Какие эффекты оказывают ингибиторы апф при хронической сердечной недостаточности

Этот класс лекарств, безусловно, относится к первой линии в лечении ХСН. Еще в 1995 году в классическом мета-анализе, включавшем более 7 100 больных, была продемонстрирована способность иАПФ к снижению риска смерти больныхХСН на 23 %, причем за первые 90 дней лечения этот эффект еще более выражен (снижение риска 44%). Эти результаты неоднократно подтверждены во множестве исследований и анализов, показавших, что положительные эффекты иАПФ не зависят от возраста, сохраняются в большинстве клинических ситуаций и при любой степени тяжести ХСН. По этим позициям класс рекомендаций I, уровень доказанности – А.

Следует отметить, что эффективность использования иАПФ может несколько снижаться при ишемической этиологии ХСН и у женщин, а также ослабляться одновременным применением НПВП (в меньшей степени – малыми дозами аспирина). Эти данные пришли в основном из результатов ретроспективных мета-анализов и имеют уровень доказанности С, однако игнорировать их полностью не следует.

Эффекты иАПФ могут ослабляться одновременным применением НПВП, за счет конкурентной блокады синтеза простациклина, стимулируемого кининовой системой. Поэтому нужно избегать назначения НПВП больным ХСН, находящимся на приеме иАПФ, особенно при перегрузке жидкостью (в период декомпенсации). В меньшей степени этими свойствами обладают малые дозы аспирина, хотя и в этом случае описаны негативные взаимодействия аспирина с иАПФ. Это также может быть связано с блокадой синтеза вазодилатирующих простаноидов в результате блокады фермента циклооксигеназы. Негативное взаимодействие аспирина и иАПФ при ХСН отмечено и в ретроспективных анализах крупных плацебо-контролируемых исследований, и в специально спланированных проспективных протоколах. Причем очевидно, что антиагреганты с другим механизмом действия (тиклопидин, клопидогрел) не ослабляют эффектов иАПФ в той же степени, что и аспирин. Этот сложный вопрос неоднократно подробно обсуждался на конференциях ОССН. Однако, по данным двух мета-анализов, не выявлено существенного достоверного снижения эффектов иАПФ при одновременном применении аспирина. Поэтому совместное применение иАПФ и малых доз аспирина при ХСН возможно. Однако доказательств эффективности аспирина при длительном лечении ХСН не имеется и, как говорилось выше, назначение аспирина может быть чревато увеличением количества декомпенсаций в результате обострения ХСН.

Неправильно лечить иАПФ (впрочем, как и другими лекарственными средствами) больных ХСН на почве поро- ков сердца с преобладающими стенозами клапанных отверстий. Такие пороки должны корригироваться хирургическим путем. Однако для достижения компенсации до хирургической коррекции подобные больные должны лечиться в соответствии с общими принципам, хотя дозы всех препаратов, влияющих на пред- и посленагрузку (включая иАПФ), должны титроваться крайне медленно при тщательном контроле за состоянием и уровнем АД.

Основные позиции по применению иАПФ в лечении ХСН:

иАПФ показаны всем больным ХСН (при любой этиологии и стадии процесса);
иАПФ улучшают клиническую симптоматику качество жизни (КЖ), замедляют прогрессирование болезни, снижают заболеваемость и улучшают прогноз больныхХСН, а также предотвращают наступление клинически выраженной декомпенсации, т. е позволяют достичь всех 6 целей в лечении ХСН;
эти препараты эффективны от самых начальных стадий ХСН, включая бессимптомную дисфункцию ЛЖ, до самых поздних стадий декомпенсации;
чем раньше начинается лечение, тем больше шансов на успех и продление жизни пациентов;
иАПФ являются обоснованным способом лечения и ХСН с сохраненной систолической функцией сердца (уровень рекомендаций ПА, степень доказанности В);
неназначение иАПФ не может считаться оправданным и ведет к сознательному повышению риска смерти деком-пенсированных больных;
иАПФ в меньшей степени способны снижать смертность у женщин, особенно с бессимптомной дисфункцией ЛЖ. При наличии клинических признаков ХСН иАПФ оказывают положительный эффект, хотя и несколько менее выраженный, чем у мужчин (мета-анализ исследований SAVE, SOLVD, CONSENSUS, SMILE, TRACE).

