Магния сульфата при инсульте

Какова физиологическая роль магния в организме?

Каков механизм нейропротективного действия магния?

Почему клинические результаты использования магния у больных с инсультом хуже, чем лабораторные? Многолетний поиск нейропротективных агентов, т. е. препаратов, уменьшающих степень повреждения мозговых структур при острой ишемии, не привел к однозначным результатам. Более того, из-за разнообразия препаратов и рекомендаций по их применению смысл термина «нейропротекция» сделался расплывчатым. Да и сама связь действия ряда лекарственных веществ с заявленной нейропротекторной активностью представляется порой трансцендентальной — настолько нечетко бывает изложен механизм их действия.

Общие свойства магния

Среди препаратов-«долгожителей» можно упомянуть магний. Лечение солями магния практикуется давно, но вплоть до 70-х гг. прошлого века они рассматривались как слабительное, реже как гипотензивное или спазмолитическое средство.

Изучение распределения магния в организме показало, что основное его количество депонировано в костях. Внутри клеточных структур магний на 95—98% связан с АТФ.

Внутриклеточное содержание не связано напрямую с общим содержанием магния в организме и с его сывороточной концентрацией (в норме от 0,7 до 1,1 ммоль/л). Концентрация магния в спинно-мозговой жидкости, напротив, коррелирует с его сывороточной концентраций и на 15—20% превышает последнюю.

Открытие тонкой структуры внутриклеточных ионных токов и взаимодействий позволило несколько по-иному оценить роль, которую магний играет в организме. Была обнаружена его способность связываться с АТФ, участвовать в ряде цитохимических реакций, регулировать цикл сокращение/расслабление в мышце. Наконец, выяснилось, что магний способен конкурировать с ионами кальция как на уровне трансмембранного переноса, так и на уровне внутриклеточных взаимодействий.

Описанные свойства определили новую область применения препаратов магния — речь идет о лечении заболеваний, сопровождающихся ишемическим повреждением тканей.

Теоретическим обоснованием применения магния при ишемии является его способность модулировать различные этапы каскада ишемического повреждения клеток.

В частности, развитие острой ишемии головного мозга приводит к быстрому формированию зоны некроза в тех участках, кровоток в которых падает до уровня менее 1 мл/10 г/мин. Естественно, спасти клетки в этой зоне может только вмешательство, направленное на неотложное восстановление кровотока (тромболитическая терапия).

В то же время по периферии некротического очага формируется так называемая зона ишемического риска (кровоток от 1 до 2 мл/10 г/мин), в отношении которой прогноз не может быть столь определенным. Клетки, находящиеся в этой зоне, подвергаясь воздействию ишемии, могут сами запускать процессы, результатом которых будет дальнейшее расширение зоны некроза.

В первую очередь речь идет о так называемой эксайтотоксичности (от английского to excite — возбуждать). Развивающийся в ишемизированной ткани лактоацидоз (следствие перехода на анаэробный путь утилизации глюкозы) приводит к массивному выбросу глутамата и аспартата, связывающихся с постсинаптическими N-метил-D-аспартат-рецепторами нервных клеток. Активация последних способствует повышению проницаемости мембраны и массивному вхождению внутрь клетки ионов кальция. Дальнейшие события обусловлены эффектом кальциевой перегрузки — запуск процессов образования свободных радикалов, повреждение последними липидов мембран. Все это приводит к развитию системного воспалительного ответа, в ходе которого ткани, находящиеся в состоянии критической ишемии, подвергаются дальнейшему повреждению.

Наконец, ионная перегрузка приводит к «пробуждению» генов, ответственных за развитие процесса апоптоза (т. е. процесса запрограммированного самоуничтожения клетки).

В эксперименте ионы магния демонстрируют антиэксайтотоксический эффект — они способны подавлять высвобождение глутамата, а также вступать с ним в неконкурентный антагонизм на уровне NMDA рецепторов.

Магний вступает в антагонизм с ионами кальция как на уровне мембранных каналов, так и внутри клетки. Повышенное содержание внутриклеточного магния приводит к повышенной буферизации кальция внутри митохондрий, а также препятствует истощению клеточных запасов АТФ.

Схематическое представление феномена эксайтотоксичности, а также место ионов магния в его подавлении отображены на рисунке 1.

