Инсульт у больного на гемодиализе

В Европейских рекомендациях по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (2016), помимо таких факторов риска, как дислипидемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет, особое внимание уделено хронической болезни почек (ХБП), а именно снижению скорости клубочковой фильтрации и увеличению экскреции альбумина [1, 2]. В настоящий момент снижение скорости клубочковой фильтрации и/или альбуминурию считают независимыми факторами сердечно-сосудистого и цереброваскулярного риска [3, 4]. Цереброваскулярные нарушения — самые частые и грозные осложнения течения ХБП, достигающие своего максимума в диализном периоде [3, 5, 6]. По-видимому, поэтому, согласно национальным клиническим рекомендациям по лечению пациентов с ХБП 5-й стадии методами гемодиализа и гемодиафильтрации (2016), данной категории пациентов рекомендован осмотр неврологом не реже 1 раза в год.

Целью работы был аналитический обзор современных (2011 г. и позже) публикаций, содержащий всесторонний анализ данных об инсульте у диализных больных.

Метод исследования — критический анализ данных литературы с обобщением существующих в настоящее время результатов оригинальных исследований.

Результаты обзора сгруппированы в следующие разделы:

– факторы риска цереброваскулярных расстройств у диализных пациентов;

– инсульт у пациентов, находящихся на диализе;

– инсульт у диализных пациентов на фоне фибрилляции предсердий (ФП);

– исходы инсульта у пациентов, находящихся на программном гемодиализе (ПГ);

– особенности ведения диализных пациентов в острейшем периоде инсульта;

– выводы.

Факторы риска цереброваскулярных расстройств у диализных пациентов. К цереброваскулярным нарушениям у пациентов с ХБП диализного периода принято относить острые [ишемические (ИИ) и геморрагические (ГИ) инсульты, субарахноидальные кровоизлияния, транзиторные ишемические атаки] и хронические нарушения мозгового кровообращения, сопровождающиеся лёгкими, умеренными и выраженными (дементными) когнитивными расстройствами [7]. Описанные цереброваскулярные клинические состояния у данной категории больных формируются на фоне предрасполагающих факторов риска и перестройки церебрального как макро- (атеросклероз церебральных сосудов), так и микроциркуляторного (церебральная гипертоническая и/или амилоидная ангиопатия и/или кальцифицирующая уремическая артериолопатия и др.) сосудистого русла [8–10].

Факторы риска развития цереброваскулярных нарушений у диализных пациентов условно можно разделить на две группы [11, 12]:

1) сосудистые факторы риска, формирующиеся в условиях диализа;

2) сосудистые факторы риска, предшествовавшие диализу и формирующиеся на фоне течения ХБП.

Рис. 1. Патогенез возникновения цереброваскулярных нарушений у пациентов диализного периода терминальной стадии хронической болезни почек (ХБП); КН — когнитивные нарушения; ФР — факторы риска

Кроме того, сосудистые факторы риска у пациентов с ХБП принято разделять на «традиционные» и «нетрадиционные» (специфические) (рис. 1). Необходимо отметить, что сосудистым факторам всегда сопутствуют нейродегенеративные (уремические), которые также нужно учитывать, разбирая вопросы патогенеза церебральных сосудистых и когнитивных расстройств у пациентов с терминальной стадией ХБП, корригируемой различными методами заместительной почечной терапии (ЗПТ) [13, 14].

Инсульт у пациентов, находящихся на диализе. Известно, что ХБП — мощный предиктор развития инсульта [15, 16]. У пациентов с терминальной стадией ХБП, находящихся на ПГ, риск инсульта особенно высок [17, 18]. Так, Chillon и соавт. (2016), проанализировав результаты нескольких исследований, сообщают о многократном увеличении риска развития инсульта у диализных пациентов [19].

Большинство исследований, посвящённых ин- сульту у пациентов, находящихся на ПГ, было проведено среди азиатской популяции больных. Согласно этим работам, острые цереброваскулярные расстройства у пациентов, получающих ЗПТ в Азии, характеризуются высокой распространённостью ГИ и атеросклеротических поражений внутричерепных сосудов. В исследовании Kuo и соавт. (2012), проведённом в Тайване, коэффициент риска (КР) развития ИИ у пациентов, находящихся на ПГ, составил 2,16, а ГИ — 3,78 (табл. 1) [20].

Таблица 1

Уровень заболеваемости и коэффициенты риска ИИ и ГИ у пациентов, находящихся на ПГ и ПД: крупные когортные исследования, 2007–2015 гг. (адаптировано по: Chillon и соавт., 2016)

Примечание: ИИ — ишемический инсульт; ГИ — геморрагический инсульт; ПГ — программный гемодиализ; ПД — перитонеальный диализ; НД — недиализные пациенты; ДИ — доверительный интервал.

В другом тайваньском ретроспективном когортном исследовании Wang и соавт. (2014) отмечают трёхкратное повышение риска ИИ (КР=2,88) и шестикратное повышение риска ГИ (КР=6,83) у диализных пациентов по сравнению с общей популяцией (см. табл. 1). При сравнении частоты развития инсульта у пациентов, находящихся на ПГ и перитонеальном диализе (ПД), оказалось, что пациенты группы ПД имели более низкий риск развития ГИ [КР 0,75, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,58–0,96]. Существенной разницы в риске развития ИИ между пациентами двух групп выявлено не было [21, 22].

