Миокардиальная форма сердечной недостаточности патогенез

Каковы же механизмы развития миокардиальной формы СН?

Как известно, сократительная способность миокарда, его насосная функция зависят от многих процессов, протекающих как в самом сердце, так и в организме в целом. Среди всех факторов, влияющих на сократительную способность миокарда, можно выделить три основных — это достаточное энергетическое обеспечение миокарда, полноценный сократительный аппарат, а также эффективная нейрогумо- ральная регуляция функции сердца, нормальный сердечный ритм.

Нарушение энергетического обеспечения миокарда

Энергетическое обеспечение клеток миокарда осуществляется в результате последовательного протекания следующих трех процессов:

• 1) выработки АТФ в реакциях окисления приносимых с коронарным кровотоком веществ;
• 2) транспорта энергии от места образования к местам ее потребления;
• 3) использования энергии АТФ в процессах сокращения и биосинтеза, необходимого для сохранения кардиомиоцита.

Сердечная мышца может поглощать и утилизировать в качестве источников энергии разнообразные субстраты: жирные кислоты, глюкозу, молочную кислоту, пируват, кетоновые тела и аминокислоты. Такая «всеядность» сердца имеет большой смысл — в случае снижения содержания в крови какого-либо субстрата его недостаток может в какой-то степени компенсироваться другим. В отличие от скелетных мышц, основным источником энергии для которых является глюкоза, в сердечной мышце в аэробных условиях основным субстратом для синтеза АТФ являются свободные (неэстерифициро- ванные) жирные кислоты. Они эффективно конкурируют с глюкозой. Так, при окислении одной молекулы пальмитиновой кислоты образуется 130 молекул АТФ, в то время как при окислении одной молекулы глюкозы только 38 молекул АТФ. В физиологических условиях 60—70% потребляемой миокардом энергии обеспечивается за счет жирных кислот.

Однако в условиях кислородной недостаточности жирные кислоты, во-первых, не могут использоваться в полной мере, так как на окисление одной молекулы жирной кислоты требуется примерно на 17% больше кислорода, чем на окисление одной молекулы глюкозы. Во-вторых, в условиях ишемии активируется анаэробный гликолиз. Кроме жирных кислот в качестве источника энергии в аэробных условиях миокард активно использует молочную кислоту, которая в большом количестве образуется при физических нагрузках.

Основным механизмом синтеза АТФ в миокарде является аэробное окисление, осуществляемое в митохондриях кардиомиоцитов. С помощью этого механизма образуется 90—97% энергии. Данный путь экономиически выгоден, так как он дает высокий выход энергии. Однако указанный механизм имеет один недостаток, а именно: возможность разобщения процессов окисления и фосфорилирования. Такое разобщение легко происходит при избытке в миокарде адреналина, тироксина, ионов Са2+, при гипоксии, под влиянием некоторых токсинов, лекарственных веществ.

Образование АТФ в сердечной мышце связано с синтезом другого макроергического соединения — креатинфосфата (КФ). Содержание АТФ и КФ определяет энергетический потенциал миокарда. КФ — небольшой, но легко мобилизируемый запас энергии, используемый при быстром увеличении траты или нарушении синтеза АТФ. Скорость и степень уменьшения содержания КФ в чрезвычайных условиях опережают расходы АТФ.

В условиях ишемии миокарда, когда не хватает кислорода, дыхательный процесс в митохондриях резко снижается, и тогда может подключиться еще один механизм образования энергии — анаэробный гликолиз. Этот механизм образования энергии неэкономичен и маломощен. При распаде одной молекулы глюкозы образуется всего две молекулы АТФ. Даже при максимальной мобилизации анаэробного гликолиза он способен обеспечить только 15—20% потребности сердечной мышцы в энергии. Но, несмотря на то что анаэробный гликолиз энергетически малоэффективен, он имеет и положительные качества. Он относительно надежен, за счет этого механизма возможно образование энергии в тех условиях, когда процессы окисления и фосфорилирования в митохондриях разобщаются. Благодаря этому механизму кардиомиоциты имеют возможность выжить некоторое время в условиях ишемии. Однако при глубокой и длительной ишемии, когда в тканях накапливаются продукты гидролиза — НАДО и лактат, когда резко снижается pH внутриклеточной среды кардиомиоцитов, гликолитическая продукция АТФ в них ингибируется из-за подавления ключевых ферментов гликолиза.