Фуномен эксайтотоксичности и роль ионов магния в его предупреждении.

Кроме воздействия на клеточном уровне ионы магния проявляют и другие свойства. Магний улучшает мозговой кровоток путем непосредственного воздействия на тонус сосудов, а также в результате антагонизма к эндотелину-1. Кроме того, он обладает противосудорожной активностью и системным гипотензионным эффектом.

Антиагрегантная активность ионов магния, доказанная в ходе экспериментов, позволяет обсуждать возможные механизмы потенцирования эффектов аспирина и тромболитиков, что также немаловажно для лечебного вмешательства при ишемии.

Те же самые свойства делают возможным применение магния и при мозговых кровоизлияниях. Магний препятствует развитию ангиоспазма и срыву интракраниальной сосудистой ауторегуляции, нормализует повышенное артериальное давление, блокирует нейромышечную трансмиссию и предотвращает развитие судорог, препятствует развитию отека мозга и повышению внутричерепного давления.

Фармакокинетические исследования, проводимые при лечении пациентов с пре-эклампсией, показали, что лечебный эффект магния отмечается при превышении обычной сывороточной концентрации в полтора-два с половиной раза. Такая концентрация достаточно безопасна, так как нарушение нейромышечной передачи и даже угнетение дыхания наступают при концентрации от 3,5 мг и выше. Следует учитывать также тот факт, что период полувыведения магния при сохраненной функции почек равен 3,5—4 ч.

Таким образом, оптимальным режимом введения магния при острых ишемических событиях является внутривенное введение нагрузочной дозы с целью создания требуемой терапевтической концентрации с последующей пролонгированной инфузией.

Применение подобного режима введения в ряде экспериментальных работ на животных привело к снижению объема некроза при моделированном инфаркте мозга на 25—65%. В экспериментальных работах использовались как сульфат, так и хлорид магния, однако гипергликемия, развивающаяся при введении последнего, дает основание думать, что оптимальным соединением для внутривенного введения является сульфат магния.

В более поздних работах показано не только влияние на объем поражения, но и на исходы (смерть или развитие стойкого двигательного дефицита) у лабораторных животных.

Количество проведенных на людях исследований, посвященных возможности применения магния при инсульте, невелико, хотя бы по сравнению с исследованиями воздействия магния при инфаркте миокарда, в которых за последние 20 лет приняли участие более 70 тыс. пациентов. Те же исследования при инсульте включают немногим более 1000 пациентов. Негомогенность этих изысканий делает невозможным проведение метаанализа. Результаты же всех имеющихся экспериментов показывают, что применение сульфата магния определяет тенденцию к улучшению прогноза после перенесенного инфаркта мозга. Справедливости ради надо заметить, что практически во всех опубликованных работах статистически значимое снижение частоты исходов было не отмечено.

Отдельного обсуждения заслуживает проблема как можно более раннего назначения нейропротекторных агентов при инсульте.

Каскад эксайтотоксичности развивается сразу после наступления инсульта, и каждый час отсрочки существенно ухудшает прогноз. Практически все лабораторные эксперименты предусматривали раннее (в течение 1-2 ч) введение препаратов магния. В то же время в клинических исследованиях этот срок составлял от 4 до 48 ч. Этим во многом объясняются различия между многообещающими лабораторными и довольно скромными клиническими результатами.

Так как фактор времени является определяющим, правомерно поставить вопрос о возможности применения препаратов магния на догоспитальном этапе. В 2002 г. были опубликованы результаты пилотного исследования FAST-MAG, в ходе которого предварительная диагностика инсульта проводилась парамедиками. Они же начинали лечение сульфатом магния, которое затем продолжалось на стационарном этапе. Результаты оказались обнадеживающими — в группе пациентов, получавших сульфат магния, было выявлено снижение частоты наступления комбинированной точки (смерть или стойкий неврологический дефицит на 90-й день). Кроме того, отмечалась существенное ускорение начала введения сульфата магния — в среднем 23 мин против 2 ч от момента поступления в стационар (как это было в предшествующих исследованиях). В настоящее время планируется проведение дальнейших исследований в этой области.

