Карнитин при сердечной недостаточности

О существенной роли L-карнитина для нормальной жизнедеятельности сердечной мышцы человека и животных стало известно сравнительно недавно, однако этой теме уже посвящено огромное количество научных работ. В данном обзоре мы постарались осветить механизм действия L-карнитина, а также возможности его практического применения для лечения детей при различной кардиопатологии.

L-carnitine – это метаболит, всегда присутствующий в организме. В значительных концентрациях он обнаруживается в поперечно-полосатой мускулатуре, в том числе в миокарде. Основное назначение этого вещества состоит в транспортировке высокомолекулярных жирных кислот в митохондрии, а также для бета-окисления и синтеза АТФ. Сердце получает большую часть требуемой энергии за счет анаэробного окисления жирных кислот. Таким образом, L-карнитин имеет большое значение в процессе энергетического метаболизма миокарда, а значит и для поддержания нормальной сердечной деятельности.

Многочисленные клинические исследования дают основания предполагать наличие связи между нехваткой в организме человека карнитина и заболеваниями сердца. Было установлено снижение содержания карнитина в миокарде при различных сердечных заболеваниях, в тоже время, назначение L-карнитина давало улучшение обмена веществ в миокарде и сердечной деятельности в целом. Карнитин впервые был выделен из говядины Гулевичем и Кримбергом в 1905 г. [1]. Его химическая структура описана в 1927 г. По химическому составу карнитин представляет собой L3-окси-4-триметиламмонийбутират, синтезируемый в организме из аминокислот L-лизина и L-метионина.

В 1959 г. были получены данные о его влиянии на окисление высокомолекулярных жирных кислот в сердечной мышце и печени [2]. Позднее было открыто участие карнитина в бета-окислении липидов и ацил-карнитина в тканевом дыхании [3].

Особенности биосинтеза

L-карнитин усваивается вместе с пищей или синтезируется млекопитающими в печени из аминокислот лизина и метионина. Метионин в процессе обмена выступает в качестве донора метильных групп. Три витамина (аскорбиновая кислота, ниацин и пиридоксин), а также Fe2+ необходимы для успешного протекания биосинтеза.

Синтез карнитина описан достаточно подробно [4]. Важно отметить, что последняя стадия осуществляется только в определенных органах и тканях при наличии необходимого фермента гамма-бутиробетаин гидроксигеназы или гамма-бутиробетаин-2-оксиглутарат диоксигеназы.

Гамма-бутиробетаин гидроксигеназная активность не была обнаружена в мышцах скелета или миокарде, где практически отсутствует синтез карнитина. Однако их высокая активность обнаружена у людей в печени. Бутиробетаин, вырабатываемый в мышцах и других тканях,транспортируется в печень для гидроксигенации.

Незначительное количество гамма-бутиробетаин гидроксигеназы обна-ружено в почках, а также мозге и печени человека, так что ограниченное количество карнитина может производиться и этими органами. Причины нехватки карнитина могут быть связаны с ухудшением процесса синтеза или возрастанием в организме потребностей в карнитине. L-карнитин, поступаемый с пищей или синтезируемый в печени, затем транспортируется кровью к поперечно-полосатым мышцам, где активно усваивается.

Потребности в карнитине

Трудно подсчитать ежедневные потребности в карнитине. Эти потреб-ности зависят от состава пищи, от процентного содержания овощей, которые уменьшают содержание карнитина. Суточная потребность ребенка в карнитине оценивается в 50 мг на килограмм веса [5].

Распределение карнитина, происходящее в организме естественным путем, отражает уровень энергетического обмена веществ в тканях, которые получают свою энергию, главным образом, за счет бета-окисления липидов. Известно, что миокард получает 80% своей энергии от жирных кислот. В связи с этим максимальные концентрации карнитина обнаружены в сердце, а также в мышцах скелета. У детей эти две группы мышц потребляют 95-98 % карнитина от общей потребности организма [6]. В то же время, содержание карнитина в других тканях (почки, печень) составляют не более 5%. Его концентрация в большинстве тканей значительно выше, чем в плазме крови. В сердце, зависящем от метаболизма липидов, карнитина в 300 раз больше, чем в плазме.

Метаболически активной формой карнитина в крови и тканях является свободный L-карнитин, который может соединяться с ацил-эфирами, в результате образуется ацил-карнитин. Общее количество карнитина представлено суммарным количеством L-карнитина и ацил-эфирного карнитина.

