Мутации генов при инсульты

Среди неврологических заболеваний церебральный инсульт является одной из наиболее значимых медицинских и социальных проблем в большинстве стран мира, в том числе и в Российской Федерации. Высокий уровень летальности и инвалидизации перенесших инсульт людей выводит проблему далеко за рамки чисто медицинских вопросов, делает ее социально значимой в национальном масштабе, усугубляющей сложившуюся в силу различных причин демографическую ситуацию в стране.

Исследования показали, что в абсолютном большинстве случаев (около 90%) ишемический инсульт (наиболее распространенный тип инсульта в популяции) – это мультифакториальное заболевание, в развитии которого участвуют в разнообразных и сложных комбинациях особенности образа жизни, факторы окружающей среды и индивидуальные генетические особенности (степень риска развития инсульта зависит от количества имеющихся факторов: сочетание 2 – 3 из них резко увеличивает опасность острого нарушения мозгового кровообращения [ОНМК]).

В когортных исследованиях было показано, что у пациентов, родственники которых перенесли инсульт, риск развития этого заболевания выше на 30%. К сказанному следует добавить, что влияние генетических факторов имеет большое значение даже в развитии инсульта после 70 лет.

В последние десятилетия было проведено большое количество исследований, посвященных молекулярно-генетическому анализу ишемического инсульта в различных популяциях. При этом очевидно, что нельзя говорить о доминирующей роли какого-либо одного гена. Вероятнее всего, речь идет о множестве самых разных генов, совокупное действие которых участвует в формировании так называемой полигенной предрасположенности.

Внедрение молекулярно-генетических технологий диагностики ишемических инсультов в рутинную практику позволит осуществлять персонализированную диагностику, лечение и профилактику ОНМК в группах риска, увеличивать эффективность предиктивных мер в борьбе с ишемическими инсультами.

Необходимо отметить, что непосредственным предметом поиска при выявлении ассоциативных связей являются однонуклеотидные, или точечные, замены оснований в генах (SNP), детерминирующих компоненты той или иной молекулярно-биологической системы. Замещение одного нуклеотида в одном или обоих аллелях гена обусловливает эффект мутации – снижение функциональной активности кодируемой молекулы, значительно реже возможны варианты усиления функции или же ее полного исчезновения.

Исходя из известных патогенетических механизмов развития ишемического инсульта, исследовательский поиск направлен по основным ферментно-метаболическим системам: воспалительный каскад, гемореологические реакции, оксидативный стресс, молекулярные механизмы сигнальных взаимодействий. Проведен ряд исследований для поиска новых кандидатных полиморфных вариантов, влияющих на риск развития ОНМК, а также полногеномных, включающих сотни и тысячи пациентов, для выявления ассоциации уже известных генетических маркеров сердечно-сосудистых заболеваний с возникновением инсульта. Подобный подход позволяет не только установить максимальное количество ассоциированных с инсультом мутаций, но и проследить связь ОНМК с другой соматической патологией.

Гены, предрасполагающие к ишемическому инсульту, подразделяются на категории:

Необходимо отметить, что эти категории не являются взаимоисключающими. При изучении генетической детерминированности ишемического инсульта определены гены-кандидаты, экспрессия которых в виде ферментов, гормонов, структурных или транспортных белков способствует развитию болезни.

Гены-кандидаты – предикторы ишемического инсульта:

Подробнее в статье «Генетические детерминанты ишемического инсульта» М.У. Шибилова ФГБУ «Поликлиника № 1» УД Президента РФ (журнал «Кремлевская медицина» Клинический вестник, №3, 2013 [чтать].