В следующем году станут доступны результаты проводящегося в настоящее время исследования IMAGES. Исследование должно охватить более 5000 пациентов с инсультом (не более 12 ч от момента развития), половина из которых будут получать плацебо, а половина — сульфат магния по наиболее распространенной схеме: болюсное введение 1 г с последующей суточной инфузией 8 г. На 30-е и 90-е сутки будет оцениваться соотношение летальности и уровня стойкого двигательного дефицита в группах вмешательства. Планируется достижение абсолютной разницы в 5,5% за счет улучшения прогноза в группе пациентов, которым будет назначен сульфат магния.

Заключение

Таким образом магний является многообещающим нейропротекторным агентом. Результаты преклинического тестирования этого препарата отчасти превосходят результаты преклинического тестирования других нейропротекторов. В то же время проблема своевременного назначения препаратов магния может быть решена путем активного внедрения его в схемы догоспитальной помощи больным с инсультом.

Многочисленные исследования, проведенные в последние 20 лет, продемонстрировали отсутствие у магния значимых побочных эффектов. А безопасность препарата определяет возможность его применения не только врачебными, но и фельдшерскими бригадами.

Кроме того, у препаратов магния не выявлено каких-либо значимых взаимодействий с другими лекарственными веществами, применяющимися для лечения инсульта (необходимо лишь помнить о возможном потенцировании гипотензивного эффекта).

Одним из перспективных терапевтических подходов является применение препаратов магния не только в виде инфузионной нагрузки в период непосредственного развития сосудистой кататстрофы, но и применение таблетированных форм, таких как оротат магния (магнерот) как с целью профилактики (пополнение запасов магния в депо), так и с целью продолжения лечения магнием по окончании его внутривенной инфузии.

А. Л. Верткин, доктор медицинских наук, профессор
О. Б. Талибов, кандидат медицинских наук
И. А. Измайлов
ННПОСМП МГМСУ, Москва

Магнезия (magnesium sulfate)

В экспериментальных исследованиях, проведенных на моделях фокальной ишемии мозга, применение магнезии (magnesium sulfate) значительно уменьшало размеры инфаркта [ Izumi Y. Roussel S. 1991. McDonald J.W. Silverstein F.S. 1990 ]. При экспериментальной глобальной ишемии мозга применение MgCl2 через 24 ч с момента инициации ишемии позволило достоверно сократить участок некроза в CA1 зоне гиппокампа [ Tsuda Т. Kogure K. 1991 ].

Пилотное клиническое испытание магнезии у 13 больных в первые часы после развития ишемического инсульта продемонстрировало безопасность ее введения; кроме того, увеличилась доля больных с хорошим неврологическим исходом, снизился показатель инвалидизации [ Strand Т. Wester P.O. 1993. Wahlgren N.G. 1995 ]. Результаты лечения магнезией 60 больных с ишемическим инсультом не только подтвердили безопасность препарата, но и установили достоверное снижение на 10% частоты плохих исходов инсульта (смерть или тяжелая инвалидизация) по сравнению с группой больных, получавших плацебо (30 и 40% соответственно) [ Muir K.W. Lees K.R. 1995 ].

Инсульт

Инсульт — острое нарушение мозгового кровообращения в результате кровоизлияния или недостаточного поступления (прекращения) крови в участок мозга, в соответствующей патологически измененной ветви определенного сосудистого бассейна. Первое называется геморрагическим инсультом (кровоизлиянием в мозг), второе — ишемическим инсультом (инфарктом мозга).

Этиология — осложнение артериальной гипертензии, атеросклероза мозговых сосудов, аневризмы в сосудах мозга, болезней крови, ишемической болезни сердца у людей старше 40 лет. Способствуют возникновению инсультов факторы риска: курение, ожирение. гиподинамия, стрессы, эндокринопатии, пероральные контрацептивы, переутомление и множество других (до 150 факторов риска).

Геморрагический инсульт (кровоизлияние в мозг) — развивается чаще в молодом и зрелом возрасте на фоне гипертонической болезни, атеросклероза, диабета, черепномозговой травмы. Провоцирующие факторы: стресс, употребление алкоголя. переутомление, курение.

