Лечение статинами хронической сердечной недостаточности

Стенограмма лекции

XXVI Всероссийской Образовательной Интернет Сессии для врачей

Общая продолжительность: 19:30

Марат Владиславович Ежов, старший научный сотрудник:

– Разрешите передать слово профессору Оксане Михайловне Драпкиной с лекцией «Хроническая сердечная недостаточность: есть ли место для статинов?»

00:12

Оксана Михайловна Драпкина, исполнительный директор Интернет Сессии, секретарь межведомственного совета по терапии РАМН:

– Спасибо большое, Марат Владиславович. Слушая Вячеслава Юрьевича, было действительно понятно, что практически нет сердечно-сосудистого заболевания, при котором не нужно принимать статины. Наверное, в этом случае (хронической сердечной недостаточности) возникает основное количество вопросов, на которые мы еще не всегда можем ответить.

Итак, статины нам хорошо известны как препараты, которые снижают уровень холестерина, влияя на ГМК-КоА-редуктаза. Но не только за это мы их любим. Получается, они вышли за пределы только этого действия. Плейотропные эффекты, которые окружают статины ареолами загадочности, все еще и все больше привлекают наше внимание.

Но всегда ли плейотропные эффекты – это однозначно хорошо. Да, это хорошо, потому что это влияет и на функцию эндотелия, и на функцию агрегации тромбоцитов.

Помимо снижения уровня холестерина (чего мы добиваемся в большей степени, с большей настойчивостью), происходит снижение уровня изопреноидов. Они влияют на посттрансляционную модификацию таких важных липид-связанных белков.

В функцию липид-связанных белков входит влияние на миграцию, на пролиферацию, на апоптоз кардиомиоцитов. Это вопрос, который необходимо рассматривать с точки зрения фиброгенеза. Фиброз миокарда (в частности, фиброз кардиомиоцитов, желудочка и предсердия) – это, наверное, та платформа, на которой необходимо еще протестировать влияние статинов.

Я коротко остановлюсь на 2-х исследованиях статинов и хронической сердечной недостаточности. Больших исследований было только два. Это исследование “CORONA” и исследование “GISSI-HF”.

Исследование “CORONA”. 5000 пациентов старше 60-ти лет, прекрасно спланированы. Репрезентативное количество очень пожилых пациентов. 41% – люди старше 75-ти лет. Наблюдают этих пациентов 33 месяца. Сравнивают «Розувастатин» (“Rosuvastatin”) 10 мг и плацебо.
Оказывается, что нет значимых изменений или нет значимых различий между группами в смертности, в комбинированной конечной точке, за исключением одной точки. Статины (в частности «Розувастатин» – 10 мг) достоверно уменьшают госпитализацию больных сердечной недостаточностью.

02:52

Важными особенностями этого исследования было то, что практически 60% пациентов имели хроническую сердечную недостаточность ишемической идеологии. Мы оценили клинический профиль этих пациентов. Он был достаточно тяжел. Это пациенты 3-го – 4-го функционального класса по Нью-Йоркской классификации. У них низкая фракция выброса, более марбидный фон. Они и инфаркт переносили в анамнезе, и сахарный диабет у них есть. Очень пожилые люди. Насколько я помню, одному из пациентов, вошедших в исследование, было 102 года. Соответственно, есть определенные моменты, которые могут объяснить эти конечные точки.

(На слайде: «кривые» первичные конечные точки/Общая смертность).

«Кривые» практически не расходятся. Если бы наблюдение составило несколько более продолжительное время, может быть, это расхождение и достигло статистически достоверной разницы.

Почему так произошло. Мнения авторов очень разные. Здесь суммированы несколько гипотез, пытающихся объяснить, почему исследование закончилось относительной неудачей в плане применения статинов у больных хронической сердечной недостаточностью.

Во-первых, снижение липопротеинов низкой плотности (вообще липопротеинов, которые могут удалять эндотоксины, попадающие в кровь через отечную стенку кишки) – это не всегда хорошо. Особенно у пациентов, например, с хронической сердечной недостаточностью.