Противоположные результаты были опубликованы в работе Fu и соавт. (2015), где были обследованы 285 пациентов, получавших ПГ, и 305 пациентов на ПД [23]. В данной работе пациенты, находившиеся на ПГ, имели более высокий риск развития ИИ по сравнению с пациентами на ПД (КР 2,62, 95% ДИ 1,56–4,58, р=0,002). Риск ГИ между этими двумя группами существенно не различался (рис. 2).

Рис. 2. Суммарный риск развития инсульта у пациентов, находящихся на программном гемодиализе и перитонеальном диализе (адаптировано по: Fu и соавт., 2015)

Необходимо отметить, что среди европейской популяции пациентов, получающих ПГ, было проведено значительно меньшее количество исследований, посвящённых изучению данной проблемы. Power и соавт. (2012) подтверждают тезис об увеличении риска развития как ИИ, так и ГИ у пациентов, получающих ЗПТ [24], и сообщают о том, что, согласно полученным ими данным, ИИ превалировал над ГИ (11,2 против 3,7 на 1000 пациенто-лет соответственно).

Сама процедура диализа может опосредовать риск развития инсульта [25, 26]. Так, Murray и соавт. (2013) при анализе чуть менее 21 тыс. диализных пациентов в США в возрасте ≥67 лет показали, что частота развития инсультов возрастает приблизительно за 3 мес до начала диализа и достигает пика в течение первых 30 дней от начала диализа [27]. В другом японском исследовании (Toyoda et al., 2005) авторы пишут о том, что 39% ИИ и 35% ГИ произошло во время самой процедуры диализа или менее чем через 30 мин после её завершения.

Инсульт у диализных пациентов на фоне ФП. Отдельно необходимо остановиться на ФП как наиболее распространённой форме аритмии в общей популяции и мощном факторе риска развития инсульта у диализных пациентов [28, 29]. Zimmerman и соавт. (2012) проанализировали 25 публикаций, описывающих заболеваемость, распространённость и исходы ФП у пациентов с терминальной ХБП, получавших ПГ или ПД. Распространённость ФП у пациентов, находившихся на диализе, составила 11,6%, что приблизительно в 11 раз превышает распространённость ФП в общей популяции взрослых [30]. Среди пациентов с ФП и терминальной ХБП частота инсульта составила 5,2 на 100 человеко-лет, а уровень смертности при этом — 26,9 на 100 человеко-лет. Данные показатели оказались значительно выше, чем частота инсульта (1,9 на 100 человеко-лет) и смертность (13,4 на 100 человеко-лет) у пациентов с терминальной ХБП без ФП.

В работе Tan и соавт. (2016) проанализировано 20 исследований, в которых изучали результаты использования варфарина у пациентов с терминальной ХБП и ФП [31]. В 19 из них сравнивали пациентов, использовавших варфарин, с пациентами, не принимающими данный антикоагулянт, в 2 исследованиях изучали использование варфарина и ацетилсалициловой кислоты (аспирина), в 1 исследовании сравнивали использование варфарина, дабигатрана этексилата и ривароксабана. В целом в эти исследования были включены 56 146 пациентов с терминальной ХБП и ФП, из них 34 840 пациентов находились на ПГ, 315 — на ПД.

Проведённый анализ показал, что использование варфарина у пациентов с терминальной ХБП и ФП не снижал риск развития инсульта в целом (КР 0,92, 95% ДИ 0,74–1,16) и ИИ в частности (КР 0,80, 95% ДИ 0,58–1,11). На фоне использования варфарина у данной категории больных наблюдали статистически значимое увеличение риска общих кровотечений (КР 1,21, 95% ДИ 1,01–1,44), что, однако, не ассоциировалось с развитием клинически значимых кровотечений (КР 1,18, 95% ДИ 0,82–1,69).

Отличные от предыдущих исследований результаты получили Winkelmayer и соавт. (2011). Авторами было показано, что использование варфарина на фоне ФП и ПГ статистически значимо влияло на риск развития ГИ. У пациентов, получавших варфарин, ГИ возникал более чем в 2 раза чаще, чем у пациентов, не получавших данный антикоагулянт (КР 2,38, 95% ДИ 1,15–4,96; табл. 2) [32].

Таблица 2

Характеристики геморрагического инсульта у диализных пациентов с фибрилляцией предсердий в зависимости от использования варфарина (адаптировано по: Winkelmayer и соавт., 2011)

Примечание: ДИ — доверительный интервал; СО — стандартное отклонение.

При анализе исследований, посвящённых использованию варфарина в сравнении с ацетилсалициловой кислотой (аспирином) или новыми пероральными антикоагулянтами, Tan и соавт. (2016) делают вывод о том, что на настоящий момент материала этих исследований недостаточно для того, чтобы судить относительно преимуществ той или иной тактики ведения диализных больных [31].

