Может ли быть инсульт у принимающих варфарин

Warfarin Use and Risk of Stroke in Patients With Atrial Fibrillation Undergoing Hemodialysis
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4753914/

Несмотря на существенное бремя фибрилляции предсердий и связанный с ним повышенный риск ишемического инсульта у пациентов, подвергающихся гемодиализу, роль варфарина у этих пациентов с высоким риском остается неопределенной. Наша цель состояла в том, чтобы прояснить связь между использованием варфарина и риском развития инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, проходящих диализ.

PubMed и Embase с января 1966 года по январь 2015 года были найдены для выявления соответствующих исследований. Критериями включения были когортные исследования, пациенты с фибрилляцией предсердий, подвергающиеся гемодиализу, и сообщали количественные оценки мультивариантного скорректированного относительного риска (RR) и 95% доверительного интервала (CI) для будущего инсульта, связанного с использованием варфарина. Мы определили 8 исследований, в которых участвовало в общей сложности 9539 участников и 706 случаев инсульта. В трех исследованиях сообщалось об общем инсульте в качестве первичной конечной точки, а в других исследованиях сообщалось об ишемическом инсульте в качестве первичной конечной точки. Объединение результатов показало, что использование варфарина было связано с более высоким риском любого инсульта (ОР 1,50, 95% ДИ: 1,13-1,99). По типу инсульта варфарин не был в значительной степени связан с риском ишемического инсульта (ОР 1,01, 95% ДИ: 0,65-1,57, P = 0,97), но был связан с большим риском геморрагического инсульта (2,30 Р., 95% ДИ: 1,62-3,27 ). Варфарин повышал общий риск кровотечения (1,27 руб., 95% ДИ: 1,03-1,56), но не умер (ОР 0,67, 95% ДИ: 0,37-1,21).

Среди пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся гемодиализу, использование варфарина связано с более высоким риском геморрагического инсульта, но не увеличивает общую смертность.

Пациенты, подвергающиеся гемодиализу, подвергаются повышенному риску как ишемического, так и геморрагического инсульта.1 Фибрилляция предсердий является наиболее распространенным сердечным источником эмболии и связана с 5-кратным повышенным риском развития инсульта по сравнению с контрольными по возрасту.2,3 Около 1 % взрослых людей в целом имеют фибрилляцию предсердий4 и среди пациентов, подвергающихся гемодиализу, распространенность фибрилляции предсердий оценивается в 7-20% 5. Исследования также показывают, что фибрилляция предсердий повышает риск ишемического инсульта у пациентов с гемодиализом.6, 7

Антикоагулянтная терапия, такая как варфарин, рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий для предотвращения ишемического инсульта.8,9 Несмотря на существенное бремя фибрилляции предсердий и связанный с этим повышенный риск ишемического инсульта у пациентов, подвергающихся гемодиализу, роль варфарина в этих высокоэффективных препаратах, пациенты с риском остаются неопределенными. У пациентов с гемодиализом дисфункциональные тромбоциты и прием гепарина во время их диализного лечения, поэтому использование варфарина у пациентов с диализом может принести дополнительный риск кровотечения по сравнению с общей популяцией.10-12 Клинические испытания, проверяющие эффективность антикоагулянтов для профилактики инсульта, в основном исключали пациентов, получавших гемодиализ. Таким образом, неясно, выгодно или вредно для этих пациентов использование варфарина.

Поэтому мы провели систематический обзор и метаанализ когортных исследований, чтобы уточнить связь использования варфарина и риска развития инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся гемодиализу.

Стратегия поиска проводилась в соответствии с рекомендациями группы консенсуса по метаанализу наблюдательных исследований в эпидемиологии (MOOSE). 13 Этический обзор был отменен, поскольку это метаанализ с данными, извлеченными из опубликованных статей. Мы искали PubMed (январь 1966 г. по 3 января 2014 г.) и Embase (январь 1966 г. по 3 января 2014 г.), используя следующую стратегию поиска: «скорость клубочковой фильтрации» или «почечная болезнь» или «дисфункция почек» или «хроническая болезнь почек» «Или« конечная стадия почечной болезни »или« диализ »и« варфарин »или« кумадин »или« антикоагулянт »или« антагонист витамина К »и« фибрилляция предсердий ». Наш поиск ограничивался исследованиями на людях. Мы сосредоточились только на данных в опубликованных работах. Языковые ограничения не применялись. Один из исследователей (ML) будет отвечать за статьи, опубликованные только на китайском языке, а другой следователь (KSH) будет отвечать за статьи, опубликованные только на корейском языке. Дополнительная информация была получена путем ручного поиска ссылок из соответствующих опубликованных оригинальных исследований и обзоров. Мы не обращались к авторам за дополнительной информацией.

