиоэмболического происхождения является относительно редким, но серьезным осложнением среди пациентов с миопатией и сердечной аритмией. В обзоре литературы распространенность ФП или трепетания предсердий у пациентов с первичными миопатиями оценивалась как 15% [10]. Наиболее часто сообщаемые миопатии, связанные с аритмией, включали миотоническую дистрофию, EDMD, дистрофинопатии и мышечные дистрофии поясничного пояса. Частота инсульта у пациентов с миопатией и ФП / предсердным флаттером составляла около 6,5%, и большинство из них получали пероральный антикоагулянт для профилактики вторичного инсульта [10].

Имеются ограниченные данные о частоте инсульта в ламинопатии, а именно AD-EDMD или LGMD 1B. Мы рассмотрели опубликованную литературу и обнаружили 7 ранее зарегистрированных случаев (табл. 2) [4, 11-14]. Все это ишемические инсульты, и все, кроме нашего пациента, характеризуются фенотипом AD-EDMD. Большинство пациентов страдали от инсульта в относительно молодом возрасте (менее 45 лет). У всех были зафиксированы сердечные аритмии (обычно АФ и атриовентрикулярный блок проводимости), и многие из них получали кардиовертер-дефибриллятор (ИКД) кардиостимулятора или имплантируемого кардиовертера. Таким образом, несмотря на то, что отсутствуют текущие руководящие принципы, пероральный антикоагулянт рекомендуется в таких случаях с АФ для профилактики инсульта. Имплантация кардиостимулятора или ICD следует рассматривать, как только брадикардия или желудочковая тахиаритмия возникает, даже в качестве метода первичной профилактики, для снижения риска внезапной смерти [15].

Сравнение пациентов с
            
              LMNA
            
            генная мутация и инсульт

Фибрилляция предсердий ФП, атриовентрикулярный блок AVB, дефибриллятор кардиовертера ICD, средняя мозговая артерия MCA, N / A не доступно, синоатриальный блок SAB, пароксизмальное сжатие VPC, желудочковая тахикардия VT.

На сегодняшний день в гене LMNA было зарегистрировано более 300 мутаций (на основе онлайновой базы данных: https://www.UMD.be/LMNA/). Из нашего индексного пациента была идентифицирована новая мутация в c.513 + 1 G> A. Хотя мутация не влияет на кодирующую область, ее положение находится в месте донора сплайсинга интрона 2. Мы предполагаем, что мутация сайта донора связующего может быть связана с аномальным процессом сращивания. Сообщалось, что одна немецкая родословная имела синонимичную кодоновую замену гена LMNA в c.513 G> A, что привело к так называемой «нейтральной» мутации Lys171Lys, что приводит к аномальному сплайсингу интрона 2 и, возможно, вызывает LGMD1B [16] , Кроме того, еще одно семейство LGMD1B имело мутацию в месте связывания доноров интрона 9 (IVS9 + 5 G> C), что также приводило к аномальному сплайсированию мРНК LMNA [17]. Поэтому наш случай, вероятно, вызывал болезнетворную мутацию в интроне, что приводит к аномальному сплайсингу гена LMNA и продуцированию мутантного ламина.

В заключение мы представили пациенту LGMD1B доказанную мутацию гена LMNA, которая страдала от выведения из строя сердечно-сосудистого инсульта и эффективно лечилась внутривенной тромболитической терапией. Когда предполагаемый кардиоэмболический инсульт, встречающийся в относительно молодом возрасте, связан с давними миопатическими особенностями, следует учитывать расстройства, связанные с геном LMNA.

Письменное информированное согласие было получено от пациента и его жены для публикации настоящего отчета, любых сопроводительных изображений и информации о семье. Копия письменного согласия доступна для обзора Редактором серии этого журнала.

LMNA: ген Lamin A / C; LGMD 1B: мышечная дистрофия лимба-поясницы 1B; AD-EDMD: аутосомно-доминантная мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса; rt-PA: активатор рекомбинантного тканевого плазминогена; AF: Фибрилляция предсердий; NIHSS: Национальный институт шкалы инсульта; КТ: компьютерная томография; MCA: Средняя мозговая артерия; ICD: имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор.

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

CHC, CCY и JSJ исследовали и оценивали пациента. YNS провела молекулярно-генетические исследования. CHC подготовил рукопись. SCT и JSJ участвовали в разработке тематического отчета и помогли разработать рукопись. Все авторы прочитали и утвердили окончательную рукопись.