В России зарегистрировано 11 иАПФ, имеющих в качестве показания ХСН: беназеприл, зофеноприл, каптоприл, квина-прил, лизиноприл, периндоприл, спираприл, рамиприл, фозиноприл, цилазаприл, эналаприл. Хотя о бщепринятаточка зрения, что имеет место так называемый класс-эффект при использовании иАПФ в лечении ХСН, с точки зрения медицины, основанной на доказательствах, степень доказанности их эффективности при лечении ХСН весьма различна. Ниже приведены данные, характеризующие иАПФ с максимальной степенью доказанности по лечению и профилактике именно ХСН с указанием контролируемых исследований, подтвердивших эту эффективность.

Таблица 1

Ингибиторы АПФ, доказавшие способность предотвращать развитие ХСН и/или успешно лечить больных ХСН*

Препарат

Профилактика ХСН

I ФК. Начальная ХСН

II ФК. Клинически выраженная ХСН

III-IV ФК. Тяжелая ХСН

Эналаприл

Каптоприл

Фозиноприл

Периндоприл

Лизиноприл

Рамиприл

Квинаприл

Спираприл

SAVE, VALIANT, OPTIMAAL

FAMIS

PROGRESS, EUROPA

GISSI-III

AIRE, HOPE

SOLVD prev

Munich MHF

SOLVD treat, V-HeFT II, RESOLVD

Captopril-Degoxin, ELITE-II, САДКО ХСН

FEST, SHF без глик., Fosinopril-Enalapril, ФАСОН

PEP-CHF

ATLAS, Лизиноприл-Каптоприл

Riegger, QHFTI, Квинаприл – Каптоприл, САДКО ХСН

CASSIS, КВАНК

CONSENSUS

* – не считая коротких исследований по подбору доз и оценке гемодинамики

Как видим, максимальную степень доказанности в лечении ХСН всех стадий имеют только «классические» иАПФ, абсолютно не потерявшие своего значения – эналаприл и каптоприл (уровень рекомендации I, степень доказанности А). Именно этим препаратам правильно отдавать предпочтение в терапии ХСН.

Также доказана лечебная эффективность и возможность профилактики ХСН при применении фозиноприла, периндоприла и лизиноприла (уровень рекомендаций I, степень доказанности В). Причем способность периндорила достоверно уменьшать количество госпитализаций была доказана в группе пожилых больных с сохранной систолической функцией ЛЖ. Это единственное проспективное исследование, показавшее перспективность иАПФ (периндоприла) в лечении больных с ХСН-ССФ.

Учитывая, что лизиноприл не метаболизирует в печени и выводится на 100% почками в неизмененном виде, его применение должно быть ограничено при тяжелой ХСН, когда большинство больных имеют ухудшение функции почек. В этих случаях выгоднее использовать фозиноприл и спираприл, имеющие два пути выведения из организма. Кроме этого, исследование ALLHAT продемонстрировало, что лизиноприл достоверно уступает диуретикам в предотвращении развития ХСН (в отличие от других иАПФ).

Для профилактики ХСН у больных, перенесших острый ИМ, могут применяться каптоприл, рамиприл, фозиноприл (степень доказанности А). Периндоприл в исследовании PRE-AMI продемонстрировал способность достоверно блокировать процессы постинфарктного ремоделирования ЛЖ, что является основным механизмом в предотвращении развития ХСН.

Еще два иАПФ исследованы только у пациентов с ОИМ – трандолаприл и зофеноприл. Однако эффективность этих препаратов у больных с ХСН недостаточно изучена. К тому же трандолаприл не показал способности предотвращать развитие ХСН у больных с ИБС и сохранной функцией сердца в отличие от рамиприла и периндоприла.

Для профилактики ХСН у пациентов с хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы (в частности, ИБС) возможно использование только двух иАПФ – периндоприла, рамиприла (степень доказанности А). Причем степень доказанности профилактики ХСН при ИБС максимальна для периндоприла. Рамиприл продемонстрировал способность предотвращать развитие декомпенсации у смешанной группы больных с ИБС, АГ, СД, периферическим атеросклерозом и перенесенным инсультом, что не позволяет дифференцировать его эффект у каждой из этих подгрупп пациентов [53]. К тому же периндоприл в исследовании EUROPA достоверно уменьшал риск развития ХСН на 39%, превосходя по этому показателю другие иАПФ. Кроме того, у пациентов с инсультами в анамнезе (половина с АГ) применение периндоприла и его комбинации с индапамидом сопровождалось достоверным снижением риска развития ХСН на 26%.

В дополнение к шести препаратам с полностью доказанной эффективностью в крупных международных многоцетровых исследованиях добавлены еще два иАПФ, показавшие свою эффективность в лечении ХСН на меньшем числе пациентов – квинаприл и спираприл. Важную роль играет и тот факт, что эти препараты показали свою эффективность и в многоцентровых российских программах ВНОК и ОССН по лечению больных ХСН. Порядковый номер в табл. 1 характеризует степень доказанности эффектов каждого из иАПФ в лечении и профилактике ХСН и соответствует степени рекомендованности экспертами ОССН.