Клиника. Характерны внезапное начало, бурное развитие. Появляются острая головная боль, рвота, покраснение лица, нарушение сознания вплоть до комы. Одновременно развивается паралич конечностей с одной стороны, возможны непроизвольное мочеиспускание и дефекация, судороги. Артериальное давление высокое, тахикардия (чаще 95 уд./мин) либо брадикардия (реже 58 уд./мин), дыхание урежается и углубляется, становится хриплым. При коме зрачки расширены и не реагируют на свет, отсутствуют все рефлексы, тонус мышц вялый, чувствительность отсутствует. В крови повышается уровень сахара и мочевины; через несколько часов поднимается температура тела, развивается лейкоцитоз.

При обширных кровоизлияниях с прорывом в желудочки мозга, отеком и сдавленней мозгового ствола больные погибают на 3—7-е сутки.

При ограниченном кровоизлиянии остаются нарушения речи, асимметрия лица, спастический гемипарез и расстройство чувствительности.

Лечение. Создать больному покой. Уложить, приподняв верхнюю часть туловища с головой. Осторожно раздеть больного, обеспечить приток свежего воздуха. Освободить дыхательные пути от слизи. Снизить артериальное давление не ниже 140—150/100—90 мм рт.ст. инъекциями 1% дибазола 5,0—10,0 мл, клофелина 1,0 мл в мышцу, магнезии сернокислой 25% —10,0 мл в мышцу. При стабильно высоком артериальном давлении — ганглиоблокаторы (5% пентамин 0,5—1,0 мл, или 2% бензогексоний 1,0—2,0 мл в вену на физиологическом растворе под контролем артериального давления каждые 20 мин). С целью дегидратации — лазикс 4,0 мл в вену или мышцу, эуфиллин 2,4% 10,0 мл на физиологическом растворе в вену, маннитол по 1,5—2,0 г/кг внутривенно капельно, гидрокортизона суспензию 50 мг в мышцу или дексаметазон по 4 мг (до 16 мг в сутки).

Если развился судорожный припадок, необходимо повернуть голову больного набок. Для предупреждения прикуса языка вставить между коренными зубами черенок ложки, обтянутый марлей. Чтобы язык не запал и не затруднил дыхания, его нужно вытянуть и привязать к нижней челюсти. Рот больного необходимо очищать от слизи пальцем, обернутым носовым платком.

При установленном факте кровоизлияния показаны кровоостанавливающие средства: эпсилон-аминокапроновая кислота 5% —100,0 мл в вену капельно, 12,5% этамзилат — 2,0 мл в мышцу 2 раза в день (1—3 дня), кальция глюконат 10% — 10,0 мл вводят в вену струйно (1—3 дня). При ослаблении сердечной деятельности, аритмии в вену 0,05% строфантин — 0,5 мл (коргликон 0,06% — 1,0 мл) на физиологическом растворе, можно в сочетании с панангином 10,0 мл, или с 10% раствором калия хлорида —10,0 мл.

В остром периоде кровоизлияния показаны антигипоксанты для нервной системы: мексидол 5%— 4,0—6,0 мл внутривенно медленно на физиологическом растворе (или до 4,0 мл в мышцу), пирацетам 20% — 10,0—20,0 мл внутривенно (или 10,0 мл в мышцу).

Если состояние больного средней тяжести, артериальное давление поддается коррекции, глотание не нарушено и на ЭКГ нет брадикардии и нарушений сердечной проводимости, назначаются внутрь следующие гипотензивные препараты: диротон 5—10 мг 1—2 раза в день, конкор 5 мг утром натощак, пропранолол (престариум) 2—4 мг в день, локрен 10—20 мг в день, атенолол 25—100 мг в день, метопролол 25—50 мг в день; гипотензивные с мочегонным эффектом: тенорик 50—100 мг в день, арифон (индал) 1,5—2,5 мг в день, кристепин (бринердин) — 1—2 таб. в день, капозид — 1 таб. в день, энап-HL — 1 таб. в день. При наличии у больного артериальной гипертензии и сопутствующей брадикардии показано назначение каптоприла (капотена) 25—50 мг в день, эналаприла 5—40 мг в день (при отсутствии противопоказаний со стороны почек, печени и повышенной чувствительности к нему), клофелина 0,075—0,15 мг вечером.

Для уменьшения повышенного тонуса мышц в паретичных конечностях рекомендованы мидокалм 0,05—0,15 г в день либо сирдалуд 0,002—0,004 г в день в течение 1—2 мес. с дальнейшим возобновлением курса по необходимости после произвольного перерыва.