Итак, нарушение образования АТФ в кардиомиоцитах и, следовательно, снижение сократительной способности миокарда становятся возможными при недостаточном поступлении энергетических субстратов и/или кислорода к миокарду. Такое обычно наблюдается при значительном расстройстве коронарного кровотока, выраженной гипертрофии миокарда или уменьшении содержания этих веществ в крови, при так называемой «тощей» крови.

Другой причиной недостаточности энергообразования в миокарде может быть нарушение функционирования митохондрий кардиомиоцитов. Последнее наблюдается при резком сдвиге внутриклеточного pH в сторону ацидоза, избыточном накоплении в цитоплазме миокардиальных клеток ионов кальция, активации свободнорадикального окисления липидов в миокарде или при недостатке окислительных ферментов и нарушении окислительного фосфорилирования.

В-третьих, энергетическое обеспечение энергозависимых процессов в миокарде может быть обусловлено нарушением транспорта энергии в результате дефектов в системе креатинкиназа — креатин- фосфат. Оказывается, что в миокарде молекула АТФ не обеспечивает непосредственной доставки макроэргических фосфатов к местам их потребления. В сердечных клетках энергия переносится от митохондрий, где она образуется, к местам ее использования при помощи КФ. Как только молекула АТФ с помощью фермента АТФ-АДФ- транслоказы выводится из матрикса митохондрий, она немедленно передает свою энергию креатину с образованием КФ. Образование КФ происходит с участием митохондриального изофермента креа- тинфосфаткиназы. После этого КФ перемещается через цитоплазму к местам использования энергии, где другой изофермент креатин- фосфаткиназы освобождает макроэргический фосфат, который переносится на молекулу АДФ с образованием АТФ. А креатин направляется к митохондриям для фосфорилирования.

Повреждения в системе креатинфосфаткиназа — креатинфосфат возникают при снижении содержания или активности АТФ-АДФ- транслоказы, активности изоферментов креатинфосфаткиназы, что возможно при ишемии миокарда, при нарушении синтеза креатина в печени и почках.

Еще одной важной причиной расстройства энергообеспечения кардиомиоцитов является нарушение утилизации энергии. Это может быть связано с повреждением ферментных систем, участвующих в утилизации энергии в клетках миокарда, — АТФ-азы миозина, К+- Иа+-зависимой АТФ-азы сарколеммы, М§2+-зависимой АТФ-азы «кальциевого насоса» саркоплазматического ретикулума (СПР). Кроме того, это может быть связано с уменьшением количества энергорасходующих структур миокардиальных клеток, в частности сократительных белков, ионных насосов, или изменением их качества.

Патофизиология СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

Сердечная недостаточность

Сердечная недостаточность (СН) — состояние, при котором сердце не может эффективно перекачивать кровь из венозного русла в артериальное. Это нарушение насосной функции сердца. СН выявляется у 4 % лиц в возрасте старше 50 лет. Хроническая СН — одна из самых частых причин смертности больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. По данным Фрамингемского исследования (включено более 5 000 мужчин и женщин), в течение 6 лет после установления диагноза СН умерли 82 % мужчин и 67 % женщин, что в 6–7 раз превышает показатели смертности в той же возрастной группе в общей популяции.

Классификация сердечной недостаточности

1. По темпу развития — острая, подострая и хроническая СН.

2. По преимущественной локализации поражения — левожелудочковая, правожелудочковая и смешанная СН.