Можно предположить, что возможное снижение Коэнзима Q10 и селенопротеинов оказывает негативное влияние. Но тогда это нельзя объяснить с позиции того, что в данном исследовании «Розувастатин» показал себя более безопасным, чем плацебо.

Вообще мне кажется, что после исследования “CORONA” назначать «Розувастатин» (вообще статины) можно всем. То есть полная безопасность. Особенно у пожилых пациентов с серьезным клиническим фоном назначение статинов не приводило к тому, что повышались трансаминазы или боли в мышцах. Не было этого всего.

Следующий аргумент. На столь поздней стадии статины, может быть, уже не могут изменить прогноз. Понятно, 102 года. Кто может прожить до 110 лет. Наверное, есть такие долгожители, но их не так много.

Также раздаются мнения о том, что именно недостаточно длительный период наблюдения привел к тому, что таких выраженных изменений не наблюдалось.

05:36

Фармакоэкономический анализ убедительно демонстрирует нам то, что пациенты с хронической сердечной недостаточностью, ишемической этиологией (если есть все показания для назначения статинов) могут их применять эффективно и безопасно. Снижение стоимости лечения в условиях госпиталя перевешивает расходы на приобретение «Розувастатина» в данном исследовании.

Таким образом, конечная точка (достоверное снижение частоты госпитализации больных с сердечной недостаточностью на 16%) – это тоже существенный вклад.

Затем было спланировано исследование “GISSI-HF”. Это итальянская популяция. Много пациентов – 4500. Здесь уже вне зависимости от фракции выброса левого желудочка (ЛЖ) и этиологии пациенты были рандомизированы. Включились пациенты с хронической сердечной недостаточностью 2-го – 4-го функционального класса.

Две группы: плацебо и «Розувастатин». Практически 4 года за ними наблюдают. Снова те же результаты – различия между группами недостоверны.

06:46

В чем были отличия этих двух исследований. Мне кажется, что всегда надо искать источник каких-то удач или неудач, наверное, в клиническом фоне пациента и в дизайне, который присущ тому или иному исследованию.

Ишемическая этиология в “GISSI-HF” была несколько меньше (это было 40%). 35% составляли пациенты с дилатационной кардиомиопатией. У 18% хроническая сердечная недостаточность стала следствием артериальной гипертензии. Эти пациенты были моложе.

Возникает вопрос. Биологические модели и большие постобсервационные исследования все-таки входят в какое-то противоречие с приведенными ранее данными крупных рандомизированных исследований.

Рассмотрим одну из биологических моделей, в которой исследовались крысы со спонтанной артериальной гипертензией. У них тестировались такие показатели, как артериальная гипертензия, фиброз миокарда, воспаление и диастолическая функция. Без применения препаратов у подопытных животных все эти показатели ухудшались. При применении статина и артериальная гипертензия, и фиброз миокарда, и воспаление имели тенденцию к улучшению.

К этой группе испытуемых животных еще присоединяли применение бета-блокаторов, ингибиторов АПФ. «Торасемид» (“Torasemide”) в данном эксперименте использовался. Без статина. Показатели еще более улучшались (за исключением функции диастолы).

Если ко всей этой группе (которую сегодня профессор Мареев охарактеризовал как азбуку кардиолога «АBCD») присоединятся еще и статины, то диастолическая функция улучшалась. Значит, это может навести нас на мысль о том, что на процессы фиброза, которые присущи пациентам с диастолической дисфункцией, статины могут оказывать положительное влияние.

Тоже самое говорят и данные нерандомизированных обсервационных исследований. Например, post-hoc анализ исследования 4S показал преимущество при применении «Симвастатина» (“Simvastatin”). Огромное канадское исследование, в которое вошли более 30.000 пациентов (тоже пожилых, 66 – 85-ти лет), показало, что применение статинов у этих пациентов с явлениями хронической сердечной недостаточности приводило к снижению смертности на 33%.