Исходы инсульта у пациентов, находящихся на ПГ. Считают, что пациенты, находящиеся на ПГ, после перенесённого инсульта имеют более высокий риск смертности. Так, Wetmore и соавт. (2014 г., в исследование вошёл 69 371 пациент) сообщают о том, что через 30 дней после инсульта у пациентов, находящихся на ПГ, смертность составила 17,9% в группе ИИ и 53,4% в группе ГИ. Авторы отмечают, что смертность после наступления инсульта с течением времени снижалась (табл. 3) [33].

Таблица 3

Коэффициент риска летального исхода после перенесённого инсульта у пациентов, находящихся на программном гемодиализе (адаптировано по: Wetmore и соавт., 2014)

Примечание: ДИ — доверительный интервал.

Особенности ведения диализных пациентов в острейшем периоде инсульта. В настоящее время в острейшем периоде ИИ в первые 4,5 ч от начала развития симптоматики пациентам общей популяции проводят стандартную реперфузионную терапию, включающую системную тромболитическую терапию рекомбинантным тканевым активатором плазминогена. Важным вопросом в связи с вероятными осложнениями в виде кровотечений представляется оценка необходимости проведения данного вида лечения пациентам, находящимся на ПГ, в острейшем периоде ИИ [34].

Отвечая на этот вопрос, B. Ovbiagele и соавт. (2014) в своём исследовании показали отсутствие взаимо-связи между наличием ХБП додиализной стадии и риском вторичных внутричерепных кровоизлияний после тромболитической терапии (КР 1,0, ДИ 0,80–1,18) [35]. Тем не менее, авторы отмечают, что по сравнению с пациентами с нормальным функционированием почек пациенты с ХБП и острым инсультом чаще умирают в стационаре (КР 1,22, ДИ 1,14–1,32), имеют более выраженные функциональные нарушения при выписке из нейрососудистого отделения (КР 1,13, ДИ 1,07–1,99), у них чаще развиваются вторичные симптоматические кровоизлияния.

Результаты в группах постепенно ухудшались по мере нарастания тяжести почечной недостаточности. Авторы сделали вывод о том, что наличие только ХБП додиализной стадии не должно быть противопоказанием к введению тканевого активатора плазминогена пациентам с ИИ. Однако в связи с небольшой долей диализных пациентов в данном исследовании экстраполировать полученные результаты на когорту диализных больных представляется невозможным.

Согласно национальным клиническим рекомендациям, пациентам с повышенным риском кровотечения предлагают проводить ЗПТ без антикоагуляции или с применением фракционированных гепаринов. Также предлагают использовать продлённую ЗПТ (предпочтительнее, чем интермиттирующие методики ЗПТ) пациентам с острой почечной недостаточностью и острым инсультом. Обоснованием этого может служить тот факт, что у больных с острым повреждением головного мозга интермиттирующие методики ЗПТ могут усугубить неврологические нарушения за счёт изменения церебрального перфузионного давления, индуцированной диализом артериальной гипотензии или нарастанием отёка мозга и внутричерепного давления (дизэквилибриум-синдром). Медленное удаление раст-

ворённых веществ, что, например, происходит при продлённой ЗПТ, позволяет избежать развития артериальной гипотензии и дизэквилибриум-синдрома [36–38].

Выводы. Цереброваскулярные нарушения — самые частые и грозные осложнения течения ХБП, достигающие своего максимума в диализном периоде. Сосудистые факторы риска, формирующиеся в условиях диализа, и сосудистые факторы риска, предшествовавшие диализу и формирующиеся на фоне течения ХБП, приводят к развитию макро- (атеросклероз церебральных сосудов) и микроангиопатий (церебральная гипертоническая и/или амилоидная ангиопатия и/или кальцифицирующая уремическая артериолопатия и др.).

Среди пациентов с терминальной стадией ХБП, находящихся на ПГ, риск инсульта многократно увеличивается. По данным разных авторов, риск развития ГИ возрастает в 4–6 раз, а ИИ — в 2–3 раза по сравнению с общей популяцией больных. Пациенты, находящиеся на ПГ, после перенесённого инсульта имеют более высокий риск смертности (в течение 30 дней после инсульта смертность составила 17,9% в группе ИИ и 53,4% в группе ГИ). Наличие ФП у диализного пациента прогностически неблагоприятно и увеличивает частоту инсульта в 2,5 раза, смертность — в 2 раза по сравнению с диализными больными без ФП. Материала исследований, посвящённых использованию варфарина в сравнении с ацетилсалициловой кислотой (аспирином) или новыми пероральными антикоагулянтами, в настоящий момент недостаточно для того, чтобы делать вывод относительно преимуществ той или иной тактики ведения диализных больных с ФП. Использование варфарина в данной категории больных, по-видимому, не оправдано.

Тромболитическая терапия в острейший период ИИ пациенту, находящемуся на ГД, не показана. У пациентов с острой почечной недостаточностью и острым инсультом предпочтительно использование режима продлённой ЗПТ. В случае повышенного риска кровотечений предлагают проводить ЗПТ без антикоагуляции или (при необходимости) с использованием фракционированных гепаринов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.