3. По преимущественно нарушаемой фазе сердечного цикла — систолическая и диастолическая СН.

4. По эффективности механизмов компенсации — компенсированная, субкомпенсированная и декомпенсированная СН.

5. По этиологии — миокардиальная, перегрузочная и смешанная формы СН.

Причины и механизмы развития миокардиальной формы сердечной недостаточности

При основных вариантах миокардиальной формы СН имеется первичное поражение сократительного миокарда. Оно может быть результатом развития воспалительного процесса в миокарде инфекционного, токсического или иммуноаллергического генеза (инфекционный или токсический миокардит), нарушения коронарного кровообращения, ведущего к ишемии и тяжелой гипоксии сердечной мышцы, авитаминозов, приводящих к нарушению метаболизма миокарда, кардиосклероза, кардиомиопатии и т.п.

Для нормального сокращения сердечной мышцы необходимы три условия:

1) полноценное энергообеспечение;

2) целостность и нормальное функционирование сократительного аппарата;

3) своевременный приход импульса (ПД) по волокнам проводящей системы.

В условиях патологии может нарушаться любой из вышеперечисленных факторов, обеспечивающих нормальную деятельность сердца, и соответственно выделяют:

– энергодефицитную форму СН;

– СН, возникающую при поражении сократительных структур;

– ритмогенные формы СН.

Энергодефицитная форма сердечной недостаточности

Основным энергетическим субстратом для кардиомиоцитов являются полиненасыщенные жирные кислоты, распад которых дает 75 % энергии, необходимой для всех видов деятельности клетки. Жирные кислоты в миокарде подвергаются β‑окислению с образованием ацетил-коэнзима А, который затем сгорает с цикле Кребса до СО2 и Н2О. При этом акцептором электронов в дыхательной цепи является кислород. Вторым источником энергии в миокарде является глюкоза, которая сначала подвергается анаэробным превращениям в процессе гликолиза, а образующиеся при этом триозы (молочная и пировиноградная кислоты) сгорают в цикле Кребса. Следовательно, одной из причин нарушения энергообеспечения миокарда является дефицит энергетических субстратов (жирных кислот и глюкозы).

Сердце является исключительно аэробным органом и в условиях аноксии (в отсутствии кислорода) быстро останавливается. Постоянный приток кислорода с кровью по коронарным сосудам обеспечивает протекание окислительно-восстановительных реакций в митохондриях кардиомиоцитов, освобождение энергии при разрыве внутримолекулярных связей и ее аккумуляцию в виде АТФ (сопряжение дыхания и окислительного фосфорилирования). Отсюда следует, что важнейшим звеном нарушения энергообеспечения миокарда является дефицит кислорода — гипоксия сердечной мышцы. Чаще всего это циркуляторная гипоксия, возникающая при коронарной недостаточности. Однако причиной недостатка кислорода может являться тяжелая системная гипоксия любого генеза — гипоксическая (дыхательная), кровяная (гемическая) или гистотоксическая гипоксия, обусловленная блокадой тканевых окислительно-восстановительных ферментов, что может наблюдаться при отравлении цианидами или действии некоторых бактериальных токсинов (стафилококкового, дифтерийного). Поскольку важнейшие процессы биологического окисления субстратов и окислительного фосфорилирования протекают в митохондриях, любые патогенные факторы, приводящие к поражению (набуханию) митохондрий могут явиться причиной дефицита энергии в кардиомиоцитах. К таким факторам относятся ионизирующее излучение, разобщающие яды (динитрофенол), тяжелый внутриклеточный ацидоз. Разобщение дыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях может происходить при действии продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), необычных метаболитов катехоламинов (адренохром), образующихся при хроническом стрессе, при избытке тироксина, а также при накоплении Са2+ в митохондриях.