В восстановительный период рекомендованы антиагреганты: кардиомагнил 0,075—0,15 мл или ацетилсалициловая кислота 0,25 мл вечером после еды в течение нескольких месяцев и более, ницерголин (сермион) 0,01 мл 3 раза в день на протяжении 3—5 мес.

Стимуляцию дыхательного центра проводят 10% сульфокамфокаином — 2,0 мл в мышцу или кордиамином 2,0 мл подкожно.

В стационаре можно дать подышать увлажненным кислородом.

С первых же дней во избежание развития пневмонии назначают антибиотики.

Для предупреждения пролежней больного укладывают крестцом на резиновый круг, кожу протирают камфорным спиртом. Образовавшиеся пролежни обрабатывают 1—2% бриллиантовой зеленью. Время от времени необходимо поворачивать больного в постели. В положении на спине парализованная рука должна быть отведена до уровня горизонта, а нога согнута во всех крупных суставах и упираться согнутой стопой в подушку. Через неделю можно начинать послабляющий массаж парализованных конечностей, а также пассивную гимнастику для них.

Кишечник больного с кровоизлиянием нужно очищать с помощью клизмы. Диета — полужидкая, с ежедневным употреблением натощак свеклы, чернослива или инжира, сладких очищенных яблок, каш на воде с растительным маслом, отварного мяса или рыбы, кисломолочных продуктов. Кормить дробными порциями и медленно (во избежание поперхивания). При нарушении глотания — зондовое питание.

Субарахноидальное кровоизлияние — кровоизлияние в подпаутинную оболочку головного мозга.

Этиология. Разрыв аневризмы сосудов головного мозга, артериальная гипертензия, травма. Возраст заболевания — 20—60 лет.

Клиника. Характерно внезапное начало: «кинжальная» боль в голове — больные испытывают «удар» в голову, на фоне сильной головной боли — рвота, светобоязнь, иногда — однократные генерализованные судороги. В неврологическом статусе на фоне общемозговой симптоматики преобладают менингеальные симптомы, нарушения речи и глотания, психические проявления (возбуждение, дезориентированность, оглушенность, реже — кома), кровоизлияние в переднюю камеру глаза. Отмечаются наличие свежей крови в ликворе, повышенное внутричерепное давление, ускорение СОЭ, наличие аневризмы на ангиограммах и крови под оболочкой мозга (поданным компьютерной томографии).

Лечение. Первые 3—4 нед. — строгий постельный режим, в дальнейшем до 6—7 нед. необходимо избегать натуживания и физического напряжения. В связи с этим рекомендуется регулировать функцию кишечника (слабительные или клизмы на ночь). После первой недели в постели рекомендуется проводить лечебную гимнастику. В течение первых двух недель необходимы внутривенные капельные вливания 5% эпсилон-аминокапроновой кислоты по 100,0—200,0 мл; дексазона по 4 мг 4 раза в первые 3 дня, затем — по 4 мг 2 раза в сутки и в последующие 3 дня по 4 мг 1 раз утром. Анальгетики (анальгин, баралгин), при возбуждении — седативные препараты (реланиум, диазепекс по 2,0 мл в/м).

Ишемический инсульт (инфаркт мозга) является результатом стеноза или окклюзии (закупорки) сосуда тромбом, эмболом или атеросклеротической бляшкой.

Возраст заболевания — от 50 лет и старше. Часто в анамнезе больных — преходящие нарушения кровообращения в бассейне поражения.

Клиника. Инсульт случается чаще после ночного сна. Характерно медленное развитие без нарушения сознания. Предвестники инфаркта мозга: головная боль, головокружение, потемнение в глазах. В дальнейшем появляются нарушения речи, парез мимической мускулатуры лица, онемение и слабость в конечностях, иногда кратковременные нарушения психики ( в течение нескольких часов эти симптомы могут то исчезать, то вновь появляться), что приводит к моно- или гемипарезам с расстройством движений в конечностях, иногда с аутотопагнозией (нарушением распознавания собственных частей тела вследствие поражения правого полушария). Артериальное давление чаще нормальное либо понижено. При инфаркте ствола мозга длительное время сохраняются двоение в глазах, атаксия, нистагм. дизартрия, нарушение глотания.