Критерии включения были проспективными или ретроспективными когортными исследованиями, пациенты с фибрилляцией предсердий, подвергающиеся гемодиализу на исходном уровне, оценивали инсульт как конечную точку в течение последующего периода, предполагали последующее наблюдение за по меньшей мере 1 годом для всех участников и сообщали оценки многовариантного скорректированного , или сравнительный показатель склонности, относительный риск (RR) и доверительный интервал 95% (CI) для будущего инсульта, связанного с использованием варфарина. Были включены исследования, включающие небольшие количества (

Мы получили следующую информацию об исследованиях: характеристики исследования (имя первого автора, год публикации, страна исследования, популяция, последующие годы, количество участников, количество участников с использованием варфарина), характеристики участников (средний возраст, процент женщины,% истории инсульта в начале исследования), сообщили о конечных точках (общий инсульт, ишемический инсульт, геморрагический инсульт, смертность от всех причин и кровотечение), продолжительность использования варфарина и время, проведенное в терапевтическом диапазоне, продолжительность времени, проведенного на диализе , диагностика или определение фибрилляции предсердий, использование сопутствующих лекарств (например, аспирин и клопидогрель), нейровизуализация, упомянутая как часть процесса определения инсульта, и скорректированные ковариаты, включенные в модели анализа. Два исследователя (ML и KSH) самостоятельно осуществляют поиск в базе данных и извлекают данные из подходящих исследований. Расхождения были разрешены путем обсуждения с третьим исследователем (BO) и ссылкой на исходный отчет.

Качество исследований оценивалось по следующим аспектам: предполагаемый дизайн, поддержание сопоставимых групп, корректировка показателей CHADS2 или каждого компонента CHADS2 (застойная сердечная недостаточность, гипертония, возраст, сахарный диабет и инсульт), общий инсульт (не ишемический или смертельный инсульт) и обобщаемость для других популяций. Исследования оценивались как высокое качество, если они удовлетворяли по крайней мере 3 из 5 критериев и низкого качества, если они встречались менее 3.

Первичным результатом была ассоциация терапии варфарином и риска будущего инсульта. Так как в некоторых исследованиях сообщалось об общем инсульте (ишемический плюс геморрагический), в то время как другие сообщали об ишемическом инсульте как о конечных точках, анализы проводились с расслоением исследований по конечным точкам (любой инсульт против ишемического инсульта или тромбоэмболии). Мы не объединили конечные точки ишемического инсульта и общего удара вместе, так как геморрагический инсульт является серьезной проблемой при использовании варфарина среди пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся гемодиализу. Вторичными конечными точками были ассоциация терапии варфарином и риска геморрагического инсульта, смерти и кровотечения.

Мы комбинировали log RR и стандартные ошибки с использованием подхода обратной дисперсии. Мы использовали случайную модель эффекта для первичного анализа, и для сравнения использовалась модель фиксированного эффекта. Неоднородность оценивалась по P-значению статистики χ2 и I2.14,15. Мы считали гетерогенность столь же высокой, когда I2 более 75% .16 Мы провели анализ чувствительности, удалив каждое исследование из метаанализа 1 за раз. Уклонение публикации оценивалось по участкам воронки.17 Сообщенные значения P были двусторонними, значение которых составляло менее 0,05. Мы использовали RevMan 5.3 для этого метаанализа.

В общей сложности 2174 докладов были первоначально отобраны на титульном и абстрактном уровне, из которых 39 были получены в полном объеме для детальной оценки. Среди 39 статей 27 были исключены из-за отсутствия соответствующих ОР и 95% ДИ для инсульта или смерти среди пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся гемодиализу, 12 из-за отсутствия варфарина. Наконец, 8 когортных исследований выполнили наши предварительные критерии включения, которые будут рассмотрены в нашем анализе (рисунок 1) .18-25

Поток выбора исследования.