Однако изучение генетической детерминированности ишемического инсульта (предрасположенности к ишемическому инсульту) возможно только с учетом клинического подтипа ишемического инсульта (в чем согласны все исследователи), в связи со значительными различиями в патофизиологических процессах. Так, например, крупнейшее европейское мета-аналитическое исследование последних лет – METASTROKE (2012) – продемонстрировало наиболее сильные ассоциации с развитием атеротромботического инсульта полиморфных аллелей гена HDAC9 – гистоновой деацетилазы, фермента, ответственного за изменение организации хроматина и транскрипцию генов. Также показана взаимосвязь аллельных вариантов в структуре хромосомы 9р21 с риском атеротромботического инсульта. Описан целый ряд менее распространенных, но достоверно повышающих риск атеротромботического инсульта полиморфных вариантов. К ним относятся: тромбофилические факторы риска – тромбоцитарный гликопротеин GpIIIa, фактор свертывания крови FXIII, метилентетрагидрофолатредуктаза MTHFR (С677Т), мутации, затрагивающие гены сигнальной системы клеток – PDE4D и PON, фосфодиэстеразный механизм; изменения структуры гена аполипопротеина Е АРОЕ, ответственного за утилизацию холестерина из системного кровотока.

Подробнее о генетической детерминированности к кардиоэмболическому и лакунарному инсульту, а также об общих факторах риска ишемического инсульта в статье «Генетические предикторы ишемического инсульта: современные представления» Ковалева Е.В., Доронин Б.М., Морозов В.В., Серяпина Ю.В.; Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирск; ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России», Новосибирск (журнал «Фундаментальные исследования», Медицинские науки, №9, 2013) [чтать].

Но несмотря на большое количество накопленной информации о факторах генетической предрасположенности к развитию того или иного подтипа ишемического инсульта, остается не до конца ясной роль подобных генетических исследований в современной персонализированной медицине. С одной стороны, в практике имеют место хорошо зарекомендовавшие себя генетические тесты для определения риска сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, атеросклеротическое поражение сосудов, тромбофилии и многие другие), но, с другой стороны, эти тесты мало применимы для оценки риска развития инсульта. В общем случае неудачи их использования обусловлены многообразием и разнонаправленностью патофизиологических процессов, приводящих к ишемии головного мозга. Именно поэтому так целесообразно проведение молекулярно-генетических исследований с опорой на клинические критерии. И, несмотря на то, что для каждого подтипа ишемического инсульта уже получены сведения о факторах риска, остаются надежды обнаружить общие, фундаментальные (универсальные) генетические маркеры, позволяющие диагностировать и прогнозировать течение инсульта с разными клиническими проявлениями, а соответственно и увеличивать профилактическую ценность в группах с различной степенью риска.

В рамках поиска универсальных диагностических маркеров, позволяющих диагностировать и прогнозировать течение инсульта с разными клиническими проявлениями [исходя из патофизиологических представлений об окислительном стрессе во время сосудистой катастрофы] актуально изучение генетических маркеров патологического окислительного стресса (т.е. полиморфных вариантов генов системы окислительного стресса) в качестве предикторов сосудистых заболеваний и ишемического инсульта. Также актуальна разработка технологии рутинной диагностики, пригодной для внедрения в широкую медицинскую практику.

В зарубежной литературе есть указания на ассоциации развития ишемического инсульта и более тяжелого его течения с носительством полиморфных вариантов генов глютатион-пероксидазы GPXС599Т, гипоксия-индуцированного фактора HIF1a С1772Т, НАДФ-Н оксидазы p22phox С242Т, марганцевой супероксиддисмутазы MnSOD С47Т.

Важно отметить, что носительство данных полиморфных вариантов является фактором риска не только непосредственно ишемических инсультов, но и других заболеваний сердечно-сосудистой системы, ведущих к возникновению ОНМК.

Результаты пилотного исследования позволяют сделать вывод о достоверном повышении риска возникновения ишемического инсульта у носителей полиморфного аллеля Т гена HIF1a С1772Т. Наличие в генотипе редкого аллельного варианта HIF1a предполагает высокий риск развития ишемического инсульта, особенно при участии модифицирующих факторов риска, поэтому очевидно, что для этой категории пациентов необходимо проведение полноценных профилактических мероприятий. Кроме того, крайне важно выявление носителей молекулярно-генетических предикторов среди родственников пациента, формирование групп риска и дальнейшее наблюдение, семейное консультирование.

Важно отметить, что исследование проведено в группе пациентов с ишемическим инсультом без разделения на патофизиологические подтипы, и выявленная степень риска у носителей полиморфизма HIF1a является интегральной, вне зависимости от наличия иных факторов. Проведение молекулярно-генетического исследования у всехкатегорий пациентов с ОНМК позволяет выбрать наиболее оптимальный вид лечения, подобрать комплекс персонализированных профилактических мероприятий. Внедрение диагностики с учетом генетических – конституциональных – факторов риска востребовано в рутинной практике специалистов – неврологов, терапевтов, эндокринологов, кардиологов.