09:15

Чем можно объяснить то, что эти данные не согласуются с результатами крупных рандомизированных исследований.

Попробуем это объяснить. Может быть, все лежит в том, что хроническая сердечная недостаточность – это очень многокомпонентный синдром, который осложняет практически все известные сердечно-сосудистные заболевания. Контраргументом служит то, что сходные результаты получены при исследовании пациентов тоже с очень многокомпонентным, не всегда хорошо объяснимым, синдромом хронической почечной недостаточности.

Может быть, надо предположить (и в том, и в другом случае), что «Розувастатин» не самый лучший. Гидрофильность иногда предусматривает то, что плейотропность меньше. Но контраргументом может быть то, что доказательная база “GALAXY” (которую тоже мы очень хорошо знаем) совершенно не вяжется с этим предположением.

Наконец, низкий уровень холестерина. Есть данные, что при низком уровне холестерина прогноз у больных с хронической сердечной недостаточностью несколько хуже. Но давайте вспомним результаты исследования ” JUPITER”, когда при низком уровне холестерина применение «Розувостатина» приводило к очень значимым результатам. Сегодня Вячеслав Юрьевич об этих результатах говорил.

Влияние на натрийуретический пептид, который тоже используется как критерий оценки эффективности терапии при хронической сердечной недостаточности. Например, в исследовании “CORONA” это значение тоже было невелико. Нельзя точно согласиться с данными защиты, что статины эффективны при более низких значениях BNP и менее тяжелой хронической сердечной недостаточностью.

Итак, хроническая сердечная недостаточность – это многокомпонентный синдром. Сегодня мы можем это сказать достаточно убедительно. Наверное, при систолической хронической сердечной недостаточности, особенно с неишемической этимологией, низким холестерином, статины нам применять не нужно.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью вследствие инфаркта миокарда или при сопутствующем сахарном диабете стоит применять статины. Но при этом мы не будем влиять на прогноз, мы будем лечить ишемическую болезнь сердца с ее осложнением (хронической сердечной недостаточностью).

Возникает вопрос. Что делают статины, и делают ли они что-нибудь у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса?

Мы попытаемся на этот вопрос ответить исходя из моей личной позиции. Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса и со сниженной фракцией выброса – это 2 разных заболевания.

Этому есть много объяснений. Начиная от разного концентрического ремоделирования, и заканчивая появлением различных изоформ титина и различным характером экспрессий матриксного металлопротеиназа.

12:24

Предпосылки эффективности статинов: плейотропные свойства.

Таким образом, есть все предпосылки для того, чтобы эти плейотропные свойства были полезны у пациентов с фиброзом миокарда с сохраненной фракцией выброса и явлениями хронической сердечной недостаточности. Их несколько.

Во-первых, на руку влияет снижение уровня воспаления, как системного, так и локального. Отсюда прямое антиишемическое действие, улучшение функций эндотелия. Снижение оксидативного стресса, положительное влияние на мотивацию макрофагов. Под вопросом – антифибротическое действие и улучшение диастолического расслабления.

Почему это под вопросом. Потому что после анализа литературы у меня, например, не сложилось единого четкого мнения, как влияют статины на фиброз.

Типы фибоза могут быть разными. Это может быть реактивный фиброз, когда происходит разрастание первого и третьего типа коллагена между волокнами. Репаративный фиброз возникает на месте дегенерации, атрофии мышечной ткани. Реактивный фиброз, наверное, более значим и с ним более трудно сладить.

Кроме того, фиброз миокарда приводит к тому, что нарушается расслабление миокарда. Переваскулярная компрессия приводит к некой ишемии миокарда. Все это шаг за шагом приводит к нарушению диастолы. Ключевым маркером в генезе фиброза миокарда служит трансформирующий фактор роста TGF?. Их есть несколько: ?-1, ?-2. Мы сегодня остановимся на ?-1.