Характеристики 8 включенных исследований показаны в таблице 1 и дополнительной таблице 1. Общее число участников, включенных в этот метаанализ, составляло 9539 пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся гемодиализу, с 706 инсультными событиями. Исследования варьировались в зависимости от конечной точки удара. В трех исследованиях сообщалось об общей конечной точке инсульта, 18,22,23 3 исследования сообщили о конечной точке ишемического инсульта, 18,22,25 2 исследования сообщили об ишемическом инсульте или тромбоэмболии (например, Международная классификация болезней 10-й пересмотр: G458-G459, I63-I64, I74 ), 19,20 1 сообщили об ишемическом инсульте и транзиторной ишемической атаке, 24 и 1 исследование показало, что ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака и конечные точки инфаркта сетчатки.21

Характеристики включенных исследований

Среди 8 включенных исследований 7 исследований были ретроспективными исследованиями18-24, а 1 — проспективным когортным исследованием.25 В шести исследованиях участвовали только пациенты, получавшие гемодиализ, 18,19,21-23,25, в то время как у 2 пациентов были пациенты, получавшие перитонеальный диализ (15,4% 20 и 2%, 24 соответственно), а 1 пациенты получали трансплантацию почки (6,7%). В целом 9233 пациента (96,8%) получали только гемодиализ, 214 (2,2%) получали перитонеальный диализ и 92 (1,0%) получали трансплантацию почек ,

Шесть исследований были проведены в Северной Америке и Европе, 18-23 проведено 1 исследование на Тайване, 24 и 1 исследование было проведено в Японии.25 Средний возраст варьировался от 66,8 лет от 20 до 77 лет.19 История развития инсульта на исходном уровне варьировалась от 0% от 24 до 52% .19 Медианная продолжительность наблюдения составила 1,8 года (от 1 года 19 до 12 лет) .20 В 5 баллов общее качество исследований было хорошим (средний балл 3, диапазон 2-4 ). Качество каждого исследования с результатом для каждого из критериев оценки качества, а также итоговой оценки было сообщено в дополнительной таблице 2.

Объединение результатов из модели случайных эффектов показало, что использование варфарина ассоциировалось с более высоким риском любого инсульта среди пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся гемодиализу (3 исследования, 1,50 руб., 95% ДИ: 1,13-1,99, Р = 0,01) (рисунок 2) , Не было очевидной гетерогенности среди исследований с I2 = 59% (Р = 0,05). Оценки были схожими между моделью фиксированных эффектов (RR 1.46, 95% CI: 1,23-1,74, P

Коэффициент риска для ассоциации использования варфарина и риска инсульта и ишемического инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся гемодиализу. (A) ≤65 лет, (B) от 66 до 75 лет, (C)> 75 лет.

Для дополнительных конечных точек использование варфарина было связано с более высоким риском геморрагического инсульта и кровотечением и было связано с нейтральным воздействием на смерть (рисунок 3).

Коэффициент риска для ассоциации использования варфарина и риска геморрагического инсульта, смерти и кровотечения у пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся гемодиализу.

В этом метаанализе 8 когортных исследований, как правило, хорошего качества, среди почти 10 000 человек с фибрилляцией предсердий, подвергающихся гемодиализу, мы обнаружили, что у пациентов, получавших варфарин, риск дальнейшего инсульта был на 50% больше, чем у тех, кто не получал варфарин. Использование варфарина оказало нейтральное влияние на риск ишемического инсульта, но было связано с повышенным риском геморрагического инсульта и кровотечением среди этих пациентов. Наши результаты могут иметь клиническое значение, так как варфарин широко используется для предотвращения будущего инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, но эти анализы показывают, что в подгруппе пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся гемодиализу, использование варфарина может быть не столь эффективным при предотвращении ишемического инсульта, и может даже связаны с увеличением комбинированного ишемического и геморрагического инсульта. Тем не менее, связь между использованием варфарина и повышенным риском инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся гемодиализу, не обязательно подразумевает причинность, учитывая наблюдательный характер включенных исследований.

Потенциальными причинами отсутствия эффекта варфарина в снижении риска ишемического инсульта являются несколько. Важным первым соображением является то, что это открытие может быть вызвано смешением показанием. Большинство исследований были ретроспективными в дизайне, и поэтому мы действительно недостаточно знаем о зарегистрированных случаях и тех, кто уже был на варфарине. Лечащие врачи четко осознают повышенные риски кровотечения при гемодиализе, поэтому, вероятно, есть причина продолжения использования варфарина в некоторых из этих случаев на основе предполагаемых рисков. Хотя во всех исследованиях, включенных в наш метаанализ, сообщалось о многовариантном скорректированном относительном риске, что сводит к минимуму влияние известных путающих на наши результаты, остаточное смешение от измеренных и неизмеренных переменных остается возможным.