Подробнее в статье «Новый диагностический маркер ишемического инсульта» Ковалева Е.В., Морозов В.В., Серяпина Ю.В. (Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Новосибирск), Доронин Б.М. (ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Новосибирск); журнал «Фундаментальные исследования», Физико-химическая биология, № 7, 2015 [чтать].

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:

1. статья «К вопросу о генетических механизмах развития сосудистых заболеваний мозга» В.П. Иванов, О.В. Васильева, А.В. Полоников, Е.К. Вялых, М.А. Солодилова, Н.В. Полякова, В.В. Анцупов (Кафедра биологии, медицинской генетики и экологии Курского государственного медицинского университета; Научно-исследовательская лаборатория «Генетика» Курского государственного университета; Кафедра зоологии и теории эволюции Курского государственного университета) [чтать];

2. статья «Молекулярно-генетические аспекты развития ишемического инсульта» В.В. Самохвалова; Кафедра нервных болезней с курсом неврологии ФПО, ГУ «Крымский государственный медицинскый университет им. С.И. Георгиевского», г. Симферополь (Таврический медико-биологический вестник, 2013, том 16, №1, ч.3 (61)) [чтать].

Источник

Российские ученые разработали набор реагентов, позволяющий определять индивидуальный генетический риск развития ишемического инсульта. Тест на определение предрасположенности к инсульту прошел апробацию в нескольких научных центрах, на основании полученных результатов была разработана оригинальная методика расчета индивидуальных генетических рисков и получен патент.

29 октября во многих странах мира отмечался Всемирный день борьбы с инсультом, который Всемирная организация здравоохранения объявила глобальной эпидемией.

Инсульт – острое нарушение мозгового кровообращения, вызывающее стремительное развитие очаговой и/или общемозговой неврологической симптоматики. Существует два основных вида инсульта — ишемический (инфаркт головного мозга) и геморрагический (внутримозговое кровоизлияние). По данным ВОЗ, это заболевание уносит более чем 6,2 млн человеческих жизней в год, а более 50 млн выживших после инсульта живут с той или иной формой инвалидности.
В России ежегодно регистрируется более полумиллиона инсультов, причем смертность в нашей стране – одна из самых высоких в мире (127 на каждые 100 тысяч человек в год).

Инсульт – мультифакторное заболевание. Согласно классификации ВОЗ, к факторам риска относятся модифицируемые факторы (нездоровый образ жизни и связанные с этим заболевания), ряд сердечнососудистых и эндокринных заболеваний и немодифицируемые факторы (наследственность, возраст, пол). При этом инсульт стремительно молодеет, поражая людей 35-40 лет. Ученые уверены, что «молодые инсульты» связаны не только с неправильным образом жизни – одним из главных факторов риска является наследственная предрасположенность. По разным источникам до 40% случаев заболевания могут быть генетически обусловлены. Поэтому одной из задач профилактики инсультов сегодня становится выявление групп риска с наследственной предрасположенностью к заболеванию на досимптоматическом этапе.

Последние 10 лет во всем мире ведутся серьезные исследования наследственной составляющей инсульта, а именно генетических факторов, определяющих риск его развитие. Статьи немецких и американских ученых об исследованиях гена FOXF2, мутации которого, по данным авторов, могут напрямую влиять на риск развития инсульта, были опубликованы в 2016 году в журнале Lancet Neurology. Ранее ученым удалось обнаружить, что вероятность появления заболевания связана с генами, продукты которых вовлечены в атерогенез, и генами, влияющими на процесс свертывания крови.

«Инсульт – мультифакторное заболевание, связанное с функционированием различных систем организма, изначально заданных наследственностью, – говорит сотрудник научной группы разработки новых методов выявления генетических полиморфизмов ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора Виталий Корчагин. – И чем больше анализов мы проводим, тем больший вклад генетической компоненты в ранний инсульт мы видим». Если человек знает о своей генетической предрасположенности к инсульту, ведет здоровый образ жизни, следит за показателями здоровья и контролирует факторы риска, то вероятность развития заболевания снижается, говорит Корчагин.