Карнитин – вещество, естественно содержащееся в организме. В человеческом организме его содержится около 20 г.

Содержание карнитина в организме почти не меняется в результате обмена веществ и только незначительное количество карнитина расходуется в этом процессе. Некоторое количество его расходуется при образовании молока. Выделяется карнитин c мочой у детей в неизмененном виде и достигает 0.1 мкмоль на кг веса в день [7].

Токсичность карнитина идентична токсичности свободных аминокислот, то есть весьма незначительна [8].

Функция L-карнитина в окислении жирных кислот

Мышечная клетка производит энергию за счет расщепления углеводов и жирных кислот. Потребности в энергии при кратковременных нагрузках обеспечиваются в клетке “сжиганием” глюкозы (углеводов). При долговременных сокращениях, вызываемых работой сердечной мышцы, энергия может быть получена только сжиганием липидов. Липиды являются топливом для такого рода продолжительной активности. Они – основной источник энергии, требуемой для энергетического кардиального обмена. 80 % энергетических потребностей сердца обеспечиваются окислением свободных жирных кислот. С другой стороны, только 50 % энергетических потребностей мышц скелета обеспечивается за счет процесса обмена липидов. Остальная часть обеспечивается за счет углеводов или даже белков.

Основное назначение карнитина – доставить липиды в митохондрии для бета-окисления, только связанные с L-карнитином жирные кислоты могут пройти через внутреннюю митохондриальную мембрану и подвергнуться окислению. Без L-карнитина процесс окисления вообще исключается. Вот почему аномалии при обмене карнитина ведут к нарушению кардиального энергетического метаболизма, связанного с ослаблением насосной функции сердца.

Транспортировка L-карнитина через мембрану (карнитиновый челнок)

В доставке жирных кислот из клеточной цитоплазмы в митохондрии участвуют следующие основные ферменты: ацил-СоА-синтетаза, карнитин – ацилтрансфераза (САТ 1), карнитин – транслоказа, карнитин – ацилтрансфераза (CAT II). В первой фазе свободные жирные кислоты на клеточном уровне активируются ацил-СоА-синтетазой, находящейся с внешней стороны митохондрии и эндоплазматической сети, связывая их со свободным СоА, создавая ацил-СоА. Однако этот компонент все еще не может пройти через внутреннюю митохондриальную мембрану. Во второй стадии участвует транспортная система L-карнитина. Эта система доставляет жирные кислоты в митохондрии. CAT 1 катализирует ацилирование карнитина жирными кислотами. Этот ацилкарнитиновый компонент транспортируется в митохондрии посредством карнитиновой транслоказы. Последняя стадия состоит в передаче жирных кислот свободному СоА, что выполняется CAT II, при этом высвобождается L-карнитин, который может быть еще раз использован в качестве средства доставки.

Активированные жирные кислоты (ацил-СоА), доставленные в клетку транспортной карнитиновой системой, могут в последующем процессе окисления диссимилироваться в ацилгруппы. При наличии кислорода ацил-СоА группы расщепляются в процессе обмена на двуокись углерода и воду, производя метаболическую энергию в виде АТФ [8].

L-карнитиновая недостаточность

Клинические случаи нехватки карнитина могут подразделяться на первичную (наследственную) и вторичную формы.

Первичная карнитиновая недостаточность

Врожденный дефект карнитинового обмена, изначально обуславливающий недостаточность карнитина в организме людей, очень редко наблюдается у детей (в том числе грудных) и взрослых [9].

В зависимости от локализации сниженной концентрации L-карнитина различают три формы врожденного дефицита карнитина:

• Системный L-карнитиновый дефицит, сопровождающийся снижением концентраций в сыворотке и тканях, особенно в мышцах сердца и скелета (возможно, и в печени). Такой карнитиновый дефицит, оставленный без лечения, может быть фатальным и приводит к быстрому и обширному скоплению липидов в сердце [10].
• Мышечный L-карнитиновый дефицит с нормальным уровнем в сыворотке крови. Причиной этого предполагается дефект в активном транспорте карнитина в мышечную клетку.
• Смешанный тип проявляется низким уровнем карнитина в сыворотке крови и локальной мышечной недостаточностью.