Нарушение энергообеспечения процесса сокращения сердечной мышцы может наблюдаться при поражении креатинкиназной системы в кардиомиоцитах. Эта система осуществляет транспорт энергии из мест ее образования (митохондрии) к местам ее потребления (сократительные белки). Образование АТФ происходит в митохондриях за счет фосфорилирования АДФ. Образовавшиеся молекулы АТФ с помощью фермента АТФ-АДФ-транслоказы переносятся из матрикса митохондрий в межмембранное пространство. Наружная мембрана митохондрий непроницаема для АТФ. Перенос энергии осуществляет особая транспортная система. На наружной мембране митохондрий молекула АТФ взаимодействует с креатином (Кр) с образованием креатинфосфата (КрФ) и АДФ. АДФ возвращается в митохондрии для повторного фосфорилирования в АТФ, а КрФ, являющийся промежуточным макроэргом, отправляется к сократительным белкам. Здесь имеет место обратная реакция: КрФ взаимодействует с АДФ с образованием АТФ и свободного Кр. Креатин возвращается в митохондрии, где используется для образования новой молекулы КрФ, а АТФ может гидролизоваться головками миозина, обладающими АТФазной активностью, с освобождением энергии, необходимой для мышечного сокращения. Прямая и обратная креатинкиназные реакции могут быть представлены следующим образом:

КК1

в митохондриях: АТФ + Кр КрФ + АДФ

КК2

в сократительном аппарате: КрФ + АДФ Кр + АТФ

Катализируют процесс два изофермента креатинкиназы (КК1 и КК2). Патология креатинкиназной системы может быть связана со снижением активности фермента. Этому способствуют тяжелый внутриклеточный ацидоз, действие блокаторов сульфгидрильных групп (соли тяжелых металлов, бактериальные токсины). Креатин синтезируется в печени и в почках и далее транспортируется в миокард. Возможен дефицит креатина в сердечной мышце вследствие нарушения его синтеза и транспорта в кардиомиоциты.

Наличие креатинкиназной системы в кардиомиоцитах является хорошим примером компартментализации вещества и энергии в клетке. Иными словами, клетка разделена мембранами на отдельные отсеки (компартменты), выполняющие различные функции. Непременным условием полноценного функционирования клетки является хорошо организованный обмен веществом, энергией и информацией между отдельными внутриклеточными компартментами. Нарушение этих внутриклеточных связей может явиться одним из механизмов, ведущих к патологии.

Итак, первый вариант миокардиальной формы сердечной недостаточности связан с нарушением энергообеспечения сердечной мышцы.

Форма СН, связанная с нарушением сократительного аппарата кардиомиоцитов и процессов сокращения/расслабления

Сократительный аппарат кардиомиоцитов представлен двумя основными сократительными белками — актином и миозином. Белок миозин образует толстые нити, содержащие активные головки, обладающие АТФазной активностью. Белок актин образует тонкие нити, содержащие активные участки, способные связываться с головками миозина. Рассмотрим «расстановку сил» в диастоле, когда сердечная мышца находится в состоянии расслабления. Во время диастолы головки миозина заблокированы ионами магния и АТФ, а активные участки в молекуле актина заблокированы двумя белками: тропомиозином и тропонином. Тропомиозин — крупная молекула, которая, располагаясь на актине, закрывает (блокирует) его активные участки. Тропонин — небольшой белок, выполняющий 2 важные функции: он является рецептором для Са2+ и, соединяясь с тропомиозином, может изменять его конформацию, приводя к снятию блокады с активных участков в молекуле актина. В период диастолы концентрация свободного кальция в миоплазме очень низка и основные его запасы находятся в пузырьках саркоплазматического ретикулума (СПР). Итак, суть диастолы заключается в том, что сократительные белки кардиомиоцитов заблокированы, а кальций спрятан в пузырьках СПР.