Следует напомнить, что максимальная информация по лечению ХСН и АПФ была получена в серии классических исследовании с эналаприлом (SOLVD treatment, SOLVD prevention, V – HeFT II и CONSENSUS) у пациентов со всеми стадиями декомпенсации.

Хроническая сердечная недостаточность

Рекомендации ВНОК

Опубликовал Константин Моканов

Источник

Благодаря высокой эффективности и способности улучшать прогноз ингибиторы АПФ заслуженно занимают первую позицию среди препаратов, используемых при лечении ХСН. Ингибиторы АПФ показаны всем больным с ХСН независимо от этиологии, стадии процесса и характера сердечной недостаточности. Неназначение ингибиторов АПФ при ХСН не может считаться оправданным и сознательно ведет к повышению риска смертельного исхода.

Первым протоколом, доказавшим способность ингибиторов АПФ снижать летальность больных с тяжелой ХСН (IV ФК), было исследование CONSENSUS (1987). Оно продемонстрировало, что эналаприл в дозе 40 мг/сут при добавлении к традиционной тогда терапии гликозидами и мочегонными уменьшал (по сравнению с плацебо) риск смерти при тяжелой ХСН на 40% после б месяцев и на 3% после 12 месяцев лечения.

Десять лет спустя было изучено состояние пациентов, наблюдавшихся в исследовании CONSENSUS. На протяжении всех 10 лет снижение риска смерти под влиянием ингибиторов АПФ составило 30%. Было рассчитано, что эналаприл достоверно увеличивал продолжительность жизни при тяжелой ХСН в 1,5 раза.

В исследовании НОРЕ сравнивали действие рамиприла с плацебо при лечении больных с высоким риском развития сердечно-сосудистой патологии и смерти, не имевших очевидных показаний к их назначению (высокое АД, ХСН, перенесенный инфаркт миокарда или почечная недостаточность). В 6-летнем испытании участвовали около 10 тыс. пациентов старше 55 лет с признаками сосудистого поражения (ИБС, инсульт в анамнезе или периферическая ангиопатия), а также с наличием диабета и еще одного (любого) дополнительного фактора риска. Рамиприл достоверно снижал суммарный риск инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смертности на 22%. Частота инфаркта миокарда уменьшалась на 25%, инсульта – на 31%, сахарного диабета de novo и сердечнососудистой смертности – на 32%, общей смертности – на 16%.

Риск развития ХСН при лечении рамиприлом снижался на 23%, причем у больных, ранее принимавших ингибиторы АПФ – на 28%. Смертность среди пациентов, у которых появились признаки ХСН, оказалась меньше на 32%.

В целом в мире было завершено более 30 многоцентровых исследований (общая численность пациентов около 7000). Результаты испытаний свидетельствуют о том, что назначение ингибиторов АПФ при ХСН улучшает качество жизни больных, замедляет прогрессирование патологии, увеличивает продолжительность жизни.

Эффект ингибиторов АПФ, связанный с блокадой циркулирующих нейро-гормонов, наблюдается сразу после приема первой дозы и заключаются в системной вазодилатации, диуретическом действии, слабом отрицательном хронотропном и антиаритмическом влиянии. Затем происходит блокада тканевых нейрогормонов. Благодаря этому не только улучшается состояние больного, но и осуществляется протективное действие на органы-мишени (сердце, почки, мозг, периферические сосуды, скелетную мускулатуру), нормализуется функция эндотелия, отмечается коронаролитический, дезагрегационный, гипогликемический эффект, ингибируется пролиферация соединительной ткани матрикса миокарда.

Имеющиеся на сегодняшний день экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о многообразных механизмах действия ингибиторов АПФ, их индивидуальных особенностях и целесообразности применения не только для модификации симптомов сердечно-сосудистой патологии, но и для улучшения прогноза и сохранения функции органов-мишеней.

=================
Вы читаете тему:
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента при лечении сердечно-сосудистых заболеваний

1. Механизм действия и эффекты ингибиторов АПФ.
2. История создания и классификация ингибиторов АПФ.
3. Влияние ингибиторов АПФ на дисфункцию эндотелия.
4. Ингибиторы АПФ и артериальная гипертензия.
5. Ингибиторы АПФ и инфаркт миокарда.
6. Ингибиторы АПФ и хроническая сердечная недостаточность.