Дополнительные потенциальные причины включают, что, хотя варфарин, вероятно, уменьшит сердечную эмболию среди пациентов с фибрилляцией предсердий, независимо от функции почек, связанный с этим риск фибрилляции предсердий к ишемическому инсульту среди пациентов с гемодиализом может быть не таким высоким, как для населения в целом.3,6 Кроме того, использование варфарина у пациентов с гемодиализом может ингибировать белок Matrix Gla и Gas-6, ускоряя сосудистую кальцификацию и тем самым увеличивая риск ишемического инсульта.26,27

Оценка риска и пользы в отношении использования варфарина для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий в решающей степени зависит от величины риска инсульта, а также от эффективности и безопасности использования варфарина28. Что касается эффективности и безопасности использования варфарина, риск повышенного геморрагического инсульта у пациентов с гемодиализом должен быть принят во внимание29. В дополнение к различным аномалиям тромбоцитов и коагуляции пациенты с гемодиализом обычно получают гепарин во время процедур диализа, что также увеличивает риск кровотечения.12 Кроме того, чрезмерная антикоагуляция (международная нормированное соотношение> 4) чаще встречается у пациентов с тяжелой хронической болезнью почек, принимающей варфарин, по сравнению с пациентами без хронического заболевания почек.30 Все вышеперечисленные факторы, вероятно, способствовали большему риску геморрагического инсульта и общего кровотечения, наблюдаемого при фибрилляции предсердий пациенты с гемодиализом, получающие варфарин rapy.

Для этого метаанализа существуют ограничения. Во-первых, большинство включенных исследований были ретроспективными когортными исследованиями, и точные причины использования или отсутствия использования варфарина не были хорошо известны. Кроме того, история развития инсульта на исходном уровне колебалась от 0% до 52%, что означает, что это комбинация первичной и вторичной профилактики. Это критический аспект для понимания потенциального смешения по показаниям, который трудно контролировать для использования доступных методов исследования. Индивидуальный анализ результатов соответствующих исследований является обоснованным и может дать дополнительную информацию. Во-вторых, только 3 исследования дали общую конечную точку инсульта, и была умеренная гетерогенность с I2 = 59%. Метарегрессионный анализ с базовыми переменными может быть полезен для изучения причины неоднородности. Однако в каждом исследовании были представлены различные элементы базовых переменных, что помешало нам продолжить изучение. В-третьих, существенная гетерогенность существовала среди исследований с конечной точкой ишемического инсульта. Использование варфарина, по-видимому, полезно при исследованиях с использованием ишемического инсульта или системной тромбоэмболии в качестве конечной точки19,20, в то время как связано с нейтральным эффектом в исследованиях с использованием ишемического инсульта в качестве конечной точки.21,22,24,25 Одним из вероятных объяснений может быть польза от использования варфарина в снижении сердечной эмболии может быть усилена, если исследования учитывают все возможные системные тромбоэмболические события. В-четвертых, данные по геморрагическому инсульту были предоставлены только из двух исследований, а доверительный интервал был широким для исхода геморрагического инсульта. В-пятых, нейровизуализация была явно упомянута как часть процесса определения случая инсульта только в одном исследовании.25 Наконец, включенные исследования не предоставили информацию о сопутствующем использовании гепарина, времени после окончания стадии почечной недостаточности, продолжительности использования варфарина и время, проведенное в терапевтическом диапазоне, и как начинался варфарин у этих пациентов, так как период риска для обоих ишемических и геморрагических событий — первые 3 месяца лечения.31

В заключение, этот метаанализ когортных исследований показал, что использование варфарина может быть связано с более высоким риском будущего инсульта среди пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся гемодиализу. Тем не менее, результаты следует интерпретировать осторожно в свете нескольких ограничений, как описано выше. Большие рандомизированные контролируемые испытания гарантируют уточнение этой проблемы и руководство руководством по профилактике фибрилляции предсердий у пациентов с гемодиализом.

Сокращения: CI = доверительный интервал, RR = относительный риск.

У авторов нет конфликта интересов для раскрытия.

Эта работа была поддержана грантами Министерства науки и технологий Тайваня (NSC 102-2628-B-182-012 и MOST103-2314-B-182-056). Авторы не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе данных и анализе или решении представить статью для публикации.