Одним из индукторов активности TGF? трансформирующего фактора роста ?-типа служит ангиотензин-2. Отсюда становится ясной взаимосвязь между артериальной гипертензией и склонностью, например, к тахиаритмии. Особенно к мерцательной аритмии.

14:29

Противоречивые данные: статины и фиброз миокарда. С одной стороны (приведены данные и авторы) есть указание на то, что увеличивается TGF?. То есть статины приводят к профибротическому действию в сосудистой стенке. Но плохо ли это. По-видимому, нет. Именно профибратическое действие и увеличение активности TGF? в сосудистой стенке лежит в процессах стабилизации фиброзной покрышки атеросклеротической бляшки.

С другой стороны, японские авторы делали такие работы на экспериментальных животных. Оказалось, что снижается активность TGF?. Соответственно, это уже антифибротическое действие, которое возникает при действии статинов. Причем, здесь антифибротическое действие на множестве моделей. Это и миокард, и почки, и легкие, и печень. В принципе, процессы фиброза во многом сходны.

Влияние на биомаркеры тоже доказано в очень интересном исследовании “UNIVERS”. Например, влияние на N-терминальные пептиды проколлагенов I-го и III-го типа. Изменяется соотношение матричных металлопротеинад и их ингибиторов при применении статинов до операции аорты коронарного шунтирования (АКШ).

В связи с этим мы спланировали очень короткое пилотное исследование. Решили посмотреть «Симвастатин» (поскольку он у нас был в клинике, в аптеке) в лечении пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых катастроф. Здесь в качестве нашего основного агента «Симвастатина» выступал «Симгал» (“Simgal”).

Все популяции пациента с диастолической сердечной недостаточностью были высокого риска по шкале SCORE. У всех была сохраненная фракция выброса.

Дизайн исследования был прост. Пациенты поступали в отделение. Наряду со стандартной терапией хронической сердечной недостаточности был «Симгал» в дозе 40 мг. Оценивались традиционные «конечные точки». Такие как: улучшение самочувствия, уменьшение одышки, достижение целевых уровней липидного спектра и увеличение дистанции, пройденной в течение 6-ти минут (тест 6-ти минутной ходьбы).

17:00

Диастолическая функция оценивалась нами, используя и традиционные показатели (это соотношение трансторакальных потоков Е/А), и используя тканевой допплер (именно соотношение Е/Е’).

Из всех возможных биохимических маркеров фиброза мы сосредоточили свое внимание на активности натрийуретического пептида и Галектина-3.

Характеристика больных. Это были и женщины, и мужчины. Средний возраст составил 62 года. Они были гипертоники с довольно длительным стажем артериальной гипертензии. Это были тучные гипертоники.

Результаты.

Позвольте коротко представить результаты. Во-первых (это нас несколько удивило), на той группе пациентов, которая помимо стандартной терапии хронической сердечной недостаточности, получала «Симгал», увеличилась значимость и дельта снижения артериального давления. Совершенно четко было продемонстрировано положительное влияние «Симвастатина» на липидный спектр.

У них улучшилась функция диастолы. Причем, функция диастолы улучшилась в течение 6 месяцев. Это не столь большой срок для того, чтобы происходило какое-либо ремоделирование миокарда. Оно формируется в течение не просто лет, а порой десятилетий. Соотношение пика Е/Е’ (основной парадигмы оценки диастолической функции) у этой группы пациентов улучшилось.

Таким образом, заключая свою лекцию, я хочу сказать, что статины таят в себе мощный патофизиологический базис. Он здесь расшифрован. Это и антипролиферативные свойства последних, и снижение жесткости артерий, и противовоспалительные свойства, и доказанное снижение смертности при ишемической болезни сердца (ИБС) (в плане пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса). Возможно, сделает эту картинку правдой.

То есть сейчас это вспомогательные средства – маленький котенок. Но мы чувствуем, что этот потенциал, который олицетворяет собой царь зверей, у статинов в отношении фиброза должен быть.

Спасибо за внимание.