Бова А. А., Трисветова Е. Л. БГМУ.
Опубликовано: “Медицинская панорама” № 8, октябрь 2003.

Источник

Ингибиторы АПФ, или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — это группа препаратов, уменьшающие концентрацию ангиотензина II в крови и тканях, а также повышают содержание брадикинина, благодаря чему понижается тонус сосудов и артериальное давление. Они применяются для лечения как легкой, так и тяжелой гипертензии и особенно эффективны у больных с высокой активностью ренина, а также у тех кто применяет диуретики, поскольку диуретики повышают уровень ренина и активность системы ренин-ангиотензин в крови.

История открытия

В 1967 году было установлено, что ангиотензин I превращается в ангиотензин II при прохождении через малый круг кровообращения, а еще через год удалось показать, что брадикинин также почти полностью исчезает при первом же прохождении через малый круг. K.K. Ng и J. Vane предположили, что карбоксипептидаза, инактивирующая брадикинин, и фермент превращающий ангиотензин I в ангиотензин II в легких — АПФ, идентичны. Предположение стало доказанным фактом, когда 1968 году было показано, что дипептидил-карбоксипептидаза, превращающая А-I в А-II, способна инактивировать брадикинин. Тут в дело вступает яд бразильской змеи, вызывающий жесткий спазм кишки. Ferreira доказал, что змеиный яд усиливает действие брадикинина, разрушая фермент, ингибирующий брадикинин. Следующий шаг сделал Bakhl в 1968 году — он удостоверил, что змеиный яд способен разрушать — АПФ. Эти сведения вызвали интерес двух исследователей D. Caushman и M. Ondetti, проведя многочисленные испытания они выделили из змеиного яда очищенное вещество, ингибирующее АПФ, — пептид состоящий из девяти аминокислотных радикалов. Введенный внутривенно, он оказывал, как и ожидалось, энергичное антигипертензивное действие. В 1975 году под руководством D. Caushman и M. Ondetti был синтезирован каптоприл, который стал первым представителем большой группы лекарственных препаратов, известной под названием ингибиторы АПФ.

Ингибиторы АПФ механизм действия

Механизм действия ингибиторов АПФ обусловлен главным эффектом, вызываемым этими препаратами (подразумеваемым в их названии), а именно — способностью тормозить активность ключевого фермента ренин-ангиотензиновой системы АПФ. Угнетение активности АПФ приводит к ряду последствий, которые и обеспечивают гипотензивное действие этих препаратов:

торможению вазоконстрикторных и натрийзадерживающих эффектов ангиотензина II за счет уменьшения его образования из ангиотензина I;
торможению инактивации брадикинина и способствованию проявлению его положительных сосудорасширяющих и натрийуретических свойств;
увеличению синтеза мощных сосудорасширяющих факторов: оксида азота (II) и простациклина;
увеличению синтеза ангиотензина, обладающего вазодилатирующей и натрийуретической активностью;
угнетению образования ангиотензина III, катехоламинов, вазопрессина, альдостерона и эндотелина-1.

Механизм действия ингибиторов АПФ

Классификация ингибиторов АПФ

В зависимости от химического строения, ингибиторы АПФ делятся на четыре основные группы:

сульфгидрильная(Каптоприл, Беназеприл);
карбоксильная(Квинаприл, Лизиноприл, Периндоприл, Рамиприл, Эналаприл);
фосфатная(Фозиноприл);
гидроксамовая(Идраприл).

В зависимости от способности растворяться в липидах или воде ингибиторы АПФ фармакокинетически делятся на три класса:

Класс I — липофильные лекарства: Каптоприл, Алацеприл, Фентиаприл.
Класс II — липофильные пролекарства.
Подкласс IIА — препараты, активные метаболиты которых выделяются преимущественно почками: Беназеприл, Квинаприл, Периндоприл, Цилазаприл, Эналаприл.
Подкласс IIБ — препараты, активным метаболитам которых присущи сразу два пути элиминации — через почки с мочой, а также через печень с желчью и пищеварительный канал с калом: Моэксиприл, Рамиприл, Спираприл, Трандолаприл, Фозиноприл.
Класс III — гидрофильные лекарства: лизиноприл, либензаприл, церонаприл.

Липофильность — очень важное свойство лечебных средств, характеризует их способность проникать в ткань через липидную мембрану и угнетать активность АПФ непосредственно в органах мишенях (почки, миокард, эндотелий сосудов).

Препараты второго поколения отличаются от первого целым рядом особенностей: большей активностью, меньшей частотой появления нежелательных эффектов и отсутствием в химической структуре сульфгидрильных групп, способствующий автоимунизации.