Вторичная карнитиновая недостаточность

Вторичная карнитиновая недостаточность наблюдается в связи с алиментарным дефицитом карнитина, неполным его синтезом в организме, значительными потерями веса или при исключительно высоких эндогенных (внутренних) потребностях организма в карнитине. Наиболее распространенная форма этой недостаточности наблюдается в сердце при гипоксемии. Она названа “L-карнитиновая сердечная недостаточность”.

По связи между недостаточностью карнитина в миокарде и сердечными заболеваниями у людей имеется в литературе достаточно значительный материал. Существенно сниженные уровни карнитина в миокарде были обнаружены у пациентов с дилятационной кардиомиопатией и ишемической болезнью сердца. Общий уровень карнитина в миокарде снижался до 42% при сердечной недостаточности, включая дилятационную кардиомиопатию. На завершающих стадиях заболевания уровень карнитина был на 57% ниже нормы. Свободный карнитин сокращался почти на 40% [11]. Было подтверждено, что недостаточность карнитина вызывает снижение сократимости сердечной мышцы из-за уменьшения концентрации АТФ в миокарде, что приводит к ухудшению работы сердца.

Биохимические исследования крови пациентов с гипоксемией показали, что назначение им L-карнитина приводит к реактивации производства АТФ и предотвращению переизбытка ферментов карнитин-ацил-трансферазы, Na+-K+-АТФ-азы, аденин-нуклеотид-трансферазы с их негативными воздействиями на производство АТФ; к росту содержания свободного карнитина, который необходим для транспортировки жирных кислот в клетку и выведения токсичных метаболитов из клетки.

Клиническое применение L-карнитина при заболеваниях сердца

Экспериментальные и практические данные позволяют назначать кар-нитин для клинического использования в случаях дилятационной кардиомиопатии, гипоксемии миокарда, при аритмиях неясного генеза.

Карнитин не обладает позитивным инотропным или сосудорасширяющим эффектом. Его воздействие на поврежденный миокард скорее можно назвать физиологическим анаболическим “допингом”. L-карнитин поддерживает производство энергии в структурно- и молекулярно- измененных миоцитах и ведет к снижению уровня цитотоксичных длинноцепочных ацил-карнитиновых эфиров. Таким образом, карнитин является эффективным терапевтическим средством, лечения дилятационной кардио-миопатии, сопровождающейся сердечной недостаточностью и (или) ишемией сердца. Следует учесть, что применение L-карнитина является базовым методом лечения, который эффективно воздействует на функцию сердца.

Дозирование

Предлагают дозы L-карнитина от 50 до 100 мг на кг веса в сутки per os в качестве основного курса лечения дилятационной кардиомиопатии [12]. Можно ожидать рост показателей карнитина в плазме более чем в 10 раз. Позже (через один-два месяца) становится заметным рост ткани миокарда. Таким образом, карнитиновая терапия целесообразна как долговременная.

Вместе с положительными результатами дополнительного лечения карнитином при миокардиальной дисфункции у спортсменов, было обнаружено повышение выносливости. При приеме карнитина отмечалось улучшение физического состояния у гребцов, велосипедистов и бегунов на марафонскую дистанцию. L-карнитин увеличивает мышечную силу на 30 %. С помощью карнитина удалось добиться существенного роста физической выносливости и силы при оптимальной дозе карнитина в 50-100 мг на кг веса.

Будучи веществом, которое содержится в организме в естественном виде, L-карнитин не обладает токсичностью, как это наблюдается и в отношении свободных аминокислот. В редких случаях и при дозах, превышающих 100 мг на кг веса в день, в 10-20% наблюдаются случаи расстройства желудка в мягкой форме [7].

L-карнитин обнаруживается в организме в свободной и эфирной форме и может быть определен количественно. Основным методом анализа на сегодняшний день является ферментная процедура (спектроскопия/радиоскопия).

Количество свободного карнитина в плазме физиологически снижается у людей после коротких периодов воздержания от пищи (длительностью до 12 часов). Так, показатели содержания свободного карнитина в плазме в утреннее время занижены. Общее количественное содержание карнитина в организме остается неизменным.

Таким образом, вещество карнитин, синтезируемое в организме из двух незаменимых аминокислот, имеющее ключевое значение в обеспечении сердечной мышцы человека энергией за счет окисления жирных кислот, в настоящее время достаточно хорошо изучено. Определены потребности, клинические проявления его недостаточности и дозы, компенсирующие его недостаток.