Сокращение кардиомиоцитов (систола) запускается приходом потенциала действия (ПД) от пейсмекерных клеток синусного узла по проводящей системе к клеткам рабочего миокарда. ПД кардиомиоцитов, в отличие от ПД скелетных мышечных волокон, имеет особую форму: у него есть фаза «плато». В эту фазу происходит активация потенциалзависимых Са2+-каналов сарколеммы, через которые в кардиомиоциты из внеклеточного пространства устремляется Са2+. Однако количество входящего в клетку Са2+ составляет лишь 20 % от того, что необходимо для изменения конформации молекул тропонина и снятия тропомиозинового блока с актина. Дополнительным источником Са2+ служит СПР, в цистернах которого Са2+ депонируется в связи с кальсеквестрином. Когда ПД, распространяясь по поверхности мышечного волокна, проникает вглубь клетки по мембранам Т-системы (поперечные каналы СПР), происходит увеличение концентрации Са2+ в щелевидном пространстве между сарколеммой Т-канальца и терминальной цистерной СПР. Локальное увеличение Са2+ приводит к активации ионных каналов терминальных цистерн СПР и Са2+ по концентрационному градиенту начинает поступать в миоплазму. Этот процесс называется кальцийиндуцированным высвобождением кальция. Важно отметить, что сердечная мышца отличается от скелетной тем, что ПД в сердечной мышце сам по себе, то есть при отсутствии поступления Са2+ в миоплазму извне, не может вызвать высвобождения Са2+ из внутриклеточного депо. Поэтому при низкой концентрации внеклеточного кальция сокращение сердечной мышцы нарушается.

Следовательно, за счет поступления Са2+ в клетку извне, а также его освобождения из внутриклеточных запасов происходит повышение концентрации свободного Са2+ в миоплазме. Са2+ является важнейшим сигнальным ионом, запускающим процесс сокращения кардиомиоцитов. Во-первых, Са2+ замещает Mg2+ в головках миозина, вызывая активацию головок и стимулируя их способность гидролизовать АТФ. Во-вторых, Са2+ соединяется с тропонином и снимает тропомиозиновый блок с актина. В-третьих, Са2+ активирует фосфорилазу-В-киназу, вызывающую отщепление молекулы глюкозы от гликогена с ее последующим включением в метаболизм с образованием дополнительной порции энергии. Далее головки миозина соединяются с активными участками в молекуле актина с образованием актомиозиновых мостиков. Последние за счет гидролиза АТФ совершают «гребущие» движения, приводя к взаимному скольжению нитей актина и миозина. Это и есть мышечное сокращение.

Таким образом, мы рассмотрели работу сократительного аппарата кардиомиоцитов в условиях нормы. В условиях патологии возможны несколько ситуаций, приводящих к нарушению работы этой сократительной машины.

1. Нарушение регулярного обновления сократительных белков кардиомиоцитов под контролем генетического аппарата клетки. Это возможно при действии непосредственно на генетический аппарат (ДНК) или белоксинтезирующую систему кардиомиоцитов вирусов, бактериальных токсинов, разнообразных токсических веществ экзогенного и эндогенного происхождения.

2. Снижение АТФ-азной активности головок миозина, приводящее к уменьшению гидролиза АТФ и дефициту энергии, необходимой для мышечного сокращения и работы мембранных ионных насосов. Это может наблюдаться при тяжелом внутриклеточном ацидозе, блокаде SH-групп головок миозина, например, солями тяжелых металлов, при действии ряда бактериальных токсинов, экзо- и эндогенных токсических субстанций (билирубин, фенол и т.п.).

3. Блокада Са-связывающих участков в молекуле тропонина, которая возникает при тяжелом внутриклеточном ацидозе. Ионы водорода конкурируют с кальцием за участки связывания в тропонине. При этом повышение внутриклеточной концентрации кальция, возникающее при приходе ПД, не ведет к снятию тропонин-тропомиозинового блока с актина, и в миокарде возникают участки асистолии.