Каптоприл — препаратом 1-го класса с нефропротекторный действием, однако он короткодействующий (6-8 ч.), Поэтому его назначают 3-4 раза в сутки. Препараты 2-го класса имеют более длительный период полувыведения (18-24 ч.) их назначат 1-2 раза в сутки.

Однако все они являются пролекарством, поступают в организм в неактивном состоянии, нуждаются в метаболической активации в печени. Препараты 3-го класса являются активными метаболитами препаратов 2-го класса, которые действуют в течение 24 часов и обеспечивают мягкий, стабильный антигипертензивный эффект.

Ингибиторы АПФ показание к назначению:

Артериальная гипертензия;
Сердечная недостаточность;
Почечная патология;
Перенесшие инфаркт миокарда;
Высокий коронарный риск;
Профилактика повторных инсультов.

При лечении артериальной гипертензии предпочтение следует отдать ингибиторам АПФ в таких случаях:

Сопутствующая сердечная недостаточность;
Бессимптомное нарушение систолической функции левого желудочка;
Сопутствующий сахарный диабет;
Гипертрофия левого желудочка;
Ишемическая болезнь сердца;
Атеросклероз сонных артерий;
Наличие микроальбуминурия;
Хроническая болезнь почек(гипертензивная или диабетическая нефропатия).

Ингибиторов АПФ противопоказание

Среди противопоказаний к применению ингибиторов АПФ выделяют абсолютные противопоказания:

склонность к ангионевротическому отеку;
периоды беременности и лактации;
двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
тяжелая хроническая почечная недостаточность;
выраженная гиперкалиемия;
гипертрофическая кардиомиопатия с выраженной обструкцией выносящего пути левого желудочка;
гемодинамически весомый стеноз аортального или митрального клапана;
констриктивный перикардит;
хроническое легочное сердце в стадии декомпенсации;
порфирия;
лейкопения;
тяжелая анемия.

Относительные противопоказания:

умеренная хроническая почечная недостаточность;
умеренная гиперкалиемия;
цирроз печени или хронически активный гепатит;
хроническое легочное сердце в стадии компенсации;
тяжелые обструктивные заболевания легких;
падагрическая почка;
состояние после трансплантации почки;
комбинация данного препарата с индометацином, калийзадерживающими диуретиками, фенотиазинами, рифампицином, аллопуринолом и солями лития.

Какие существуют побочные эффекты ингибиторов АПФ?

сухой кашель;
головная боль, головокружение и общая слабость;
артериальная гипотензия;
инфекции верхних дыхательных путей;
повышение концентрации калия в крови;
повышение содержания креатинина в крови;
протеинурия;
токсическое и имунопатологическое действие на почки;
аллергические реакции;
нейтропения, анемия и тромбоцитопения;
изменение в органах пищеварения(проявляющиеся искажением вкуса, тошнотой, рвотой, афтозными высыпаниями на слизистой оболочке рта, нарушениями функции печени);
парадоксальное повышение артериального давления при одностороннем стенозе почечной артерии.

Ингибиторам АПФ свойственен эффект «первой дозы» — избыточное снижение артериального давления, с угрозой впадения в коллапс, возникновением головокружения, возможностью обморока в первые 2-4 часа после приема полной дозы препарата. Это особенно опасно для больных ИБС и дисциркуляторной церебральной недостаточностью. Поэтому и каптоприл, и ингибиторы типа эналаприла назначают первоначально в значительно уменьшенной дозе 1/4-1/2 таблетки. Исключением является периндоприл, который не вызывает гипотензию первой дозы.

Какой ингибитор АПФ лучше?

Среди ингибиторов АПФ наиболее лучшими качествами обладает препарат Престариум. Данный препарат в дозе 4-8 мг при приеме 1 раз в сутки обеспечивает эффективное дозозависимое снижение артериального давления уже с первых недель лечения. Престариум стабильно контролирует артериальное давление на протяжении суток при однократном приеме. Среди всех ингибиторов АПФ Престариум имеет самый высокий коэффициент Т/P(соотношение конечной эффективности препарата к максимальной), что подтверждено FDA(Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) И Консенсусом Европейского Общества кардиологов. Благодаря этому, Престариум обеспечивает истинный контроль артериального давления на протяжении 24-часов и надежно защищает от подъема АД в наиболее «опасное» утреннее время, когда риск таких осложнений как инфаркт или инсульт особенно высок.

По соотношению «Цена — Качество» следует отметить препарат Берлиприл как один из высококачественных генериков при лечении ингибиторами АПФ.

Источник