В восстановительном периоде инсульта при ходьбе длительное время сохраняется поза Вернике—Манна («рука просит, нога косит») — в связи с преобладанием в руке тонуса мышц сгибателей, в ноге — разгибателей.

Для уточнения причины ишемии и назначения правильного лечения желательно сделать магниторезонансную или спиральную компьютерную томографию.

Лечение. Необходимо уложить больного в постель, не приподнимая верхней части туловища, открыть форточку. В остром периоде при повышении артериального давления рекомендовано введение 2,4% эуфиллина 5,0—10,0 мл на физиологическом растворе (очень медленно), дибазола 1% — от 6,0 до 10,0 мл с папаверином 2% — 2,0—4,0 мл внутривенно струйно. С целью умеренной дегидратации и усиления гипотензивного эффекта необходимо введение сернокислой магнезии 25% —10,0 мл или фуросемида (лазикса) 2,0—4,0 мл. При нормальном или пониженном артериальном давлений рекомендуется капельное введение в вену эмоксипина 3% —10,0—20,0 мл на физиологическом растворе, а при наличии головокружения и отсутствии нарушений сердечного ритма — кавинтона от 2,0 до 6,0 мл на фииологическом растворе. При падении сердечной деятельности необходимо внутривенное введение строфантина 0,05% —1,0 мл или коргликона 0,06% —1,0 мл на изотоническом растворе натрия хлорида. При низком артериальном давлении показано введение гепарина 5000 ЕД под кожу живота. Повторное введение гепарина производится под контролем свертывающей системы крови. После стационарного курса гепарина больного следует перевести на антикоагулянты непрямого действия — дикумарин, пелентан, варфарин под контролем свертывающей системы крови (протромбина и др.).

С начала развития ишемического инсульта рекомендовано назначение микроциркулянтов и антиагрегантов: внутривенное капельное введение реополиглюкина 400 мл (реомакродекса) — 4—5 дней, трентала (пентоксифиллина) 5 мл на физиологическом раствора с последующим приемом его внутрь по 0,1—0,4 г — 2—3 раза в день до 3 мес, никотиновой кислоты 1% — 2,0—5,0 г внутривенно капельно или по 2—3 мл в мышцу, ацетилсалициловой кислоты по 0,25 г или кардиомагнила 0,075—0,15 г вечером после еды —от нескольких месяцев и более при отсутствии противопоказаний со стороны желудочно-кишечного тракта.

Для улучшения мозгового и сердечного кровотока при отсутствии пониженного артериального давления показано введение карнитина 5 мл или милдроната 5— 10 мл внутривенно капельно или струйно с последующим назначением его внутрь по 0,25—0,5 г 2—3 раза в день курсами от 10 дней до 1 месяца.

При наличии у больного ишемичсеким инсультом артериальной гипертензии для ее систематического лечения показаны гипотензивные препараты (см. Геморрагический инсульт).

В остром и восстановительном периодах ишемического инсульта назначают мозговые антигипоканты (мексидол 5% — 2,0—4,0 мл в мышцу, 10 дней или внутрь по 0,125 г 2—3 раза в день — 1 месяц, пирацетам 20% — 10,0 мл в мышцу 10 дней или внутрь по 0,4 г 3 раза в день — 1 месяц с повторением курса лечения через 1— месяц.

В восстановительный период ишемического инсульта при нормальном и пониженном артериальном давлении показан прием мозговых метаболитов — церебролизина 3—5 мл в мышцу или вену — 10—15 дней, энцефабола — 2—3 таб. в день — 20—30 дней, шлицина 0,2 г (рассосать во рту натощак) 2 раза в день — до 3 месяцев.

Массаж и лечебную гимнастику рекомендовано начинать как можно раньше. С первого дня необходимо бинтование голеней эластичным бинтом. Профилактика пролежней и застойной пневмонии — как при геморрагическом инсульте.

При удовлетворительной сердечной деятельности вставать и ходить разрешается с 4—5-го дня заболевания. В восстановительном периоде при нарушениях речи, чтения и письма полезны занятия с логопедом.

Не доказана эффективность раннего введения магнезии при инсульте

Методика выполнения большой аутогемотерапии с озонированным физиологическим раствором