На основании мировых исследований, научные сотрудники Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора разработали набор реагентов, позволяющий определять индивидуальный генетический риск развития ишемического инсульта. Тест прошел апробацию в нескольких научных центрах, на основании полученных результатов была разработана оригинальная методика расчета индивидуальных генетических рисков и получен патент. «В настоящее время тест на определение генетической предрасположенности к инсульту проходит процедуру регистрации в Росздравнадзоре, мы уверены, что его внедрение в клиническую практику позволит сделать большой шаг в индивидуализированной профилактике ишемического инсульта», – отмечает Корчагин.

Источник

Ученым удалось выявить генетическую мутацию в одном из 23 000 человеческих генов, которая способствует увеличению риска развития инсульта на 42%.

Ежегодно инсульт уносит жизни более шести миллионов человек во всем мире. Данное заболевание является второй ведущей причиной смертности в развитых странах. Для инсульта характерно остро развивающееся нарушение мозгового кровообращения, приводящее к повреждениям тканей мозга и расстройствам его функций. Основными факторами, влияющими на развитие данного заболевания, принято считать возраст, артериальную гипертонию, заболевания сердца, транзиторные ишемические атаки, сахарный диабет, курение, асимптомный стеноз сонных артерий. Однако, в ходе экспериментов, проводимых учеными в данной области, удалось выделить еще один фактор, приводящий к развитию инсульта.

Исследование тысячи пациентов, перенесших инсульт в Великобритании и Германии, указало на связь между самым распространенным видом инсульта – ишемическим, при котором происходит закупорка сосудов ведущих к мозгу, и генетической мутацией в гене, известном как HDAC9. Блокировка сосудов, в свою очередь, вызывает недостаток в клетках мозга кислорода и других жизненно важных питательных веществ. Ученые в ходе эксперимента обследовали пациентов, перенесших ишемический инсульт, и изучили все возможные генетические вариации, свойственные для подобного вида заболевания. По статистике более 80 % случаев инсультов приходится именно на его ишемический тип. Генетические вариации пациентов, перенесших инсульт, сравнили с результатами изучения генов в контрольной группе. Эксперимент разделили на два этапа, в первом принимали участие 3,548 пациентов, перенесших инсульт, и 5,972 – здоровых участников. Особый акцент на данном этапе ученые сделали на изучение и выявление мутации гена, способного повлиять на возникновение инсульта. На втором этапе полученные данные подверглись анализу с участием новой группы больных (5,859 человек) и здоровых участников из контрольной группы. Подробно изучив ДНК нескольких тысяч пациентов, ученые идентифицировали новую генетическую вариацию, которая смогла повлиять на развитие данного недуга. Новая генетическая вариация получила подтверждение в 735 случаях и 28,583 из контрольной группы.

В результате ученые определили генетические изменения в трех областях, которые так или иначе упоминались в предыдущих исследованиях и были взаимосвязаны с различными подтипами ишемического инсульта. Такие изменения были обнаружены рядом с генами PITX2 и ZFHX3, а также в девятой хромосоме. Кроме того, удалось определить генетический вариант на новой позиции в HDAC9 гене. Данный ген, как отмечалось ранее в других исследованиях, был задействован в формирование мышечной ткани и развитии сердца. Данный эксперимент подчеркнул его значимость и при таком виде инсульта, как ишемический. Таким образом, основываясь на том факте, что некоторые люди имеют 2 копии каждой хромосомы, унаследованных от обеих родителей, риск развития инсульта в данном случае увеличивается почти в 2 раза, а именно на 42%.

Выявление подобного рода генной мутации указывает на возможность влияния генетических изменений при возникновении инсульта. Данное открытие поможет разработать различные скрининговые методы исследования, способные распознать людей находящихся в группе риска развития ишемического инсульта, и заранее начать профилактику.

Также смотрите другие статьи по данной тематике:

Польза обезжиренных молочных продуктов
Польза от апельсинов и грейпфрутов
Прогностический тест

Для получения профессиональной консультации по предвращению инсульта

Звоните нам по телефону: +49 228 972 723 72

или пишите на Email здесь

Источник