4. Образование поперечных сшивок между актиновыми и миозиновыми нитями в волокнах миокарда по мере старения организма, ограничивающих взаимное скольжение нитей и, следовательно, ведущих к уменьшению сократительной способности сердечной мышцы.

5. Уменьшение кальциевых запасов в цистернах СПР приводит к тому, что ПД не вызывает достаточного для изменения конформации тропонина увеличения уровня Са2+. Причиной обеднения саркоплазматического пула Са2+ может быть недостаточная накачка его в цистерны СПР во время мышечного расслабления.

6. На работе сердца отражается состояние систем, регулирующих общий кальциевый гомеостаз организма: баланс паратгормона и тирокальцитонина, а также метаболизм витамина Д.

Говоря о механизмах мышечного сокращения, нельзя обойти вниманием процесс расслабления сердечной мышцы и возможные механизмы его нарушения. Суть расслабления кардиомиоцитов заключается во включении ряда механизмов, приводящих к уменьшению содержания свободного кальция в миоплазме.

1. Включается Са2+-насос (Са2+-АТФаза) СПР и Са2+ закачивается в пузырьки СПР.

2. Включается Na+/Ca2+-обменный механизм сарколеммы, использующий Na+‑электрохимический градиент, направленный внутрь клетки, как источник энергии для выведения Са2+ наружу. При этом три иона Na поступают в клетку в обмен на один ион Са. Концентрация ионов Na поддерживается за счет работы Na+/K+-АТФазы.

3. Включается Са2+-насос (Са2+-АТФаза) сарколеммы, удаляющий кальций из миоплазмы во внеклеточное пространство.

Как можно видеть, расслабление кардиомиоцитов связано с работой насосных систем и, следовательно, требует затрат энергии, вовлечения ферментов-транспортеров и определенной структурной организации каналов транспорта. В условиях патологии может снижаться мощность мембранных ионных насосов, удаляющих избыток Са2+ из миоплазмы кардиомиоцитов. Избыток Са2+ начинает поступать в митохондрии. Однако это неудачный путь утилизации Са2+, так как он ведет к разобщению дыхания и окислительного фосфорилирования, и, следовательно, к дефициту АТФ. При этом включаются механизмы энергодефицитной формы миокардиальной недостаточности.

Поскольку АТФ является аллостерическим ингибитором ключевого фермента гликолиза фосфофруктокиназы, при дефиците АТФ (и накоплении АДФ) активируются анаэробные процессы в клетке, накапливаются конечные продукты гликолиза и возникает сдвиг pH миоплазмы в кислую сторону. В условиях ацидоза, как уже отмечалось, уменьшается АТФазная активность миозиновых нитей и нарушается связывание Са2+ с тропонином.

При повышенной концентрации Са2+ в миоплазме возникает «дефект диастолы», то есть происходит неполное расслабление мышечных волокон. В случае сохранения высокой концентрации Са2+ мышечные волокна не расслабляются и в миокарде возникают участки контрактуры (стойкое сокращение без расслабления). Последнее ведет к нарушению насосной функции миокарда и развитию СН.

Ритмогенные формы сердечной недостаточности

Данный вид СН связан с нарушением поступления возбуждающих импульсов к клеткам сократительного миокарда (фибрилляция желудочкой, мерцательная аритмия, экстрасистолия и др.). При данных формах патологии может значительно уменьшаться или полностью прекращаться изгнание крови из полостей сердца в магистральные сосуды. Причиной тяжелых расстройств сердечного ритма могут быть:

– нарушение генерации ПД в пейсмекерных клетках;

– нарушение распространения импульса по проводящей системе сердца (блокады);

– возникновение гетеротопных очагов возбуждения в миокарде;

– нарушение распространения импульса по мышечной ткани сердца с возникновением обратных токов (re-entry).

Важным фактором, предрасполагающим к развитию сердечных аритмий, является нарушение электролитного баланса в ткани сердца.

Подробнее о патогенезе аритмий см. в разделе «Нарушения сердечного ритма».